La fenilcetonuria ( PKU ) es un error congénito del metabolismo que produce una disminución del metabolismo del aminoácido fenilalanina . [3] La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual , convulsiones , problemas de conducta y trastornos mentales . [1] [7] También puede provocar un olor a humedad y una piel más clara. [1] Un bebé nacido de una madre que tiene PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer . [1]
La fenilcetonuria es un trastorno genético hereditario causado por mutaciones en el gen PAH , que puede provocar una fenilalanina hidroxilasa ineficiente o no funcional , una enzima responsable del metabolismo del exceso de fenilalanina. Esto da como resultado la acumulación de fenilalanina en la dieta hasta niveles potencialmente tóxicos. Es autosómica recesiva , lo que significa que ambas copias del gen deben estar mutadas para que se desarrolle la afección. Hay dos tipos principales, la PKU clásica y la PKU variante, según si se conserva alguna función enzimática. Aquellos con una copia de un gen mutado normalmente no presentan síntomas. [1] Muchos países tienen programas de detección de la enfermedad en recién nacidos. [3]
El tratamiento consiste en una dieta que (1) sea baja en alimentos que contengan fenilalanina y que (2) incluya suplementos especiales. Los bebés deben consumir una fórmula especial con una pequeña cantidad de leche materna . La dieta debe comenzar lo antes posible después del nacimiento y continuar durante toda la vida. [2] Las personas a las que se les diagnostica de forma temprana y mantienen una dieta estricta pueden tener una salud normal y una esperanza de vida normal . La eficacia se controla mediante análisis de sangre periódicos. [5] El medicamento dihidrocloruro de sapropterina puede ser útil en algunas personas. [2]
La fenilcetonuria afecta a aproximadamente 1 de cada 12.000 bebés. [6] Afecta por igual a hombres y mujeres. [8] La enfermedad fue descubierta en 1934 por Ivar Asbjørn Følling , y la importancia de la dieta se determinó en 1935. [9] A partir de 2023, las terapias genéticas que tienen como objetivo restaurar directamente la actividad de la HAP en el hígado son un campo de investigación prometedor y activo. [10]
La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual , convulsiones , problemas de conducta y trastornos mentales . También puede provocar un olor a humedad y una piel más clara. Un bebé nacido de una madre con PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer . [1]
Debido a que el cuerpo de la madre es capaz de descomponer la fenilalanina durante el embarazo, los bebés con PKU son normales al nacer. La enfermedad no es detectable mediante un examen físico en ese momento, porque aún no se ha producido ningún daño. Se realiza una prueba de detección del recién nacido para detectar la enfermedad e iniciar el tratamiento antes de que se produzca algún daño. La muestra de sangre se toma generalmente mediante una punción en el talón , que se realiza normalmente entre 2 y 7 días después del nacimiento. Esta prueba puede revelar niveles elevados de fenilalanina después de uno o dos días de alimentación normal del bebé. [11] [12]
Si no se diagnostica a un niño durante la prueba de detección de rutina del recién nacido y no se introduce una dieta restringida en fenilalanina, los niveles de fenilalanina en la sangre aumentarán con el tiempo. Los niveles tóxicos de fenilalanina (y los niveles insuficientes de tirosina ) pueden interferir con el desarrollo del bebé de maneras que tienen efectos permanentes. La enfermedad puede presentarse clínicamente con convulsiones , hipopigmentación (cabello y piel excesivamente claros) y un "olor a humedad" en el sudor y la orina del bebé (debido al fenilacetato , un ácido carboxílico producido por la oxidación de la fenilacetona). En la mayoría de los casos, se debe realizar una prueba de repetición aproximadamente a las dos semanas de edad para verificar la prueba inicial y descubrir cualquier fenilcetonuria que se pasó por alto inicialmente. [13]
Los niños que no reciben tratamiento a menudo no alcanzan los hitos iniciales del desarrollo, desarrollan microcefalia y muestran un deterioro progresivo de la función cerebral. La hiperactividad , las anomalías en el EEG , las convulsiones y las discapacidades graves del aprendizaje son problemas clínicos importantes más adelante en la vida. Un olor característico "a humedad" en la piel, así como una predisposición al eccema , persisten durante toda la vida en ausencia de tratamiento. [14]
El daño que se produce al cerebro si la PKU no se trata durante los primeros meses de vida no es reversible. Es fundamental controlar muy cuidadosamente la dieta de los bebés con PKU para que el cerebro tenga la oportunidad de desarrollarse normalmente. Los niños afectados que son detectados al nacer y tratados tienen muchas menos probabilidades de desarrollar problemas neurológicos o tener convulsiones y discapacidad intelectual (aunque estos trastornos clínicos aún son posibles, incluyendo asma, eczema, anemia, aumento de peso, insuficiencia renal, osteoporosis, gastritis, deficiencias de esófago y riñón, cálculos renales e hipertensión). Además, los trastornos depresivos mayores ocurren un 230% más que en los controles; los mareos y vértigo ocurren un 180% más; la enfermedad cardíaca isquémica crónica, el asma, la diabetes y la gastroenteritis ocurren un 170% más; y los trastornos de estrés y adaptación ocurren un 160% más. [15] [16] En general, sin embargo, los resultados para las personas tratadas por PKU son buenos. Las personas tratadas pueden no tener ningún problema físico, neurológico o de desarrollo detectable en absoluto. [ cita requerida ]
La PKU es un trastorno genético metabólico autosómico recesivo . Como trastorno autosómico recesivo, se requieren dos alelos de PKU para que una persona experimente síntomas de la enfermedad. Para que un niño herede la PKU, ambos padres deben tener y transmitir el gen defectuoso. [17] Si ambos padres son portadores de PKU, existe un 25 % de probabilidades de que cualquier hijo que tengan nazca con el trastorno, un 50 % de probabilidades de que el niño sea portador y un 25 % de probabilidades de que el niño no desarrolle ni sea portador de la enfermedad. [5]
La PKU se caracteriza por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que la vuelve no funcional. [18] : 541 Esta enzima es necesaria para metabolizar el aminoácido fenilalanina (Phe) al aminoácido tirosina (Tyr). Cuando se reduce la actividad de la PAH, la fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato (también conocido como fenilcetona), que puede detectarse en la orina . [19]
Los portadores de un solo alelo de PKU no presentan síntomas de la enfermedad, pero parecen estar protegidos hasta cierto punto contra la toxina fúngica ocratoxina A. Louis Woolf sugirió que esto explicaba la persistencia del alelo en ciertas poblaciones, [20] ya que confiere una ventaja selectiva ; en otras palabras, ser heterocigoto es ventajoso . [21]
El gen PAH se encuentra en el cromosoma 12 , en las bandas 12q22-q24.2. [22] Hasta el año 2000, se habían encontrado alrededor de 400 mutaciones causantes de enfermedades en el gen PAH. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética alélica . [5]
Cuando el cuerpo no puede metabolizar la fenilalanina (Phe), una dieta típica que sería saludable para las personas sin PKU hace que se acumulen niveles anormalmente altos de Phe en la sangre, lo que es tóxico para el cerebro. Si no se trata (y a menudo incluso con tratamiento), las complicaciones de la PKU incluyen discapacidad intelectual grave, anomalías en la función cerebral, microcefalia, trastornos del estado de ánimo, funcionamiento motor irregular y problemas de conducta como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , así como síntomas físicos como un olor a "humedad", eczema y una coloración inusualmente clara de la piel y el cabello. [23]
La PKU clásica y sus formas menos graves, la "PKU leve" y la "hiperfenilalaninemia leve", son causadas por un gen mutado de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el aminoácido fenilalanina ("Phe") en otros compuestos esenciales para el cuerpo, en particular la tirosina. La tirosina es un aminoácido condicionalmente esencial para los pacientes con PKU porque sin la PAH no se puede producir en el cuerpo a través de la descomposición de la fenilalanina. [ cita requerida ]
La deficiencia de HAP causa un espectro de trastornos, incluyendo la fenilcetonuria clásica (PKU) y la hiperfenilalaninemia leve (también conocida como "hiperfe" o "HPA leve"), [24] una acumulación menos grave de fenilalanina. En comparación con los pacientes con PKU clásica, los pacientes con "hiperfe" tienen una mayor actividad de la enzima HAP y pueden tolerar mayores cantidades de fenilalanina en sus dietas. Sin intervención dietética, los pacientes con HPA leve tienen niveles de Phe en sangre más altos que aquellos con actividad de HAP normal. Actualmente no hay un consenso internacional sobre la definición de HPA leve, sin embargo, se diagnostica con mayor frecuencia en niveles de Phe en sangre entre 2 y 6 mg/dl. [25]
La fenilalanina es un aminoácido neutro de gran tamaño (LNAA). Los LNAA compiten por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BHE) a través del transportador de aminoácidos neutros de gran tamaño (LNAAT). Si hay un exceso de fenilalanina en la sangre, saturará el transportador. Los niveles excesivos de fenilalanina tienden a disminuir los niveles de otros LNAA en el cerebro. Como estos aminoácidos son necesarios para la síntesis de proteínas y neurotransmisores, la acumulación de Phe obstaculiza el desarrollo del cerebro y causa discapacidad intelectual . [26]
Investigaciones recientes sugieren que el estado neurocognitivo, psicosocial, la calidad de vida, el crecimiento, la nutrición y la patología ósea son ligeramente subóptimos incluso para los pacientes que reciben tratamiento y mantienen sus niveles de Phe en el rango objetivo, si su dieta no se complementa con otros aminoácidos. [27]
La PKU clásica afecta la mielinización y los tractos de sustancia blanca en los bebés no tratados; esto puede ser una de las principales causas de los problemas neurológicos asociados con la fenilcetonuria. Las diferencias en el desarrollo de la sustancia blanca se observan con imágenes por resonancia magnética . También se pueden detectar anomalías en la sustancia gris, [28] particularmente en la corteza motora y premotora, el tálamo y el hipocampo. [29]
Recientemente se sugirió que la PKU puede parecerse a enfermedades amiloides , como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, debido a la formación de conjuntos tóxicos de fenilalanina similares a amiloide. [30]
Una forma menos frecuente de hiperfenilalaninemia es la deficiencia de tetrahidrobiopterina , que se produce cuando la enzima PAH es normal y se encuentra un defecto en la biosíntesis o el reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ). [31] La BH 4 es necesaria para la actividad adecuada de la enzima PAH, y esta coenzima se puede complementar como tratamiento. Las personas con esta forma de hiperfenilalaninemia pueden tener una deficiencia de tirosina (que se crea a partir de la fenilalanina por la PAH), en cuyo caso el tratamiento es la suplementación de tirosina para compensar esta deficiencia. [ cita requerida ]
Los niveles de dopamina se pueden utilizar para distinguir entre estos dos tipos. La tetrahidrobiopterina es necesaria para convertir Phe en Tyr y es necesaria para convertir Tyr en L-DOPA a través de la enzima tirosina hidroxilasa . La L-DOPA, a su vez, se convierte en dopamina . Los niveles bajos de dopamina conducen a niveles altos de prolactina . Por el contrario, en la PKU clásica (sin participación de la dihidrobiopterina), los niveles de prolactina serían relativamente normales. [32] [ cita requerida ]
En 2020, se sabía que la deficiencia de tetrahidrobiopterina era resultado de defectos en cinco genes. [33]
La enzima fenilalanina hidroxilasa normalmente convierte el aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina . Si esta reacción no se lleva a cabo, la fenilalanina se acumula y la tirosina es deficiente. El exceso de fenilalanina se puede metabolizar en fenilcetonas a través de la ruta menor, una vía de transaminasas con glutamato . Los metabolitos incluyen fenilacetato , fenilpiruvato y fenetilamina . [34] Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina son diagnósticos, sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados a través de la detección de recién nacidos. [ cita requerida ] [35]
La PKU se incluye comúnmente en el panel de detección de recién nacidos de muchos países, con diversas técnicas de detección. La mayoría de los bebés nacidos en Europa, América del Norte y Australia son examinados para PKU poco después del nacimiento. [36] [37] La detección de PKU se realiza con un ensayo de inhibición bacteriana ( prueba de Guthrie ), inmunoensayos que utilizan detección fluorométrica o fotométrica, o medición de aminoácidos mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Las mediciones realizadas mediante MS/MS determinan la concentración de Phe y la relación de Phe a tirosina , la relación será elevada en PKU. [38]
La PKU no es curable. Sin embargo, si se diagnostica a tiempo, un recién nacido afectado puede crecer con un desarrollo cerebral normal controlando los niveles de fenilalanina ("Phe") mediante la dieta o una combinación de dieta y medicación. [39] Si el tratamiento dietético no se inicia dentro de las dos semanas posteriores al nacimiento, es probable que el niño desarrolle una discapacidad intelectual permanente, incluso si las intervenciones dietéticas comienzan poco después. [37]
Las personas que siguen el tratamiento dietético prescrito desde el nacimiento pueden (aunque no siempre) no presentar síntomas. Su PKU solo se detectaría mediante un análisis de sangre. Las personas deben seguir una dieta especial baja en Phe para un desarrollo cerebral óptimo. Dado que la Phe es necesaria para la síntesis de muchas proteínas, es necesaria para un crecimiento adecuado, pero los niveles deben controlarse estrictamente. [37]
Los niveles óptimos de salud (o "niveles objetivo") se encuentran entre 120 y 360 μmol/L o, equivalentemente, entre 2 y 6 mg/dL. Lo óptimo es alcanzar estos niveles durante al menos los primeros 10 años [40] , para permitir que el cerebro se desarrolle con normalidad. [ cita requerida ]
La dieta requiere restringir o eliminar alimentos ricos en Phe, como soja , claras de huevo , camarones , pechuga de pollo , espirulina , berros , pescado , nueces , cangrejos de río , langosta , atún , pavo , legumbres y requesón bajo en grasa . [41] Los alimentos ricos en almidón, como las papas y el maíz , generalmente son aceptables en cantidades controladas, pero la cantidad de Phe consumida de estos alimentos debe controlarse. En algunos casos, se puede prescribir una dieta sin maíz. Por lo general, se lleva un diario de alimentos para registrar la cantidad de Phe consumida con cada comida, refrigerio o bebida. Se puede utilizar un sistema de "intercambio" para calcular la cantidad de Phe en una porción de alimento a partir del contenido de proteínas identificado en una etiqueta de información nutricional. A menudo se utilizan sustitutos de "alimentos médicos" con bajo contenido de proteínas en lugar del pan normal , la pasta y otros alimentos a base de granos, que contienen una cantidad significativa de Phe. Muchas frutas y verduras tienen un menor contenido de Phe y se pueden comer en mayores cantidades. Los bebés pueden seguir siendo amamantados para obtener todos los beneficios de la leche materna, pero también se debe controlar la cantidad y será necesario complementar la alimentación con los nutrientes faltantes. También se debe evitar el edulcorante aspartamo , presente en muchos alimentos dietéticos y refrescos, ya que contiene fenilalanina. [42]
El aminoácido tirosina se vuelve esencial en personas con deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. Por lo tanto, además de la reducción cuidadosa de Phe en la dieta, se debe complementar con Tyr para garantizar que se cubran las necesidades nutricionales. [37]
Cada persona puede tolerar distintas cantidades de Phe en su dieta. Se utilizan análisis de sangre periódicos para determinar los efectos de la ingesta de Phe en la dieta sobre el nivel de Phe en la sangre. [ cita requerida ]
Las fórmulas de "sustitutos proteicos" suplementarios se prescriben generalmente a las personas con PKU (que comienza en la infancia) para proporcionar los aminoácidos y otros nutrientes necesarios que de otro modo faltarían en una dieta baja en fenilalanina. La tirosina, que normalmente se deriva de la fenilalanina y que es necesaria para el funcionamiento normal del cerebro, se suele complementar. El consumo de fórmulas de sustitutos proteicos puede reducir los niveles de fenilalanina, probablemente porque detiene el proceso de catabolismo proteico que consiste en liberar la Phe almacenada en los músculos y otros tejidos a la sangre. Muchos pacientes con PKU alcanzan sus niveles más altos de Phe después de un período de ayuno (por ejemplo, durante la noche) porque el ayuno desencadena el catabolismo. [43] Una dieta baja en fenilalanina pero que no incluya sustitutos proteicos también puede no reducir los niveles de Phe en sangre, ya que una dieta nutricionalmente insuficiente también puede desencadenar el catabolismo. Por todas estas razones, la fórmula de prescripción es una parte importante del tratamiento para pacientes con PKU clásica. [ cita requerida ]
La evidencia respalda la suplementación dietética con aminoácidos neutros grandes (LNAA). [44] Los LNAA (p. ej. , leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) pueden competir con la phe por proteínas transportadoras específicas que transportan los LNAA a través de la mucosa intestinal hacia la sangre y a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. Su uso es limitado en los EE. UU. debido al costo, pero está disponible en la mayoría de los países como parte de una dieta baja en proteínas/PHE para reemplazar los nutrientes faltantes. [ cita requerida ]
Otra estrategia de tratamiento es el glicomacropéptido de caseína (CGMP), que es un péptido de la leche naturalmente libre de Phe en su forma pura [45]. El CGMP puede sustituir a la mayor parte de los aminoácidos libres en la dieta para la PKU y proporciona varios efectos nutricionales beneficiosos en comparación con los aminoácidos libres. El hecho de que el CGMP sea un péptido garantiza que la tasa de absorción de sus aminoácidos se prolongue en comparación con los aminoácidos libres y, por lo tanto, da como resultado una mejor retención de proteínas [46] y una mayor saciedad [47] en comparación con los aminoácidos libres. Otro beneficio importante del CGMP es que el sabor mejora significativamente [46] cuando el CGMP sustituye parte de los aminoácidos libres y esto puede ayudar a garantizar un mejor cumplimiento de la dieta para la PKU. [ cita requerida ]
Además, el CGMP contiene una gran cantidad de LNAA que reducen la Phe, lo que constituye aproximadamente 41 g por cada 100 g de proteína [45] y, por lo tanto, ayudará a mantener los niveles plasmáticos de Phe en el rango objetivo.
En 2018, la FDA aprobó un sustituto enzimático llamado pegvaliasa , que metaboliza la fenilalanina. [4] Está indicado para adultos que no responden bien a otros tratamientos. [4]
La tetrahidrobiopterina (BH4) (un cofactor para la oxidación de la fenilalanina) cuando se toma por vía oral puede reducir los niveles sanguíneos de este aminoácido en algunas personas. [48] [49]
Para las mujeres con PKU, es importante para la salud de sus hijos mantener niveles bajos de Phe antes y durante el embarazo. [50] Aunque el feto en desarrollo puede ser solo portador del gen de PKU, el ambiente intrauterino puede tener niveles muy altos de fenilalanina, que puede atravesar la placenta. El niño puede desarrollar cardiopatía congénita, retraso del crecimiento, microcefalia y discapacidad intelectual como resultado. [51] Las mujeres afectadas por PKU no corren el riesgo de sufrir complicaciones adicionales durante el embarazo. [ cita requerida ]
En la mayoría de los países, a las mujeres con PKU que desean tener hijos se les recomienda reducir sus niveles de Phe en sangre (normalmente entre 2 y 6 mg/dl) antes de quedarse embarazadas y controlar cuidadosamente sus niveles durante todo el embarazo. Esto se logra realizando análisis de sangre periódicos y siguiendo una dieta muy estricta, en general controlada día a día por un dietista especialista en metabolismo. En muchos casos, a medida que el hígado del feto comienza a desarrollarse y a producir HAP con normalidad, los niveles de Phe en sangre de la madre disminuirán, por lo que será necesario aumentar la ingesta para permanecer dentro del rango seguro de 2 a 6 mg/dl. Como resultado, la ingesta diaria de Phe de la madre puede duplicarse o incluso triplicarse al final del embarazo. Cuando los niveles de Phe en sangre materna caen por debajo de 2 mg/dl, los informes anecdóticos indican que las madres pueden experimentar efectos adversos, incluidos dolores de cabeza, náuseas, caída del cabello y malestar general. Cuando los niveles de fenilalanina se mantienen bajos durante todo el embarazo, no hay niveles elevados de riesgo de defectos de nacimiento en comparación con un bebé nacido de una madre sin PKU. [52]
El número promedio de nuevos casos de PKU varía en diferentes poblaciones humanas. En Estados Unidos, los caucásicos se ven afectados a una tasa de 1 por cada 10 000. [59] Turquía tiene la tasa documentada más alta del mundo, con 1 por cada 2600 nacimientos, mientras que países como Finlandia y Japón tienen tasas extremadamente bajas con menos de un caso de PKU por cada 100 000 nacimientos. Un estudio de 1987 de Eslovaquia informa sobre una población gitana con una incidencia extremadamente alta de PKU (un caso por cada 40 nacimientos) debido a una endogamia extensa. [60] Es el problema metabólico de aminoácidos más común en el Reino Unido. [ cita requerida ]
Antes de que se comprendieran las causas de la PKU, esta enfermedad causaba discapacidad grave en la mayoría de las personas que heredaban las mutaciones pertinentes. La autora ganadora del premio Nobel y del premio Pulitzer Pearl S. Buck tuvo una hija llamada Carol que vivió con PKU antes de que existiera un tratamiento y escribió un relato de sus efectos en un libro titulado The Child Who Never Grew. [61] Muchos pacientes con PKU que no recibieron tratamiento y que nacieron antes de que se generalizara la detección de la enfermedad en recién nacidos siguen vivos, en su mayoría en hogares o instituciones para personas dependientes. [62]
La fenilcetonuria fue descubierta por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 [63] cuando notó que la hiperfenilalaninemia (HPA) estaba asociada con la discapacidad intelectual. En Noruega, este trastorno se conoce como enfermedad de Følling, en honor a su descubridor. [64] Følling fue uno de los primeros médicos en aplicar análisis químicos detallados al estudio de enfermedades. [ cita requerida ]
En 1934, en el Rikshospitalet , Følling atendió a una joven llamada Borgny Egeland. Tenía dos hijos, Liv y Dag, que habían nacido normales pero que posteriormente desarrollaron discapacidad intelectual. Cuando Dag tenía alrededor de un año, la madre notó un fuerte olor en su orina. Følling obtuvo muestras de orina de los niños y, después de muchas pruebas, descubrió que la sustancia que causaba el olor en la orina era ácido fenilpirúvico. Concluyó que los niños tenían un exceso de ácido fenilpirúvico en la orina, la afección que se denominó fenilcetonuria (PKU). [19]
Su análisis de la orina de los dos hermanos afectados le llevó a solicitar a muchos médicos cerca de Oslo que analizaran la orina de otros pacientes afectados. Esto condujo al descubrimiento de la misma sustancia que había encontrado en otros ocho pacientes. Realizó pruebas y encontró reacciones que dieron lugar al benzaldehído y al ácido benzoico , lo que le llevó a concluir que el compuesto contenía un anillo de benceno . Pruebas posteriores mostraron que el punto de fusión era el mismo que el del ácido fenilpirúvico , lo que indicaba que la sustancia estaba en la orina. [65]
En 1954, Horst Bickel , Evelyn Hickmans y John Gerrard publicaron un artículo en el que describían cómo crearon una dieta baja en fenilalanina y el paciente se recuperó. Bickel, Gerrard y Hickmans recibieron la medalla John Scott en 1962 por su descubrimiento. [66]
La PKU fue el primer trastorno que se diagnosticó de forma rutinaria mediante un cribado generalizado de recién nacidos . Robert Guthrie introdujo la prueba de cribado de recién nacidos para la PKU a principios de los años 1960. [67] Con el conocimiento de que la PKU podía detectarse antes de que los síntomas fueran evidentes y se iniciara el tratamiento, el cribado se adoptó rápidamente en todo el mundo. Irlanda fue el primer país en introducir un programa nacional de cribado en febrero de 1966, [68] Austria también comenzó el cribado en 1966 [69] e Inglaterra en 1968. [70]
En 2017 se publicaron las Directrices Europeas. [71] Fueron solicitadas por organizaciones de pacientes como la Sociedad Europea de Fenilcetonuria y Trastornos Afines Tratados como Fenilcetonuria . [72] [73] Han recibido cierta recepción crítica. [74]
La palabra fenilcetonuria utiliza formas combinadas de fenilo + cetona + -uria ; se pronuncia / ˌ f iː n aɪ l ˌ k iː t ə ˈ nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ -/ [75] [76] .
Se están investigando otras terapias, incluida la terapia genética .
BioMarin está realizando ensayos clínicos para investigar la PEG-PAL ( fenilalanina amoniaco liasa recombinante pegilada o 'PAL'), que es una terapia de sustitución enzimática en la que la enzima PAH faltante se reemplaza con una enzima análoga que también descompone la Phe. La PEG-PAL estaba en desarrollo clínico de fase 2 en 2015, [77] pero se suspendió en septiembre de 2021. En febrero de 2022, la FDA emitió una declaración en la que exigía más datos de estudios no clínicos para evaluar el riesgo oncogénico resultante de los tratamientos con PEG-PAL. [78]
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )La oxidación leve de la sustancia purificada produjo un compuesto que olía a ácido benzoico, lo que llevó a Følling a postular que el compuesto era ácido fenilpirúvico.3 No hubo cambios en el punto de fusión al mezclar el compuesto desconocido con ácido fenilpirúvico, lo que confirmó que el compuesto misterioso era de hecho ácido fenilpirúvico.