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MSX-3

MSX-3 es un antagonista selectivo del receptor de adenosina A 2A utilizado en la investigación científica . [1] [2] De manera similar a MSX-4 , es un profármaco de éster soluble en agua de MSX-2 . [2] [3] [4]

Química medicinal

MSX-3, MSX-4 y MSX-2 son xantinas y son derivados del antagonista no selectivo del receptor de adenosina, la cafeína . [5] [6] MSX-2 ha sido ampliamente estudiado debido a su alta afinidad y selectividad por el receptor de adenosina A 2A , pero el uso de MSX-2 en sí ha sido limitado por su baja solubilidad en agua. [5] [2]

Mientras que MSX-3 es un profármaco de éster de fosfato de MSX-2 que es más adecuado para la administración intravenosa y no para la administración oral , MSX-4 es un profármaco de éster de aminoácido ( L -valina ) de MSX-2 que se puede administrar por vía oral. [2] [7]

Farmacología

MSX-2 tiene una afinidad 500 veces mayor por el receptor de adenosina A 2A que por el receptor de adenosina A 1 , una afinidad 580 veces mayor por el receptor de adenosina A 2A que por el receptor de adenosina A 2B y es inactivo en el receptor de adenosina A 3. [5] [6] [8]

El propio MSX-3 también mostró cierta afinidad por los receptores de adenosina , pero esto puede deberse simplemente a la degradación por fosfatasas en el sistema in vitro . [6]

Estudios en animales

El MSX-3 muestra efectos promotivacionales en animales. [1] [9] Específicamente, aunque no mostró ningún efecto por sí solo, el fármaco revierte los déficits relacionados con el esfuerzo inducidos por el agente reductor de dopamina tetrabenazina (TBZ), los antagonistas del receptor de dopamina D 2 haloperidol y eticloprida , y las citocinas proinflamatorias interleucina-6 e interleucina-1β . [1] [9] [10] [11] [12] [13]

Por el contrario, sólo atenúa levemente los déficits motivacionales inducidos por el antagonista del receptor de dopamina D 1 ecopipam (SCH-39166). [10] [14]

Historia

El MSX-3 se describió por primera vez en la literatura científica en 1998. [3] [4] Un agente similar, el MSX-4, se describió posteriormente en 2008. [2] [7]

Referencias

  1. ^ abc Salamone JD, Correa M, Ferrigno S, Yang JH, Rotolo RA, Presby RE (octubre de 2018). "La psicofarmacología de la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo: dopamina, adenosina y conocimientos sobre la neuroquímica de la motivación". Pharmacological Reviews . 70 (4): 747–762. doi :10.1124/pr.117.015107. PMC  6169368 . PMID  30209181.
  2. ^ abcde Müller CE (noviembre de 2009). "Enfoques de profármacos para mejorar la biodisponibilidad de fármacos con baja solubilidad". Química y biodiversidad . 6 (11): 2071–2083. doi :10.1002/cbdv.200900114. PMID  19937841.
  3. ^ ab Müller CE, Sauer R, Maurinsh Y, Huertas R, Fülle F, Klotz KN, et al. (1998). "Antagonistas del receptor de adenosina selectivos A2A: desarrollo de profármacos solubles en agua y un nuevo radioligando tritiado". Drug Development Research . 45 (3–4): 190–197. doi :10.1002/(SICI)1098-2299(199811/12)45:3/4<190::AID-DDR16>3.0.CO;2-A. ISSN  0272-4391.
  4. ^ ab Hauber W, Nagel J, Sauer R, Müller CE (junio de 1998). "Efectos motores inducidos por un bloqueo de los receptores de adenosina A2A en el caudado-putamen". NeuroReport . 9 (8): 1803–1806. doi :10.1097/00001756-199806010-00024. PMID  9665604.
  5. ^ abc de Lera Ruiz M, Lim YH, Zheng J (mayo de 2014). "El receptor de adenosina A2A como objetivo para el descubrimiento de fármacos". Journal of Medicinal Chemistry . 57 (9): 3623–3650. doi :10.1021/jm4011669. PMID  24164628.
  6. ^ abc Yuzlenko O, Kieć-Kononowicz K (2006). "Potentes antagonistas de los receptores de adenosina A1 y A2A: desarrollos recientes". Química medicinal actual . 13 (30): 3609–3625. doi :10.2174/092986706779026093. PMID  17168726.
  7. ^ ab Vollmann K, Qurishi R, Hockemeyer J, Müller CE (febrero de 2008). "Síntesis y propiedades de un nuevo profármaco soluble en agua del antagonista del receptor de adenosina A 2A MSX-2". Moléculas . 13 (2): 348–359. doi : 10.3390/molecules13020348 . PMC 6244838 . PMID  18305423. 
  8. ^ Khayat MT, Hanif A, Geldenhuys WJ, Nayeem MA (2019). "Receptores de adenosina y descubrimiento de fármacos en el sistema cardiovascular". En Choudhary MI (ed.). Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery: Volumen 4. Amazon Digital Services LLC - Kdp. págs. 16–64. ISBN 978-1-68108-400-8. Recuperado el 23 de septiembre de 2024 .
  9. ^ ab López-Cruz L, Salamone JD, Correa M (2018). "Antagonistas selectivos del receptor de adenosina y cafeína como nuevas herramientas terapéuticas para los síntomas motivacionales de la depresión". Frontiers in Pharmacology . 9 : 526. doi : 10.3389/fphar.2018.00526 . PMC 5992708 . PMID  29910727. 
  10. ^ ab Salamone JD, Correa M, Farrar AM, Nunes EJ, Collins LE (5 de mayo de 2010). "El papel de las interacciones dopamina-adenosina en los circuitos cerebrales que regulan la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo: perspectivas sobre los aspectos patológicos de la motivación". Future Neurology . 5 (3): 377–392. doi :10.2217/fnl.10.19. hdl :10234/35900. ISSN  1479-6708.
  11. ^ Mott AM, Nunes EJ, Collins LE, Port RG, Sink KS, Hockemeyer J, et al. (mayo de 2009). "El antagonista de la adenosina A2A MSX-3 revierte los efectos del antagonista de la dopamina haloperidol en la toma de decisiones relacionada con el esfuerzo en un procedimiento de costo/beneficio en un laberinto en T". Psicofarmacología . 204 (1): 103–112. doi :10.1007/s00213-008-1441-z. PMC 2875244 . PMID  19132351. 
  12. ^ Nunes EJ, Randall PA, Estrada A, Epling B, Hart EE, Lee CA, et al. (febrero de 2014). "Efectos motivacionales relacionados con el esfuerzo de la citocina proinflamatoria interleucina 1-beta: estudios con la tarea de elección de alimentación concurrente de proporción fija 5/pizza". Psicofarmacología . 231 (4): 727–736. doi :10.1007/s00213-013-3285-4. PMC 4468782 . PMID  24136220. 
  13. ^ Yohn SE, Arif Y, Haley A, Tripodi G, Baqi Y, Müller CE, et al. (octubre de 2016). "Efectos motivacionales relacionados con el esfuerzo de la citocina proinflamatoria interleucina-6: caracterización farmacológica y neuroquímica". Psicofarmacología . 233 (19–20): 3575–3586. doi :10.1007/s00213-016-4392-9. PMID  27497935.
  14. ^ Worden LT, Shahriari M, Farrar AM, Sink KS, Hockemeyer J, Müller CE, et al. (abril de 2009). "El antagonista de la adenosina A2A MSX-3 revierte los efectos relacionados con el esfuerzo del bloqueo de la dopamina: interacción diferencial con los antagonistas de la familia D1 y D2". Psicofarmacología . 203 (3): 489–499. doi :10.1007/s00213-008-1396-0. PMC 2875246 . PMID  19048234.