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Receptor de adenosina A2A

El receptor de adenosina A2A , también conocido como ADORA2A , es un receptor de adenosina y también denota el gen humano que lo codifica. [5] [6]

Estructura

Esta proteína es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que poseen siete hélices alfa transmembrana , así como un extremo N extracelular y un extremo C intracelular. Además, ubicada en el lado intracelular cerca de la membrana hay una pequeña hélice alfa, a menudo denominada hélice 8 (H8). La estructura cristalográfica del receptor de adenosina A 2A revela un bolsillo de unión de ligando distinto al de otros GPCR determinados estructuralmente (es decir, el receptor adrenérgico beta-2 y la rodopsina ). [7] Debajo de este bolsillo de unión primario ( ortostérico ) se encuentra un bolsillo de unión secundario ( alostérico ). La estructura cristalina de A 2A unido al antagonista ZM241385 (código PDB: 4EIY) mostró que se puede encontrar un ion sodio en esta ubicación de la proteína, lo que le da el nombre de 'bolsillo de unión de iones sodio'. [8]

Heterómeros

Las acciones del receptor A 2A se complican por el hecho de que se ha encontrado en el cerebro una variedad de heterómeros funcionales compuestos de una mezcla de subunidades A 2A con subunidades de otros receptores acoplados a proteína G no relacionados, lo que añade un grado adicional de complejidad al papel de la adenosina en la modulación de la actividad neuronal. Se han observado heterómeros que consisten en adenosina A 1 /A 2A , [9] [10] dopamina D 2 /A 2A [11] y D 3 /A 2A , [12] glutamato mGluR 5 /A 2A [13] y cannabinoide CB 1 /A 2A [14] , así como heterotrímeros CB 1 /A 2A /D 2 [15] , y la importancia funcional y el papel endógeno de estos receptores híbridos todavía está empezando a desentrañar. [16] [17] [18]

El papel del receptor en la inmunomodulación en el contexto del cáncer ha sugerido que es una molécula importante de punto de control inmunológico . [19]

Función

El gen codifica una proteína que es uno de varios subtipos de receptores para adenosina . La actividad de la proteína codificada, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G , está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa , que induce la síntesis de AMPc intracelular . El receptor A2A se une a la proteína Gs en el sitio intracelular del receptor. La proteína Gs consta de tres subunidades: Gsα , Gsβ y Gsγ . En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor A2A unido al agonista NECA y un imitador de proteína G ( código PDB : 5g53). [20]

La proteína codificada (el receptor A2A) es abundante en los ganglios basales , la vasculatura , los linfocitos T y las plaquetas y es un objetivo principal de la cafeína , que es un antagonista competitivo de esta proteína. [21]

Papel fisiológico

Se cree que los receptores A 1 y A 2A regulan la demanda de oxígeno del miocardio y aumentan la circulación coronaria por vasodilatación . Además, el receptor A 2A puede suprimir las células inmunes , protegiendo así el tejido de la inflamación . [22]

El receptor A2A también se expresa en el cerebro, donde tiene funciones importantes en la regulación de la liberación de glutamato y dopamina, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de afecciones como el insomnio, el dolor, la depresión y la enfermedad de Parkinson. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]

Ligandos

Se han desarrollado varios ligandos selectivos A2A , [30] con varias posibles aplicaciones terapéuticas. [31]

Las investigaciones anteriores sobre la función del receptor de adenosina y los antagonistas no selectivos del receptor de adenosina, como la aminofilina , se centraron principalmente en el papel de los receptores de adenosina en el corazón y dieron lugar a varios ensayos controlados aleatorios que utilizaban estos antagonistas del receptor para tratar el paro bradiasistólico . [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38]

Sin embargo, el desarrollo de ligandos A2A más selectivos ha llevado a otras aplicaciones, siendo el foco de investigación más significativo actualmente el papel terapéutico potencial de los antagonistas A2A en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [39] [40] [41] [42]

Agonistas

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A interactúa con el receptor de dopamina D2 . [54] Como resultado, el receptor de adenosina A2A disminuye la actividad de los receptores de dopamina D2.

En inmunoterapia contra el cáncer

También se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A desempeña un papel regulador en el sistema inmunitario adaptativo. En este papel, funciona de forma similar a los receptores de muerte celular programada-1 (PD-1) y de proteína asociada a linfocitos T citotóxicos-4 ( CTLA-4 ), es decir, para suprimir la respuesta inmunitaria y prevenir el daño tisular asociado. La adenosina extracelular se acumula en respuesta al estrés celular y la degradación a través de interacciones con HIF-1α inducido por hipoxia . [55] La adenosina extracelular abundante puede unirse al receptor A2A, lo que da lugar a una respuesta acoplada a la proteína G s , lo que da lugar a la acumulación de AMPc intracelular, que funciona principalmente a través de la proteína quinasa A para regular positivamente las citoquinas inhibidoras, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y los receptores inhibidores (es decir, PD-1). [56] Las interacciones con FOXP3 estimulan las células T CD4+ para que se conviertan en células T reguladoras, lo que inhibe aún más la respuesta inmunitaria. [57]

Se ha intentado bloquear A2AR con varios fines, a saber, la inmunoterapia del cáncer . Si bien varios antagonistas del receptor A2A han progresado a ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el bloqueo de A2AR en el contexto del cáncer está menos caracterizado. Los ratones tratados con antagonistas de A2AR, como ZM241385 (enumerado anteriormente) o cafeína, muestran un crecimiento tumoral significativamente retrasado debido a las células T resistentes a la inhibición. [55] Esto se destaca aún más por los ratones knock out de A2AR que muestran un mayor rechazo tumoral. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de múltiples puntos de control tiene un efecto aditivo, como lo demuestra un aumento en la respuesta con el bloqueo de PD-1 y CTLA-4 a través de anticuerpos monoclonales en comparación con el bloqueo de una sola vía. El antagonista A2AR CPI-444 ha demostrado esto en combinación con el tratamiento anti-PD-L1 o anti-CTLA-4, ya que eliminó tumores en hasta el 90% de los ratones tratados, incluida la restauración de las respuestas inmunes en modelos que respondieron de forma incompleta a la monoterapia anti-PD-L1 o anti-CTLA-4. Además, el crecimiento del tumor se inhibió por completo cuando los ratones con tumores aclarados fueron posteriormente reexpuestos, lo que indica que CPI-444 indujo memoria inmune antitumoral sistémica. [58] Los investigadores creen que el bloqueo de A2AR podría aumentar aún más la eficacia de tales tratamientos. [56] Finalmente, la inhibición de A2AR, ya sea a través de la orientación farmacológica o genética, en las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) revela resultados prometedores. El bloqueo de A2AR en este entorno ha demostrado aumentar la eliminación del tumor a través de la terapia de células T CAR en ratones. [59] La focalización del receptor A2A es una opción atractiva para el tratamiento de una variedad de cánceres, especialmente con el éxito terapéutico del bloqueo de otras vías de puntos de control como PD-1 y CTLA-4.

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