La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ) es un trastorno de inmunodeficiencia en el que el cuerpo produce muy pocas células T y células NK .
En ausencia de la ayuda de las células T , las células B se vuelven defectuosas. [1] Es un rasgo de herencia recesivo ligado al cromosoma X , que surge de una versión mutada (anormal) del gen IL2RG ubicado en el cromosoma X. Este gen codifica la proteína de la cadena gamma común del receptor de interleucina , que es una subunidad del receptor de citoquinas que forma parte de los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. [2] [3]
Las personas con X-SCID suelen tener infecciones en una etapa muy temprana de su vida, antes de los tres meses de edad. Esto ocurre debido a la disminución de los niveles de inmunoglobulina G (IgG) en el bebé durante la etapa de tres meses. [4] A esto le siguen infecciones virales como la neumonitis , una inflamación del pulmón que produce síntomas comunes como tos, fiebre, escalofríos y dificultad para respirar. [5] Un signo revelador de X-SCID es la candidiasis , un tipo de infección por hongos causada por Candida albicans . [6] La candidiasis afecta áreas húmedas del cuerpo como la piel, la boca, el tracto respiratorio y la vagina; Los síntomas de la candidiasis oral incluyen dificultad para tragar, dolor al tragar y lesiones orales. Las erupciones recurrentes parecidas a eczema también son un síntoma común. Otras infecciones comunes que experimentan las personas con X-SCID incluyen diarrea , sepsis y otitis media . [4] Algunos otros síntomas comunes que experimentan los pacientes con X-SCID incluyen retraso del crecimiento , problemas intestinales, problemas de la piel e hipotonía muscular . [4]
En algunos pacientes, es posible que los síntomas no aparezcan durante los primeros seis meses después del nacimiento. [6] Esto probablemente se debe a la inmunidad pasiva recibida de la madre para proteger al bebé de infecciones hasta que el recién nacido pueda producir sus propios anticuerpos. [6] Como resultado, puede haber un período de silencio en el que el bebé no muestra síntomas de X-SCID seguido del desarrollo de infecciones frecuentes. [ cita necesaria ]
X-SCID es causada por una mutación que ocurre en el locus xq13.1 del cromosoma X. [7] Con mayor frecuencia, esta enfermedad afecta a hombres cuya madre es portadora ( heterocigótica ) del trastorno. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, la madre no se verá afectada por tener solo un cromosoma X anormal, pero cualquier hijo varón tendrá un 50% de posibilidades de verse afectado por el trastorno al heredar el gen defectuoso. Asimismo, sus hijas tendrán un 50% de posibilidades de ser portadoras de la inmunodeficiencia. X-SCID también puede surgir a través de mutaciones de novo y puede prevenirse en las mujeres mediante la inactivación de X. En la inactivación de X, la selección preferencial del cromosoma X no mutante durante el desarrollo da como resultado que ninguna de las células femeninas maduras exprese activamente la mutación X-SCID, no estén inmunológicamente afectadas y no tengan carga de portador. Una mutación de novo es una alteración en un gen causada por el resultado de una mutación en una célula germinal (óvulo o espermatozoide) o en el propio óvulo fecundado, en lugar de haber sido heredada de un portador. Dado que sólo 1/3 de todos los pacientes con X-SCID tienen antecedentes familiares positivos de SCID, se plantea la hipótesis de que las mutaciones de novo representan un porcentaje significativo de los casos. [8] La inactivación del cromosoma X se produce de forma completamente aleatoria, en las hembras, muy temprano en el desarrollo embrionario. Una vez que una X se inactiva, permanece inactivada durante toda la vida de esa célula y de cualquiera de sus células hijas. Es importante tener en cuenta que la inactivación de X se revierte en las células de la línea germinal femenina, de modo que todos los ovocitos nuevos reciben una X activa. Independientemente de qué X esté inactivado en sus células somáticas, una mujer tendrá un 50 % de posibilidades de transmitir la enfermedad. a cualquier hijo varón. [9]
Las interleucinas son producidas por los linfocitos, entre otros tipos de células, y se liberan en respuesta a estímulos antigénicos y no antigénicos . El gen IL2RG codifica la proteína de cadena gamma común , que es una subunidad común de los receptores individuales de interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 , interleucina 9 , interleucina 15 e interleucina 21 . [10] La señalización de estos receptores normalmente promueve el crecimiento y la diferenciación de células T , células B , células asesinas naturales , células gliales y células del linaje de monocitos , según el tipo de célula y el receptor activado. [11] Los receptores más importantes para X-SCID son los de interleucina 2 , interleucina 4 , interleucina 7 e interleucina 15 . Específicamente, la interleucina 2 y la interleucina 7 son responsables de la proliferación y supervivencia de las células T. [12] Asimismo, la acción de la interleucina 4 y la interleucina 15 conducirá a la proliferación y diferenciación de las células B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. [12] Por último, la interleucina 15 ayuda a generar células asesinas naturales desarrolladas y maduras. [5]
El gen que codifica la cadena gamma común en estos receptores de interleucina está mutado en X-SCID. La mutación conduce a una cadena gamma común ausente o que funciona anormalmente. La mutación puede ocurrir a través de deleciones grandes, o incluso de un solo nucleótido, en el gen IL2RG, que desactivan la cadena gamma común de modo que no puede unirse con otras subunidades del receptor y señalar la activación de citoquinas. [11] Normalmente, cuando la interleucina se une a la proteína receptora trimérica que contiene las subunidades alfa, beta y gamma, la subunidad gamma común activa Janus Kinase 3 (JAK3), lo que conduce a la fosforilación del transductor de señal y activador de transcripción 5. ESTADÍSTICA5 . Las proteínas STAT5 se dimerizan y se translocan al núcleo, controlando la señalización posterior posterior. [1] Debido al hecho de que la cadena gamma común está ausente o es anormal, esta vía descendente está inhibida. Este cambio impide que los linfocitos T envíen señales a otras células, como los linfocitos B y las células asesinas naturales. Debido a que estas células nunca reciben estas señales, nunca pueden madurar y diferenciarse en células inmunes completamente desarrolladas. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de X-SCID es posible mediante recuentos de células linfocitarias, pruebas de función de los linfocitos y pruebas genéticas . Un sistema inmunológico sano debe contener grandes cantidades de linfocitos, pero las personas con X-SCID contendrán cantidades inusualmente pequeñas de células T, células B no funcionales y algunas células asesinas naturales . [9]
Las personas con X-SCID a menudo tienen una función linfocitaria disminuida. Esto se puede probar mediante la introducción de agentes en el sistema inmunológico; luego se observa la reacción de los linfocitos. En X-SCID, las respuestas de anticuerpos a las vacunas e infecciones introducidas están ausentes, y las respuestas de las células T a los mitógenos , sustancias que estimulan la transformación de los linfocitos, son deficientes. Las inmunoglobulinas IgA e IgM , sustancias que ayudan a combatir las infecciones, están muy bajas. [ cita necesaria ]
La ausencia de una sombra tímica en las radiografías de tórax también es indicativa de X-SCID. [9] En un niño normal, se puede ver una sombra distintiva en forma de velero cerca del corazón. [6] La glándula del timo en pacientes normales disminuirá gradualmente de tamaño porque disminuye la necesidad de la glándula del timo. La disminución del tamaño del timo se produce porque el cuerpo ya tiene una cantidad suficiente de células T desarrolladas. [13] Sin embargo, un paciente con X-SCID nacerá con un timo anormalmente pequeño al nacer. [9] Esto indica que la función del timo, de formar células T desarrolladas, se ha visto afectada.
Dado que la mutación en X-SCID está ligada al cromosoma X, existen pruebas genéticas para detectar portadores en pedigríes de X-SCID . Un método consiste en buscar mutaciones de IL2RG específicas de la familia . Finalmente, si ninguna de esas opciones está disponible, existe un patrón inusual de inactivación no aleatoria del cromosoma X en los linfocitos de los portadores, por lo que buscar dicha inactivación resultaría útil.
Si una madre está embarazada y la familia tiene antecedentes conocidos de inmunodeficiencia, los médicos pueden realizar una evaluación diagnóstica en el útero. La muestra de vellosidades coriónicas, que implica una muestra del tejido placentario mediante un catéter insertado a través del cuello uterino, se puede realizar entre las 8 y 10 semanas de gestación. [14] Alternativamente, la amniocentesis, que implica extraer una muestra del líquido que rodea al feto, se puede realizar entre las 15 y 20 semanas de gestación. [14]
La detección temprana de X-SCID (y otros tipos de SCID) también es posible mediante la detección de círculos de escisión por recombinación de células T, o TREC. Los TREC están compuestos de fragmentos de ADN extirpados que se generan durante el empalme normal de los receptores de antígenos de superficie de las células T y la maduración de las células T. [15] Este proceso de maduración está ausente en todas las variantes de SCID, como lo demuestran los bajos recuentos de linfocitos T. El ensayo se realiza utilizando sangre seca de una tarjeta Guthrie , de la que se extrae el ADN. [16] Luego se realiza una PCR cuantitativa y se determina el número de TREC. [17] Las personas que tienen el fenotipo SCID tendrán recuentos de TREC tan bajos como <30, en comparación con aproximadamente 1020 para un bebé sano. [18] Un recuento bajo de TREC indica que hay un desarrollo insuficiente de células T en el timo. [19] Esta técnica puede predecir la SCID incluso cuando los recuentos de linfocitos están dentro del rango normal. La detección neonatal de X-SCID basada en el recuento de TREC en muestras de sangre seca se ha introducido recientemente en varios estados de los Estados Unidos, incluidos California, Colorado, Connecticut, Delaware, Florida, Massachusetts, Michigan, Minnesota, Mississippi, Nueva York, Texas y Wisconsin. [20] Además, se están realizando pruebas piloto en varios otros estados a partir de 2013. [21]
El tratamiento para la SCID ligada al cromosoma X se puede dividir en dos grupos principales: el tratamiento profiláctico (es decir, preventivo) y el tratamiento curativo. [22] El primero intenta controlar las infecciones oportunistas comunes a los pacientes con SCID [22] y el segundo tiene como objetivo reconstituir la función sana de los linfocitos T. [23]
Desde finales de los años 60 hasta principios de los 70, los médicos comenzaron a utilizar "burbujas", que eran recintos de plástico utilizados para albergar a los recién nacidos sospechosos de tener SCID, inmediatamente después del nacimiento. [24] La burbuja, una forma de aislamiento, era un ambiente estéril que significaba que el bebé evitaría infecciones causadas por patógenos comunes y letales. [24] Por otro lado, los tratamientos profilácticos utilizados hoy en día para la SCID ligada al cromosoma X son similares a los utilizados para tratar otras inmunodeficiencias primarias . [23] Hay tres tipos de tratamientos profilácticos, a saber, el uso de medicamentos, ambientes estériles y terapia con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV). [23] En primer lugar, se administran antibióticos o antivirales para controlar las infecciones oportunistas, como fluconazol para la candidiasis y aciclovir para prevenir la infección por el virus del herpes. [25] Además, el paciente también puede recibir suplementos de inmunoglobulina intravenosa (IGIV). [26] Aquí, se inserta un catéter en la vena y se inyecta en el cuerpo del paciente un líquido que contiene anticuerpos normalmente producidos por las células B. [27] Los anticuerpos , proteínas en forma de Y creadas por células plasmáticas, reconocen y neutralizan cualquier patógeno en el cuerpo. [28] Sin embargo, la IVIG es cara en términos de tiempo y financiación. [29] Por lo tanto, los tratamientos antes mencionados solo previenen las infecciones y de ninguna manera son una cura para la SCID ligada al cromosoma X. [23]
El trasplante de médula ósea (TMO) es un procedimiento curativo estándar y da como resultado una reconstitución inmune completa, si el tratamiento tiene éxito. [30] En primer lugar, un trasplante de médula ósea requiere una compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) entre el donante y el receptor. [31] El HLA es distinto de persona a persona, lo que significa que el sistema inmunológico utiliza el HLA para distinguirse de las células extrañas. [32] Además, un BMT puede ser alogénico o autólogo, lo que significa que el donante y el receptor de médula ósea pueden ser dos personas diferentes o la misma persona, respectivamente. [31] El BMT autólogo implica una coincidencia HLA completa, mientras que el BMT alogénico implica una coincidencia HLA completa o media (haploidéntica). [33] En particular, en el TMO alogénico las posibilidades de que se produzca la enfermedad de injerto contra huésped son altas si la compatibilidad entre el donante y el receptor no es lo suficientemente cercana. [32] En este caso, las células T de la médula ósea del donante atacan el cuerpo del paciente porque el cuerpo es extraño a este injerto. [34] El agotamiento de las células T en el tejido del donante y una estrecha compatibilidad HLA reducirán las posibilidades de que se produzca la enfermedad de injerto contra huésped . [35] Además, los pacientes que recibieron una coincidencia HLA exacta tenían células T con funcionamiento normal en catorce días. [36] Sin embargo, aquellos que recibieron una coincidencia HLA haploidéntica, sus células T comenzaron a funcionar después de cuatro meses. [36] Además, la razón por la que el BMT es una solución permanente es porque la médula ósea contiene células madre hematopoyéticas multipotentes [30] que se convierten en progenitores linfoides o mieloides comunes. [37] En particular, el progenitor linfoide común da lugar a los linfocitos implicados en la respuesta inmune (células B, células T, células asesinas naturales). [37] Por lo tanto, un BMT dará como resultado una reconstitución inmune completa, pero hay aspectos del BMT que deben mejorarse (es decir, GvHD). [38]
La terapia génica es otra opción de tratamiento que está disponible sólo para ensayos clínicos. [34] SCID ligada al cromosoma X es un trastorno monogénico, el gen IL2RG está mutado, por lo que la terapia génica reemplazará este gen mutado por uno normal. [39] Esto dará como resultado una proteína de cadena gamma de funcionamiento normal del receptor de interleucina. [35] Para transferir un gen funcional a la célula diana, se pueden emplear vectores virales o no virales. [35] Los vectores virales, como el retrovirus , que incorporan el gen en el genoma producen efectos a largo plazo. [34] Esto, junto con las células madre de la médula ósea, ha tenido éxito en el tratamiento de personas con X-SCID. [40] En un ensayo particular realizado por Cavazzana-Calvo et al., diez niños fueron tratados con terapia génica en la infancia para X-SCID. [41] Nueve de los diez se curaron de X-SCID. [41] Sin embargo, aproximadamente tres años después del tratamiento, dos de los niños desarrollaron leucemia de células T debido a la inserción del gen IL2RG cerca del gen LMO2 y, por lo tanto, a la activación del gen LMO2 (un oncogén conocido ). [42] Un tercer niño desarrolló leucemia dentro de los dos años posteriores a la publicación del estudio, probablemente como resultado directo de la terapia. [43] Esta condición se conoce como mutagénesis por inserción, donde la inserción aleatoria de un gen interfiere con el gen supresor de tumores o estimula un oncogén. [34] Actualmente no existe ninguna terapia génica aprobada en el mercado, pero hay muchos ensayos clínicos en los que los pacientes con X-SCID pueden inscribirse. Por lo tanto, se necesita investigación en el campo de la terapia génica hoy y en el futuro para evitar la aparición de leucemia. [35] En particular, se justifica la investigación sobre el uso de genes aislantes y suicidas, ya que pueden prevenir el desarrollo del cáncer. [34] El gen aislante inhibe la activación de genes adyacentes. Por otro lado, el gen suicida se estimula cuando comienza a formarse un tumor, lo que provocará la desactivación del gen terapéutico. [34] Además, se está estudiando el uso de enzimas de restricción como la nucleasa con dedos de zinc (ZFN). [34] La ZFN permite al investigador elegir el sitio de integración genética. [34] La seguridad de los vectores es importante en el campo de la terapia génica, por lo que los vectores que autoinactivan el promotor y potenciador (SIN) y los adenovirus que no crean una respuesta inmune son áreas importantes de investigación para los biólogos de vectores. [34]
La SCID ligada al cromosoma X es una emergencia pediátrica conocida que afecta principalmente a los hombres. [31] Si no se administra el tratamiento adecuado, como suplementos de inmunoglobulinas intravenosas, medicamentos para tratar infecciones o un trasplante de médula ósea, el pronóstico es malo. [17] Los pacientes con SCID ligada al cromosoma X generalmente mueren dos años después de nacer. [38] Por esta razón, el diagnóstico de SCID ligada al cromosoma X debe realizarse temprano para evitar que cualquier patógeno infecte al bebé.
Sin embargo, los pacientes tienen mayores posibilidades de supervivencia si el diagnóstico de SCID ligada al cromosoma X se realiza tan pronto como nace el bebé. [17] Esto implica tomar medidas preventivas para evitar cualquier infección que pueda causar la muerte. Por ejemplo, David Vetter tenía una alta probabilidad de tener SCID ligada al cromosoma X porque su hermano mayor había muerto a causa de SCID. [44] Esto permitió a los médicos colocar a David en la burbuja y evitó infecciones. [44] Además, si se sabe que la SCID ligada al cromosoma X afecta a un niño, entonces no se deben administrar vacunas vivas y esto puede salvar la vida del bebé. Las vacunas vivas atenuadas, que consisten en patógenos debilitados insertados en el cuerpo para crear una respuesta inmune, pueden provocar la muerte en bebés con SCID ligada al cromosoma X. [45] Además, con los tratamientos adecuados, como un trasplante de médula ósea, el pronóstico es bueno. El trasplante de médula ósea ha tenido éxito en el tratamiento de varios pacientes y ha dado como resultado una reconstitución inmune completa y el paciente puede vivir una vida sana. [46] Los resultados del trasplante de médula ósea son más exitosos cuando se ha encontrado la coincidencia más cercana del antígeno leucocitario humano. [47] Sin embargo, si no se encuentra una compatibilidad cercana, existe la posibilidad de que se produzca la enfermedad de injerto contra huésped, lo que significa que la médula ósea del donante ataca el cuerpo del paciente. [35] Por lo tanto, se requiere una compatibilidad cercana para evitar complicaciones.
No hay información sobre las tasas de natalidad, pero "SCID ligada al cromosoma X es la forma más común de SCID y se ha estimado que representa del 46% al 70% de todos los casos de SCID". [48]