Transductor de señal y activador de la transcripción 5 ( STAT5 ) se refiere a dos proteínas altamente relacionadas , STAT5A y STAT5B , que forman parte de la familia de proteínas STAT de siete miembros . Aunque STAT5A y STAT5B están codificados por genes separados , las proteínas son 90% idénticas a nivel de aminoácidos . [1] Las proteínas STAT5 participan en la señalización citosólica y en la mediación de la expresión de genes específicos. [2] Se ha demostrado que la actividad aberrante de STAT5 está estrechamente relacionada con una amplia gama de cánceres humanos , [3] y silenciar esta actividad aberrante es un área de investigación activa en química medicinal . [4]
Activación y función
Para que sean funcionales, las proteínas STAT5 primero deben activarse. Esta activación se lleva a cabo por quinasas asociadas a receptores transmembrana : [3]
Los ligandos que se unen a estos receptores transmembrana en el exterior de la célula activan las quinasas;
Luego, STAT5 se une a estas tirosinas fosforiladas utilizando su dominio SH2 (los dominios STAT se ilustran a continuación) ;
Luego, la quinasa fosforila el STAT5 unido, y la fosforilación se produce en residuos de tirosina particulares en el extremo C de la proteína;
La fosforilación hace que STAT5 se disocie del receptor;
El STAT5 fosforilado finalmente pasa a formar homodímeros , STAT5-STAT5, o heterodímeros , STAT5-STATX, con otras proteínas STAT. Para esta dimerización se vuelven a utilizar los dominios SH2 de las proteínas STAT5. STAT5 también puede formar homotetrámeros, generalmente junto con la histona metiltransferasa EZH2 , y actuar como un represor transcripcional. [5]
Activación STAT5.
En la vía de activación que se ilustra a la izquierda, el ligando involucrado es una citocina y la quinasa específica que participa en la activación es JAK . El STAT5 dimerizado representa la forma activa de la proteína, que está lista para su translocación al núcleo .
Una vez en el núcleo, los dímeros se unen a los elementos de respuesta STAT5 , induciendo la transcripción de conjuntos específicos de genes. Se ha observado una regulación positiva de la expresión genética por los dímeros STAT5 en genes relacionados con: [2]
Sin embargo, los dímeros STAT5 activados tienen una vida corta y se hace que los dímeros se desactiven rápidamente. La desactivación se puede realizar por una vía directa, eliminando los grupos fosfato mediante fosfatasas como PIAS o SHP-2, por ejemplo, o por una vía indirecta, que implica reducir la señalización de citoquinas. [6]
STAT5 y el cáncer
Se ha descubierto que STAT5 está constitutivamente fosforilada en las células cancerosas, [4] lo que implica que la proteína siempre está presente en su forma activa. Esta activación constante se produce por mutaciones o por expresiones aberrantes de señalización celular, lo que da como resultado una regulación deficiente o una falta total de control de la activación de la transcripción de genes influenciados por STAT5. Esto conduce a una expresión constante y aumentada de estos genes. Por ejemplo, las mutaciones pueden conducir a una mayor expresión de genes antiapoptóticos, cuyos productos previenen activamente la muerte celular. La presencia constante de estos productos preserva la célula a pesar de que se haya vuelto cancerosa, provocando que la célula eventualmente se vuelva maligna .
Enfoques de tratamiento
Los intentos de tratamiento de células cancerosas con STAT5 constitutivamente fosforilado han incluido la inhibición directa e indirecta de la actividad de STAT5. Si bien se han realizado más trabajos medicinales en la inhibición indirecta, este enfoque puede conducir a una mayor toxicidad en las células y también puede provocar efectos no específicos, los cuales se manejan mejor mediante la inhibición directa. [4]
La inhibición indirecta se dirige a las quinasas asociadas con STAT5 o a las proteasas que llevan a cabo el truncamiento terminal de proteínas. Se han diseñado diferentes inhibidores para atacar diferentes quinasas:
La inhibición de FLT3 se lleva a cabo con fármacos como lestaurtinib [8]
La inhibición de JAK2 se lleva a cabo mediante el fármaco CYT387 , que tuvo éxito en ensayos preclínicos y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [9]
Dominios de proteínas STAT
La inhibición directa de la actividad de STAT5 utiliza inhibidores de moléculas pequeñas que impiden que STAT5 se una correctamente al ADN o impiden la dimerización adecuada. La inhibición de la unión del ADN utiliza ARN de interferencia , [10] oligodesoxinucleótido antisentido, [10] y ARN en horquilla corta . [11] La inhibición de la dimerización adecuada, por otro lado, se logra mediante el uso de pequeñas moléculas que se dirigen al dominio SH2. Los trabajos recientes sobre el desarrollo de fármacos en este último campo han resultado particularmente eficaces. [12]
Referencias
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