El virus de la hepatitis B ( VHB ) es un virus de ADN parcialmente bicatenario, [1] una especie del género Orthohepadnavirus y miembro de lafamilia de virus Hepadnaviridae . [2] [3] Este virus causa la enfermedadde la hepatitis B. [4]
El virus de la hepatitis B está clasificado en el género Orthohepadnavirus , que contiene otras 11 especies. [3] El género está clasificado como parte de la familia Hepadnaviridae , que contiene otros cuatro géneros, Avihepadnavirus , Herpetohepadnavirus , Metahepadnavirus y Parahepadnavirus . [3] Esta familia de virus es el único miembro del orden viral Blubervirales . [3] Se han encontrado virus similares a la hepatitis B en todos los simios ( orangutanes , gibones , bonobos , gorilas y chimpancés ), en monos del Viejo Mundo , [5] y en monos lanudos del Nuevo Mundo (el virus de la hepatitis B del mono lanudo ), lo que sugiere un origen antiguo para este virus en primates.
El virus se divide en cuatro serotipos principales (adr, adw, ayr, ayw) basados en epítopos antigénicos presentes en sus proteínas de envoltura . Estos serotipos se basan en un determinante común (a) y dos pares de determinantes mutuamente excluyentes (d/y y w/r). Las cepas virales también se han dividido en diez genotipos (A–J) y cuarenta subgenotipos según la variación general de la secuencia de nucleótidos del genoma. [6] Los genotipos tienen una distribución geográfica distinta y se utilizan para rastrear la evolución y transmisión del virus. Las diferencias entre genotipos afectan la gravedad de la enfermedad, el curso y la probabilidad de complicaciones, y la respuesta al tratamiento. [7] [8] Los serotipos y genotipos no necesariamente se corresponden.
El genotipo D tiene 10 subgenotipos. [9] [6]
Se han aislado de murciélagos varias especies similares a la hepatitis B aún no clasificadas. [10]
El virus de la hepatitis B es un miembro de la familia Hepadnavirus . [11] La partícula del virus, llamada partícula Dane [12] ( virión ), consiste en una envoltura lipídica externa y un núcleo nucleocápside icosaédrico compuesto de proteína . La nucleocápside encierra el ADN viral y una ADN polimerasa que tiene actividad de transcriptasa inversa similar a los retrovirus. [13] La envoltura externa contiene proteínas incrustadas que están involucradas en la unión viral y la entrada en las células susceptibles. El virus es uno de los virus animales con envoltura más pequeños con un diámetro de virión de 42 nm, pero existen formas pleomórficas , incluyendo cuerpos filamentosos y esféricos que carecen de núcleo. Estas partículas no son infecciosas y están compuestas por el lípido y la proteína que forma parte de la superficie del virión, que se llama antígeno de superficie ( HBsAg ), y se produce en exceso durante el ciclo de vida del virus. [14]
Se compone de:
El virus de la hepatitis D requiere partículas de envoltura del VHB para volverse virulento. [26]
La evolución temprana del VHB, como la de todos los virus, es difícil de establecer. La identificación de hepadnavirus en una amplia gama de vertebrados sugiere una larga coevolución. La identificación de elementos hepadnaviridae endógenos compartidos por varias especies de aves muestra la presencia de estos virus en las aves durante al menos 70 millones de años. [27] Aunque falta evidencia similar para los mamíferos, la posición filogenética de los ortohepadnavirus como un clado hermano de los avihepadnavirus sugiere una presencia del virus en el ancestro amniota y una coevolución posterior tanto con aves como con mamíferos después de su divergencia (hace más de 300 millones de años). También se ha propuesto que un hepadnavirus de murciélago del Nuevo Mundo puede ser el origen de los hepadnavirus de primates. [28] Los avihepadnavirus carecen de la proteína X, pero hay un marco de lectura X vestigial en el genoma del hepadnavirus del pato. [29] La proteína X puede haber evolucionado a partir de una glicosilasa de ADN .
Recientemente, la reconstrucción de genomas del VHB a partir de restos humanos antiguos ha permitido investigar con más detalle la evolución de este virus en humanos. [30] [31] [32] En 2021, un estudio reconstruyó 137 genomas antiguos del VHB y demostró la presencia del virus en humanos desde hace al menos 10.000 años. [30] El ancestro común más reciente de todos los linajes humanos conocidos del VHB se remonta a hace entre 20.000 y 12.000 años. Sin embargo, no se puede decir si el virus estaba presente en los humanos mucho antes o se adquirió poco antes de otra especie animal. Se demostró que la evolución del VHB en los humanos refleja eventos conocidos de la historia humana, como el primer poblamiento de las Américas durante el Pleistoceno tardío y la transición neolítica en Europa. [30] Estos estudios también mostraron que algunas cepas antiguas del VHB todavía infectan a los humanos, mientras que otras se extinguieron. [30] [31] [32] Las cepas de VHB encontradas en simios africanos y del sudeste asiático ( chimpancés , gorilas , orangutanes , bonobos y gibones ) parecen estar relacionadas con cepas de VHB humanas, lo que podría reflejar eventos pasados de transmisión entre especies. [33] [30]
Un estudio de aislamientos de la población humana del Ártico circumpolar ha propuesto que el ancestro del subgenotipo B5 (el tipo endémico encontrado en esta población) del virus ancestral se originó en Asia hace unos 2000 años (95% HPD 900 a. C. – 830 d. C.). [34] La coalescencia ocurrió alrededor del año 1000 d. C. Este subgenotipo se extendió desde Asia inicialmente a Groenlandia y luego se extendió hacia el oeste en los últimos 400 años.
El genoma del VHB está formado por ADN circular , pero es inusual porque el ADN no es completamente bicatenario. Un extremo de la cadena de longitud completa está unido a la ADN polimerasa viral . El genoma tiene una longitud de 3020 a 3320 nucleótidos (para la cadena de longitud completa) y de 1700 a 2800 nucleótidos (para la cadena de longitud corta). [35]
La hebra de sentido negativo (no codificante) es complementaria al ARNm viral. El ADN viral se encuentra en el núcleo poco después de la infección de la célula. El ADN parcialmente bicatenario se vuelve completamente bicatenario cuando las ADN polimerasas celulares completan la hebra de sentido (+) (la ADN polimerasa viral se utiliza para una etapa posterior) y eliminan la proteína de la polimerasa viral (P) de la hebra de sentido (−) y una secuencia corta de ARN de la hebra de sentido (+). Las bases no codificantes se eliminan de los extremos de la hebra de sentido (−) y los extremos se vuelven a unir.
Los genes virales son transcritos por la ARN polimerasa II celular en el núcleo celular a partir de una plantilla de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc). Se han identificado dos potenciadores denominados potenciador I (EnhI) y potenciador II (EnhII) en el genoma del VHB. Ambos potenciadores muestran una mayor actividad en las células de origen hepático y juntos impulsan y regulan la expresión de las transcripciones virales completas. [36] [37] [38]
Existen cuatro genes conocidos codificados por el genoma, llamados C, P, S y X. La proteína central está codificada por el gen C (HBcAg), y su codón de inicio está precedido por un codón de inicio AUG en el marco de lectura anterior a partir del cual se produce la proteína precentral. El HBeAg se produce por procesamiento proteolítico de la proteína precentral. La ADN polimerasa está codificada por el gen P. El gen S es el gen que codifica el antígeno de superficie (HBsAg). El gen HBsAg es un marco de lectura abierto largo pero contiene tres codones de "inicio" (ATG) en marco de lectura que dividen el gen en tres secciones, pre-S1, pre-S2 y S. Debido a los múltiples codones de inicio, se producen polipéptidos de tres tamaños diferentes llamados grande (pre-S1 + pre-S2 + S), medio (pre-S2 + S) y pequeño (S). [39]
La función de la proteína codificada por el gen X no se entiende completamente, [40] pero algunas evidencias sugieren que puede funcionar como un transactivador transcripcional. Curiosamente, una proteína de fusión X-Core de 40 kDa está codificada por una transcripción viral larga de 3,9 kb, cuya función sigue sin estar clara. [41] La síntesis del ARN de 3,9 kb se inicia en la región promotora del gen X y la transcripción se poliadenila solo después de la segunda ronda de transcripción. Otras especies de ARN pregenómico/pre-core (pg/pc) largas comparten un comportamiento similar. Por lo tanto, la maquinaria de transcripción viral debe ignorar la señal poli(A) en la primera ronda de transcripción.
Se han identificado varios elementos de ARN no codificantes en el genoma del VHB, entre ellos el VHB PREalpha , el VHB PREbeta y la señal de encapsidación del ARN del VHB epsilon . [42] [43]
Los genotipos difieren en al menos un 8% de la secuencia y tienen distribuciones geográficas diferenciadas, lo que se ha asociado con la historia antropológica. Dentro de los genotipos se han descrito subtipos que difieren en un 4-8% del genoma.
Hay ocho genotipos conocidos denominados de la A a la H. [7]
Se ha descrito un posible nuevo genotipo "I", [44] pero la aceptación de esta notación no es universal. [45]
Desde entonces se han reconocido dos genotipos más. [46] La lista actual (2014) ahora va de la A a la J. También se reconocen varios subtipos.
Hay al menos 24 subtipos.
Diferentes genotipos pueden responder al tratamiento de diferentes maneras. [47] [48]
El tipo F, que diverge de los otros genomas en un 14%, es el tipo más divergente conocido. El tipo A prevalece en Europa , África y el sudeste asiático , incluidas las Filipinas . Los tipos B y C predominan en Asia ; el tipo D es común en el área mediterránea, Oriente Medio e India ; el tipo E se localiza en el África subsahariana; el tipo F (o H) está restringido a América Central y del Sur . El tipo G se ha encontrado en Francia y Alemania . Los genotipos A, D y F predominan en Brasil y todos los genotipos se dan en los Estados Unidos con frecuencias que dependen de la etnia.
Las cepas E y F parecen tener su origen en poblaciones aborígenes de África y del Nuevo Mundo, respectivamente.
El tipo A tiene dos subtipos: Aa (A1) en África/Asia y Filipinas y Ae (A2) en Europa/Estados Unidos.
El tipo B tiene dos distribuciones geográficas distintas: Bj/B1 ('j': Japón) y Ba/B2 ('a': Asia). El tipo Ba se ha subdividido en cuatro clados (B2–B4).
El tipo C tiene dos subtipos geográficos: Cs (C1) en el sudeste asiático y Ce (C2) en el este asiático. Los subtipos C se han dividido en cinco clados (C1–C5). Se ha descrito un sexto clado (C6) en Filipinas, pero solo en un aislado hasta la fecha. [49] El tipo C1 está asociado con Vietnam , Myanmar y Tailandia ; el tipo C2 con Japón , Corea y China ; el tipo C3 con Nueva Caledonia y Polinesia ; C4 con Australia ; y C5 con Filipinas . Se ha descrito un subtipo adicional en Papúa , Indonesia . [50]
El tipo D se ha dividido en 7 subtipos (D1–D7).
El tipo F se ha subdividido en 4 subtipos (F1–F4). El F1 se ha dividido a su vez en 1a y 1b. En Venezuela, los subtipos F1, F2 y F3 se encuentran en los amerindios orientales y occidentales. Entre los amerindios del sur, solo se encontró el F3. Los subtipos Ia, III y IV exhiben una distribución geográfica restringida (América Central, el norte y el sur de América del Sur respectivamente), mientras que los clados Ib y II se encuentran en todas las Américas, excepto en el norte de América del Sur y América del Norte respectivamente.
El ciclo de vida del virus de la hepatitis B es complejo. El virus de la hepatitis B es uno de los pocos virus no retrovirales conocidos que utilizan la transcripción inversa como parte de su proceso de replicación.
A pesar de que existe una vacuna para prevenir la hepatitis B, el VHB sigue siendo un problema de salud mundial. La hepatitis B puede ser aguda y luego volverse crónica, dando lugar a otras enfermedades y problemas de salud. [55] Además de causar hepatitis, la infección por VHB puede provocar cirrosis y carcinoma hepatocelular . [56]
También se ha sugerido que puede aumentar el riesgo de cáncer de páncreas . [4]
La infección viral por el virus de la hepatitis B (VHB) causa muchos cambios en los hepatocitos debido a la acción directa de una proteína codificada por el virus, HBx , y a cambios indirectos debido a un gran aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares después de la infección. HBx parece desregular varias vías celulares. HBx causa desregulación en parte al unirse al ADN genómico , cambiar los patrones de expresión de los miRNA, afectar a las metiltransferasas de histonas, unirse a la proteína SIRT1 para activar la transcripción y cooperar con las metilasas y desmetilasas de histonas para cambiar los patrones de expresión celular. [57] HBx es parcialmente responsable del aumento aproximado de 10.000 veces de las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares tras la infección crónica por VHB. [ cita requerida ] El aumento de ROS puede ser causado, en parte, por la localización de HBx en las mitocondrias , donde HBx disminuye el potencial de membrana mitocondrial. [58] Además, otra proteína del VHB , HBsAg , también aumenta las ROS a través de interacciones con el retículo endoplásmico . [58]
El aumento de ROS después de la infección por VHB causa inflamación, lo que conduce a un aumento adicional de ROS. [ cita requerida ] ROS causa más de 20 tipos de daño al ADN. [59] El daño oxidativo del ADN es mutagénico. [60] Además, la reparación del daño del ADN puede causar alteraciones epigenéticas en el sitio del daño durante la reparación del ADN. [61] Las alteraciones epigenéticas y mutaciones pueden causar defectos en la maquinaria celular que luego contribuyen a la enfermedad hepática . Para cuando la acumulación de cambios epigenéticos y mutacionales finalmente causa la progresión al cáncer , las alteraciones epigenéticas parecen tener un papel más importante en esta carcinogénesis que las mutaciones. Solo uno o dos genes, TP53 [62] y quizás ARID1A , [63] están mutados en más del 20% de los cánceres de hígado, mientras que 41 genes tienen promotores hipermetilados (que reprimen la expresión génica ) en más del 20% de los cánceres de hígado, y siete de estos genes están hipermetilados en más del 75% de los cánceres de hígado. [62] Además de las alteraciones en los sitios de reparación del ADN , las alteraciones epigenéticas también son causadas por el reclutamiento por parte de HBx de las enzimas ADN metiltransferasa , DNMT1 y/o DNMT3A , a loci génicos específicos para alterar sus niveles de metilación y expresión génica. [64] HBx también altera la acetilación de histonas que puede afectar la expresión génica. [64]
Varios miles de genes codificadores de proteínas parecen tener sitios de unión de HBx. [57] [65] Además de los genes codificadores de proteínas, alrededor de 15 microARN y 16 ARN largos no codificantes también se ven afectados por la unión de HBx a sus promotores. [65] Cada microARN alterado puede afectar la expresión de varios cientos de ARN mensajeros (ver microARN ).
El origen del virus de la hepatitis B se remonta al siglo V a. C. e incluso se menciona en tablillas de arcilla babilónicas. Hipócrates describió más tarde una epidemia de ictericia entre sus pacientes que se caracterizaba por el amarilleamiento de la piel y el blanco de los ojos. La ictericia es un signo clínico de la infección viral de la hepatitis B. [66] [67] Sin embargo, debido al largo intervalo de tiempo, medido en semanas, entre la exposición al agente causal y el desarrollo de la enfermedad, impidió el reconocimiento de la ictericia como una enfermedad infecciosa hasta el siglo XX. [68] Los primeros casos registrados de infección por el virus de la hepatitis B ocurrieron en 1883 después de que se administrara la vacuna contra la viruela que contenía linfa humana a un grupo de personas. [68] La vacuna contra la viruela se administró a trabajadores de astilleros en Alemania y los trabajadores más tarde desarrollaron síntomas de hepatitis. [68] La hepatitis sérica, ahora conocida como hepatitis B, a menudo se observaba después del uso de agujas y jeringas contaminadas. Estas agujas y jeringas contaminadas no se limpiaban adecuadamente y/o se reutilizaban entre los pacientes. [69] En 1943, la transmisión del virus de la hepatitis B a través de la sangre se enfatizó aún más cuando Paul Beeson describió la ictericia que se presentaba en pacientes que acababan de recibir transfusiones de sangre. Otra epidemia de ictericia se observó entre soldados en 1942, después de que habían recibido una vacuna contra la fiebre amarilla. [69] La distinción entre el virus de la hepatitis A y el virus de la hepatitis B no se determinó hasta 1947, cuando se reconoció que eran dos agentes filtrables diferentes a través de numerosos estudios realizados en voluntarios humanos. [69]
En 1964, Barry Blumberg descubrió el "antígeno australiano" [70] , que más tarde se identificó como el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, HBsAg. Este fue uno de los primeros avances en el esfuerzo por comprender la patología de la hepatitis viral que provocaba ictericia en las personas infectadas con el VHB. Permitió a los países industrializados diagnosticar de manera confiable a los portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B y el descubrimiento proporcionó a los profesionales de la salud una forma de analizar la sangre para detectar la hepatitis B antes de administrar transfusiones de sangre. [69] [68]
En la actualidad, la infección por el virus de la hepatitis B se puede evitar fácilmente recibiendo una de las vacunas contra la hepatitis B. La vacuna HepB derivada del plasma se autorizó en 1981 y posteriormente se reemplazó en 1986 por la vacuna HepB recombinante. Engerix B se aprobó en 1989 y Heplisav-B se aprobó en 2017. [71] [72] [68] Todas ellas brindan protección contra el VHB.
Las tasas de infección por hepatitis B son iguales en hombres y mujeres. El virus de la hepatitis B se encuentra con mayor frecuencia en ciudadanos estadounidenses de ascendencia asiática, de las islas del Pacífico o africana, y aproximadamente el 25 % de estos individuos recibirán un diagnóstico. [73] El VHB se propaga más fácilmente en grupos con conductas de alto riesgo, como el uso de drogas intravenosas, las parejas sexuales múltiples y los hombres que tienen sexo con hombres. [74]
El virus de la hepatitis B causa la enfermedad de hepatitis B. La hepatitis se considera la principal causa de cáncer de hígado en todo el mundo (referencia). El virus de la hepatitis B se puede encontrar en casi todas las regiones del mundo, pero es más frecuente en países donde el virus es endémico. El VHB es endémico en algunos países ubicados en Asia, África, Sudamérica y el Caribe. [75]
Aproximadamente dos mil millones de personas han sido infectadas con el VHB, lo que significa que casi 1 de cada 3 personas han sido infectadas. Se estima que cada año 1,5 millones de personas contraerán la infección y aproximadamente el 10% de esas personas no serán diagnosticadas. Se estima que cada año 820.000 personas mueren por infección de hepatitis B y complicaciones relacionadas con el VHB. [76]
La propagación del VHB durante el embarazo sigue siendo el mayor riesgo de desarrollar hepatitis B crónica en etapas posteriores de la infancia. Aproximadamente el 90% de los lactantes infectados contraerán una infección crónica. Solo entre el 2% y el 6% de los adultos que contrajeron la infección por el VHB desarrollarán una infección crónica. [77] De los aproximadamente 350 millones de personas infectadas crónicamente por el VHB en todo el mundo, el 50% o más de ellas contrajeron la infección antes del nacimiento o durante la primera infancia. En los países donde el VHB es endémico, la transmisión vertical del VHB plantea un importante riesgo para la salud debido a que un gran número de mujeres en edad fértil son HBeAg-positivas, lo que les permite transmitir el VHB a sus recién nacidos. En las zonas donde el VHB es endémico, la transmisión no se limita a grupos con conductas de alto riesgo. En cambio, la infección puede producirse a través de diferentes vías de transmisión, pero principalmente durante la primera infancia. [78]
La propagación del virus de la hepatitis B en el mundo occidental se produce con mayor frecuencia a través de las relaciones sexuales o el uso compartido de agujas por parte de usuarios de drogas intravenosas (UDIV). Los UDIV muestran la tasa más alta de infección por VHB en Europa y América del Norte. [74] También hay tasas más altas de infección por hepatitis B entre los hombres que tienen sexo con hombres (HSH). El riesgo de infectarse con VHB aumenta si se tienen múltiples parejas sexuales. (Se necesita referencia)
La propagación del virus de la hepatitis B se produce con mayor frecuencia a través de la transmisión vertical de madre a hijo durante el parto. El VHB también se puede transmitir a través del contacto con sangre u otros fluidos corporales durante las relaciones sexuales con una pareja infectada. También se transmite a través de agujas compartidas con personas infectadas o la exposición a objetos punzantes. Las agujas de cualquier tipo pueden suponer un riesgo si no son de un solo uso o no se desinfectan adecuadamente, preferiblemente en un autoclave. Esto incluye las agujas que se utilizan en los salones de tatuajes y perforaciones corporales. [75]
Además, el virus de la hepatitis B también se puede transmitir al compartir pendientes y otras joyas para perforaciones corporales. [76] También se transmite a través de unidades de hemodiálisis que han sido utilizadas por pacientes positivos para HBeAg. Debido a que las unidades de HD generalmente tratan a varios pacientes a la vez, puede producirse contaminación de la sangre de los pacientes. La incidencia de infección por VHB a través de unidades de HD es del 1% en los Estados Unidos. El personal sanitario también tiene un mayor riesgo de infección. [79] [80] La transmisión del VHB se puede limitar administrando la vacuna contra la hepatitis B. En las zonas donde el virus es endémico, las vacunas son limitadas, especialmente en las zonas rurales donde los consultorios médicos son escasos.
Aunque el VHB puede ser infeccioso en superficies durante hasta siete días, no se transmite a través de la lactancia materna, el uso compartido de utensilios para comer, los abrazos, los besos, tomarse de la mano, la tos o los estornudos. A diferencia de otros virus de la hepatitis, el VHB no se transmite a través de alimentos o agua contaminados. Sin embargo, vivir con una persona infectada con el virus de la hepatitis B aumenta el riesgo de contraer el virus. [68]
También puede ocurrir una coinfección de la hepatitis B y varios otros virus. La hepatitis C , la hepatitis D (un virus satélite de la hepatitis B) y el VIH pueden coinfectar a un individuo junto con el VHB.
Debido a que el VHB y el VHC comparten un modo similar de transmisión, las coinfecciones son posibles. La mayoría de los casos de coinfección por VHB y VHC se producen entre usuarios de drogas intravenosas, productos sanguíneos no analizados o exposición a agujas sucias y equipo médico no esterilizado. La coinfección de estos dos virus puede causar una enfermedad hepática más grave y aumentar el riesgo de cáncer hepático primario (carcinoma hepatocelular). La notificación de esta coinfección puede estar subnotificada debido a la capacidad de la hepatitis C de convertirse en el virus hepático dominante durante la coinfección, lo que reduce la cantidad detectable de VHB que se encuentra en el cuerpo. [81] Las estadísticas recientes muestran que el 10% de todas las personas infectadas con VIH también están infectadas con hepatitis B. Sin embargo, esta estadística aumenta a casi el 20% para el sudeste asiático. La infección por hepatitis B es una de las principales causas de hospitalización y muerte entre los pacientes con VIH desde el desarrollo y uso de terapias antirretrovirales. Las personas infectadas con VIH y VHB tienen seis veces más probabilidades de desarrollar hepatitis B crónica. Algunos estudios sugieren que esto puede deberse a que los individuos coinfectados tienen recuentos más bajos de células T CD4+. [82]