Un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 ( inhibidor de la PDE5 ) es un fármaco vasodilatador que actúa bloqueando la acción degradativa de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP (PDE5) sobre el GMP cíclico en las células del músculo liso que recubren los vasos sanguíneos que irrigan varios tejidos. Estos fármacos dilatan los cuerpos cavernosos del pene , facilitando la erección con estimulación sexual, y se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). El sildenafil fue el primer tratamiento oral eficaz disponible para la DE. Debido a que la PDE5 también está presente en el músculo liso de las paredes de las arteriolas dentro de los pulmones , dos inhibidores de la PDE5, sildenafil y tadalafil, están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipertensión pulmonar . A partir de 2019, se están apreciando los beneficios cardiovasculares más amplios de los inhibidores de la PDE5. [1]
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) como el sildenafil (Viagra), el tadalafil (Cialis), el vardenafil (Levitra) y el avanafil (Stendra) están clínicamente indicados para el tratamiento de la disfunción eréctil . [2] El sildenafil y el tadalafil también están indicados para el tratamiento de algunos subtipos de hipertensión pulmonar , mientras que el tadalafil también está autorizado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna . [1]
Los inhibidores de la PDE5 se han utilizado como terapia de segunda línea en casos graves del fenómeno de Raynaud cuando está relacionado con la esclerosis sistémica según las directrices de la Sociedad Europea de Medicina Vascular. [3]
El sildenafil, el inhibidor prototípico de la PDE5, se descubrió originalmente durante la búsqueda de un nuevo tratamiento para la angina de pecho . Estudios realizados en 2002 exploraron su potencial para aumentar la neurogénesis después de un accidente cerebrovascular [4] , pero actualmente faltan evidencias clínicas de su beneficio en enfermedades cerebrovasculares [1] .
Los inhibidores de la PDE5 están contraindicados dentro de las 24 horas (o 48 horas con tadalafilo) de tomar alfabloqueantes , estimuladores de la guanilato ciclasa soluble o medicamentos con nitrato como mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida . [1] El uso concurrente de estos medicamentos puede provocar presión arterial baja potencialmente mortal . [5] Los inhibidores de la PDE5 también están contraindicados en pacientes con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica previa y enfermedades oculares hereditarias. [1]
A pesar de las preocupaciones iniciales sobre eventos cardiovasculares adversos en pacientes a los que se les recetaron inhibidores de la PDE5, varios estudios a largo plazo han establecido la seguridad de los medicamentos tanto en pacientes sanos como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. [1]
En general, todos los inhibidores de la PDE5 son bien tolerados. [1] La aparición de efectos secundarios o reacciones adversas a medicamentos (RAM) con los inhibidores de la PDE5 depende de la dosis y el tipo de agente. [1] El dolor de cabeza es una RAM muy común, que se presenta en >10% de los pacientes. Otras RAM comunes incluyen: mareos, sofocos, dispepsia , congestión nasal o rinitis. [6] El dolor de espalda y los dolores musculares también son más comunes en pacientes que toman tadalafilo. [1]
En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) anunció que se agregaría una advertencia sobre una posible pérdida repentina de audición a las etiquetas de los medicamentos inhibidores de la PDE5. [7]
Desde 2007 existe evidencia que sugiere que los inhibidores de la PDE5 pueden causar una neuropatía óptica anterior , [8] aunque el aumento del riesgo absoluto es pequeño. [1]
Por último, existe la preocupación de que los inhibidores de la PDE5 puedan aumentar el riesgo de mortalidad neonatal en mujeres embarazadas, y se han suspendido los ensayos que investigan el uso de los medicamentos para la restricción del crecimiento fetal . [1]
Los inhibidores de la PDE5 se metabolizan principalmente por el sistema enzimático del citocromo P450 , en particular el CYP3A4 . Existe la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas con otros fármacos que inhiben o inducen el CYP3A4, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH , el ketoconazol y el itraconazol [6] , aunque la coadministración no se ha relacionado con cambios en la seguridad o eficacia de ninguno de los dos agentes. [1] La combinación con nitrovasodilatadores como la nitroglicerina y la PETN está contraindicada porque puede producirse una hipotensión potencialmente mortal . [9] Los inhibidores de la PDE5 no interactúan sinérgicamente con otros fármacos antihipertensivos . [1]
La historia del inhibidor de la PDE5 comienza con el trabajo del médico y fisiólogo británico Henry Hyde Salter, quien, en 1886, notó que sus síntomas de asma se aliviaban después de beber una taza de café fuerte. Ahora sabemos que esto se debía a las propiedades broncodilatadoras de la cafeína , un inhibidor de la PDE5 no selectivo, aunque débil. [10] En 1986, los científicos de Pfizer en Sandwich, Reino Unido , comenzaron el trabajo preclínico sobre el desarrollo de un inhibidor de la PDE5 (más tarde conocido como citrato de sildenafil ) para el tratamiento de la angina de pecho .
Sildenafil , tadalafil , vardenafil y avanafil son los principales agentes comercializados globalmente, aunque mirodenafil , udenafil , gisadenafil, yonkenafil (tunodafil) y lodenafil están disponibles en algunos países. [1] Otros agentes con propiedades inhibidoras débiles de la PDE5 incluyen fenspirida , MBCQ, zaprinast e icariina . [11]
Aunque todos los inhibidores de la PDE5 comparten el mismo mecanismo de acción, cada agente tiene una farmacocinética y farmacodinamia diferentes que afectan la rapidez con la que actúa, la duración de sus efectos y sus efectos secundarios. [1] Cabe destacar que, aunque todos los inhibidores de la PDE5 inhiben preferentemente la PDE5, el grado en el que también inhiben otras fosfodiesterasas influye en su perfil de efectos secundarios. [1] Por ejemplo, el sildenafil también inhibe la PDE6 que está presente en la retina del ojo; se cree que esta reacción es responsable de los cambios visuales temporales que experimentan algunos pacientes que usan sildenafil. De manera similar, el tadalafil también inhibe la PDE11 que está presente en la próstata, aunque no se han reportado efectos sobre la fertilidad. [1] Aunque se estaban desarrollando agentes más selectivos para la PDE5, estos ensayos se han suspendido, probablemente debido a la saturación del mercado con la introducción de agentes con amplios beneficios cardiovasculares, como los inhibidores de SGLT2 y los antagonistas del receptor de endotelina . [1]
Sin embargo, los inhibidores de la PDE5 ya comercializados para la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar están siendo investigados en varias afecciones como la hipertensión resistente , el infarto de miocardio , la insuficiencia cardíaca , la claudicación intermitente , el fenómeno de Raynaud , la enfermedad renal crónica y la diabetes mellitus debido a nuestra mayor apreciación de sus amplias propiedades fisiológicas. [1]
Existen algunos inhibidores de la PDE5, generalmente no aprobados por ninguna agencia reguladora de la salud, que se han encontrado como ingredientes no declarados o adulterantes en una variedad de suplementos que se venden como productos para mejorar la función sexual "naturales" o "a base de hierbas". Algunos ejemplos son el acetildenafil , el aildenafil , el homosildenafil , el nitrosoprodenafil y el sulfoaildenafil , el tioquinapiperifil. [ cita requerida ]
Parte del proceso fisiológico de vasodilatación implica la liberación de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales vasculares, que luego se difunde a las células musculares lisas vasculares cercanas. Allí, el NO activa la guanilato ciclasa soluble , que convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), el principal efector del sistema. Por ejemplo, en el pene, la liberación de NO en niveles altos de las células endoteliales y los nervios del pene durante la estimulación sexual conduce a la relajación de la vasculatura lisa del cuerpo cavernoso , lo que causa vasocongestión y una erección sostenida. [1]
Los inhibidores de la PDE5 prolongan la acción del cGMP al inhibir su degradación por la enzima PDE5, que se encuentra en todo el cuerpo. En el pene, los inhibidores de la PDE5 potencian los efectos del cGMP para prolongar las erecciones y aumentar la satisfacción sexual. [12] Sin embargo, los inhibidores de la PDE5 no provocan erecciones sin estimulación sexual.
Además de sus efectos hemodinámicos, se ha demostrado que los inhibidores de la PDE5 también tienen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiproliferativas y metabólicas en varios experimentos. [1] Sin embargo, se necesitan estudios más amplios y a más largo plazo para establecer su eficacia y seguridad en comparación con otros medicamentos en otras enfermedades.