La palabra haem se deriva del griego αἷμα haima 'sangre'.
Función
Las hemoproteínas tienen diversas funciones biológicas que incluyen el transporte de gases diatómicos , catálisis química , detección de gases diatómicos y transferencia de electrones . El hierro hemo sirve como fuente o sumidero de electrones durante la transferencia de electrones o la química redox . En las reacciones de peroxidasa , la molécula de porfirina también sirve como fuente de electrones, pudiendo deslocalizar electrones radicales en el anillo conjugado. En el transporte o detección de gases diatómicos, el gas se une al hierro hemo. Durante la detección de gases diatómicos, la unión del ligando del gas al hierro hemo induce cambios conformacionales en la proteína circundante. [10] En general, los gases diatómicos solo se unen al hemo reducido, como Fe (II) ferroso, mientras que la mayoría de las peroxidasas circulan entre Fe (III) y Fe (IV) y las hemoproteínas involucradas en el ciclo redox mitocondrial, oxidación-reducción, entre Fe ( II) y Fe(III).
Las hemoproteínas logran su notable diversidad funcional modificando el entorno del macrociclo del hemo dentro de la matriz proteica. [12] Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para suministrar oxígeno de manera efectiva a los tejidos se debe a residuos de aminoácidos específicos ubicados cerca de la molécula del hemo. [13] La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno en los pulmones cuando el pH es alto y la concentración de dióxido de carbono es baja. Cuando la situación se invierte (pH bajo y concentraciones altas de dióxido de carbono), la hemoglobina liberará oxígeno a los tejidos. Este fenómeno, que establece que la afinidad de unión del oxígeno de la hemoglobina es inversamente proporcional tanto a la acidez como a la concentración de dióxido de carbono, se conoce como efecto Bohr . [14] El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena de globina ; un residuo de histidina , ubicado adyacente al grupo hemo, se carga positivamente en condiciones ácidas (que son causadas por el CO 2 disuelto en los músculos que trabajan, etc.), liberando oxígeno del grupo hemo. [15]
Tipos
hemos mayores
Hay varios tipos de hemo biológicamente importantes:
El tipo más común es el hemo B ; otros tipos importantes incluyen el hemo A y el hemo C. Los hemo aislados se designan comúnmente con letras mayúsculas, mientras que los hemo unidos a proteínas se designan con letras minúsculas. El citocromo a se refiere al hemo A en combinación específica con una proteína de membrana que forma una porción de la citocromo c oxidasa . [18]
Otros hemos
El siguiente sistema de numeración de carbonos de las porfirinas es una numeración más antigua utilizada por los bioquímicos y no el sistema de numeración del 1 al 24 recomendado por la IUPAC , que se muestra en la tabla anterior.
El hemo l es el derivado del hemo B que está unido covalentemente a la proteína de la lactoperoxidasa , la peroxidasa de eosinófilos y la peroxidasa tiroidea . La adición de peróxido con glutamil -375 y aspartil -225 de la lactoperoxidasa forma enlaces éster entre estos residuos de aminoácidos y los grupos hemo 1- y 5-metilo, respectivamente. [19] Se cree que se forman enlaces éster similares con estos dos grupos metilo en las peroxidasas de eosinófilos y tiroides. El hemo l es una característica importante de las peroxidasas animales; las peroxidasas vegetales incorporan hemo B. La lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos son enzimas protectoras responsables de la destrucción de bacterias y virus invasores. La peroxidasa tiroidea es la enzima que cataliza la biosíntesis de importantes hormonas tiroideas. Debido a que la lactoperoxidasa destruye los organismos invasores en los pulmones y los excrementos, se cree que es una enzima protectora importante. [20]
El hemo m es el derivado del hemo B unido covalentemente al sitio activo de la mieloperoxidasa . El hemo m contiene los dos enlaces éster en los grupos hemo 1 y 5-metilo que también están presentes en el hemo l de otras peroxidasas de mamíferos, como la lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos. Además, se forma un enlace único de ion sulfonamida entre el azufre de un residuo de aminoácido metionilo y el grupo hemo 2-vinilo, dando a esta enzima la capacidad única de oxidar fácilmente iones cloruro y bromuro a hipoclorito e hipobromito. La mieloperoxidasa está presente en los neutrófilos de los mamíferos y es responsable de la destrucción de bacterias invasoras y agentes virales. Quizás sintetice hipobromito por "error". Tanto el hipoclorito como el hipobromito son especies muy reactivas responsables de la producción de nucleósidos halogenados, que son compuestos mutagénicos. [21] [22]
El hemo S está relacionado con el hemo B porque tiene un grupo formilo en la posición 2 en lugar del grupo 2-vinilo. El hemo S se encuentra en la hemoglobina de algunas especies de gusanos marinos. Las estructuras correctas del hemo B y del hemo S fueron aclaradas por primera vez por el químico alemán Hans Fischer . [25]
Los nombres de los citocromos típicamente (pero no siempre) reflejan los tipos de hemo que contienen: el citocromo a contiene el hemo A, el citocromo c contiene el hemo C, etc. Es posible que esta convención se haya introducido por primera vez con la publicación de la estructura del hemo A.
Uso de letras mayúsculas para designar el tipo de hemo.
La práctica de designar hemos con letras mayúsculas se formalizó en una nota a pie de página en un artículo de Puustinen y Wikstrom, [26] que explica bajo qué condiciones se debe usar una letra mayúscula: "preferimos el uso de letras mayúsculas para describir la estructura del hemo Las letras minúsculas aisladas se pueden utilizar libremente para citocromos y enzimas, así como para describir grupos hemo unidos a proteínas individuales (por ejemplo, complejos citocromo bc y aa3, citocromo b 5 , hemo c 1 del complejo bc 1 , hemo a 3 del complejo aa 3 , etc.)". Es decir, el compuesto químico se designaría con letra mayúscula, pero las instancias concretas en estructuras con minúscula. Así, la citocromo oxidasa, que tiene dos hemo A (heme a y hemo a 3 ) en su estructura, contiene dos moles de hemo A por mol de proteína. El citocromo bc 1 , con hemo b H , b L y c 1 , contiene hemo B y hemo C en una proporción de 2:1. La práctica parece haberse originado en un artículo de Caughey y York en el que el producto de un nuevo procedimiento de aislamiento del hemo del citocromo aa3 se denominó hemo A para diferenciarlo de preparaciones anteriores: "Nuestro producto no es idéntico en todos los aspectos al hemo a obtenido en solución por otros trabajadores mediante la reducción de la hemina a aislada anteriormente (2). Por esta razón, designaremos nuestro producto hemo A hasta que se puedan racionalizar las diferencias aparentes. [27] En un artículo posterior, [28] el grupo de Caughey utiliza letras mayúsculas para los hemo aislados B y C, así como para A.
Síntesis
El proceso enzimático que produce hemo se llama propiamente síntesis de porfirinas , ya que todos los intermedios son tetrapirroles que se clasifican químicamente como porfirinas. El proceso está altamente conservado en toda la biología. En los seres humanos, esta vía sirve casi exclusivamente para formar hemo. En las bacterias , también produce sustancias más complejas como el cofactor F430 y la cobalamina ( vitamina B 12 ). [29]
La vía se inicia mediante la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (dALA o δALA) a partir del aminoácido glicina y succinil-CoA del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). La enzima limitante de la velocidad responsable de esta reacción, la ALA sintasa , está regulada negativamente por la concentración de glucosa y hemo. El mecanismo de inhibición de los ALA por el hemo o la hemina consiste en disminuir la estabilidad de la síntesis de ARNm y disminuir la ingesta de ARNm en las mitocondrias. Este mecanismo es de importancia terapéutica: la infusión de arginato de hemo o hematina y glucosa puede abortar los ataques de porfiria aguda intermitente en pacientes con un error congénito del metabolismo de este proceso, al reducir la transcripción de la ALA sintasa. [30]
Los órganos implicados principalmente en la síntesis de hemo son el hígado (en el que la tasa de síntesis es muy variable, dependiendo del grupo de hemo sistémico) y la médula ósea (en la que la tasa de síntesis de hemo es relativamente constante y depende de la producción de globina). cadena), aunque cada célula requiere hemo para funcionar correctamente. Sin embargo, debido a sus propiedades tóxicas, se requieren proteínas como la emopexina (Hx) para ayudar a mantener las reservas fisiológicas de hierro para poder utilizarlas en la síntesis. [31] El hemo se considera una molécula intermedia en el catabolismo de la hemoglobina en el proceso del metabolismo de la bilirrubina . Los defectos en varias enzimas en la síntesis del hemo pueden conducir a un grupo de trastornos llamados porfirias, que incluyen porfiria aguda intermitente , porfiria eritropoyética congénita , porfiria cutánea tardía , coproporfiria hereditaria , porfiria variegada y protoporfiria eritropoyética . [32]
Síntesis de alimentos
Impossible Foods , productores de sustitutos de la carne de origen vegetal , utiliza un proceso de síntesis de hemo acelerado que involucra leghemoglobina de raíz de soja y levadura , agregando el hemo resultante a productos como las hamburguesas Impossible sin carne ( veganas ). El ADN para la producción de leghemoglobina se extrajo de los nódulos de la raíz de la soja y se expresó en células de levadura para sobreproducir hemo para su uso en las hamburguesas sin carne. [33] Este proceso pretende crear un sabor a carne en los productos resultantes. [34] [35]
Degradación
La degradación comienza dentro de los macrófagos del bazo , que eliminan de la circulación los eritrocitos viejos y dañados .
En el primer paso, la enzima hemo oxigenasa (HO) convierte el hemo en biliverdina . [36] Se utiliza NADPH como agente reductor, el oxígeno molecular entra en la reacción, se produce monóxido de carbono (CO) y el hierro se libera de la molécula como ion ferroso (Fe 2+ ). [37] El CO actúa como mensajero celular y actúa en la vasodilatación. [38]
Además, la degradación del hemo parece ser una respuesta evolutivamente conservada al estrés oxidativo . Brevemente, cuando las células se exponen a radicales libres , se produce una rápida inducción de la expresión de la isoenzima hemo oxigenasa-1 (HMOX1) sensible al estrés que cataboliza el hemo (ver más abajo). [39] La razón por la cual las células deben aumentar exponencialmente su capacidad para degradar el hemo en respuesta al estrés oxidativo aún no está clara, pero esto parece ser parte de una respuesta citoprotectora que evita los efectos nocivos del hemo libre. Cuando se acumulan grandes cantidades de hemo libre, los sistemas de desintoxicación/degradación del hemo se ven abrumados, lo que permite que el hemo ejerza sus efectos dañinos. [31]
La bilirrubina se transporta al hígado mediante difusión facilitada unida a una proteína ( albúmina sérica ), donde se conjuga con ácido glucurónico para volverse más soluble en agua. La reacción está catalizada por la enzima UDP- glucuronosiltransferasa . [41]
Esta forma de bilirrubina se excreta del hígado a través de la bilis . La excreción de bilirrubina desde el hígado a los canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de energía y limitante de la frecuencia. Las bacterias intestinales desconjugan el diglucurónido de bilirrubina liberando bilirrubina libre, que puede ser reabsorbida o reducida a urobilinógeno por la enzima bacteriana bilirrubina reductasa. [42]
Parte del urobilinógeno es absorbido por las células intestinales y transportado a los riñones y excretado con la orina ( urobilina , que es el producto de la oxidación del urobilinógeno y es responsable del color amarillo de la orina). El resto viaja por el tracto digestivo y se convierte en estercobilinógeno . Éste se oxida a estercobilina , que se excreta y es responsable del color marrón de las heces . [43]
En salud y enfermedad
Bajo homeostasis , la reactividad del hemo está controlada por su inserción en las "bolsas de hemo" de las hemoproteínas. [ cita necesaria ] Sin embargo, bajo estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, por ejemplo, la hemoglobina, pueden liberar sus grupos protésicos hemo. [44] [45] El hemo no unido a proteínas (libre) producido de esta manera se vuelve altamente citotóxico, muy probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro de su anillo de protoporfirina IX, que puede actuar como un reactivo de Fenton para catalizar de forma ilimitada. manera la producción de radicales libres. [46] Cataliza la oxidación y agregación de proteínas, la formación de peróxido de lípidos citotóxicos a través de la peroxidación de lípidos y daña el ADN a través del estrés oxidativo. Debido a sus propiedades lipófilas, altera las bicapas lipídicas en orgánulos como las mitocondrias y los núcleos. [47] Estas propiedades del hemo libre pueden sensibilizar a una variedad de tipos de células para que experimenten una muerte celular programada en respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto nocivo que juega un papel importante en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias como la malaria [48] y sepsis . [49]
Cáncer
Existe una asociación entre una ingesta elevada de hierro hemo procedente de la carne y un mayor riesgo de cáncer colorrectal . [50]
El Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (AICR) y el Fondo Internacional Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF) concluyeron en un informe de 2018 que existe evidencia limitada pero sugestiva de que los alimentos que contienen hierro hemo aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. [51] Una revisión de 2019 encontró que la ingesta de hierro hemo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama . [52]
genes
Los siguientes genes son parte de la vía química para producir hemo:
ALAD : ácido aminolevulínico, δ-, deshidratasa (la deficiencia causa porfiria por deficiencia de ala-deshidratasa) [53]
^ Hodgson E, Roe RM, Mailman RB, Chambers JE, eds. (2015). "H". Diccionario de Toxicología (3ª ed.). Prensa académica. págs. 173–184. doi :10.1016/B978-0-12-420169-9.00008-4. ISBN 978-0-12-420169-9. Consultado el 21 de febrero de 2024 .
^ Bloomer JR (1998). "Metabolismo hepático de porfirinas y hemo". Revista de Gastroenterología y Hepatología . 13 (3): 324–329. doi : 10.1111/j.1440-1746.1998.01548.x . PMID 9570250. S2CID 25224821.
^ Dutt S, Hamza I, Bartnikas TB (22 de agosto de 2022). "Mecanismos moleculares del metabolismo del hierro y el hemo". Revista Anual de Nutrición . 42 (1): 311–335. doi :10.1146/annurev-nutr-062320-112625. ISSN 0199-9885. PMC 9398995 . PMID 35508203.
^ Ogun AS, Joy NV, Valentine M (2024), "Bioquímica, síntesis de hemo", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30726014 , consultado el 22 de febrero de 2024
^ Química IU (2009). "Hemes (derivados del hemo)". Compendio de terminología química de la IUPAC . IUPAC. doi : 10.1351/goldbook.H02773. ISBN978-0-9678550-9-7. Archivado desde el original el 22 de agosto de 2017 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
^ Un texto de bioquímica estándar define el hemo como el "grupo protésico de proteínas hemo de porfirina de hierro" (Nelson, DL; Cox, MM "Lehninger, Principios de bioquímica" 3.ª edición. Worth Publishing: Nueva York, 2000. ISBN 1-57259- 153-6 .)
^ Poulos TL (9 de abril de 2014). "Estructura y función de la enzima hemo". Reseñas químicas . 114 (7): 3919–3962. doi :10.1021/cr400415k. ISSN 0009-2665. PMC 3981943 . PMID 24400737.
^ Paoli M (2002). "Relaciones estructura-función en proteínas hemo" (PDF) . Biol de células de ADN . 21 (4): 271–280. doi :10.1089/104454902753759690. hdl :20.500.11820/67200894-eb9f-47a2-9542-02877d41fdd7. PMID 12042067. S2CID 12806393. Archivado (PDF) desde el original el 24 de julio de 2018.
^ Alderton W (2001). "Óxido nítrico sintasas: estructura, función e inhibición". Bioquímica. J. 357 (3): 593–615. doi :10.1042/bj3570593. PMC 1221991 . PMID 11463332.
^ Milani M (2005). "Bases estructurales para la unión del hemo y el reconocimiento de ligandos diatómicos en hemoglobinas truncadas". J. Inorg. Bioquímica . 99 (1): 97-109. doi :10.1016/j.jinorgbio.2004.10.035. PMID 15598494.
^ Hardison R (1999). "La evolución de la hemoglobina: los estudios de una proteína muy antigua sugieren que los cambios en la regulación genética son una parte importante de la historia evolutiva". Científico americano . 87 (2): 126. doi :10.1511/1999.20.809. S2CID 123532036.
^ Poulos T (2014). "Estructura y función de la enzima hemo". Química. Rdo . 114 (7): 3919–3962. doi :10.1021/cr400415k. PMC 3981943 . PMID 24400737.
^ Thom CS (2013). "Variantes de hemoglobina: propiedades bioquímicas y correlatos clínicos". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 3 (3): a011858. doi : 10.1101/cshperspect.a011858. PMC 3579210 . PMID 23388674.
^ Bohr, Hasselbalch, Krogh. "Sobre una relación biológicamente importante: la influencia del contenido de dióxido de carbono de la sangre en su unión al oxígeno". Archivado desde el original el 18 de abril de 2017.{{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda )
^ Ackers GK, Holt JM (2006). "Cooperatividad asimétrica en un tetrámero simétrico: hemoglobina humana". J. Biol. química . 281 (17): 11441–3. doi : 10.1074/jbc.r500019200 . PMID 16423822. S2CID 6696041.
^ Caughey WS, Smythe GE, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith ML (1975). "Hemo A de la citocromo c oxidasa: estructura y propiedades: comparaciones con hemo B, C y S y derivados". J. Biol. química . 250 (19): 7602–7622. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . PMID 170266.
^ Hegg EL (2004). "La hemo A sintasa no incorpora oxígeno molecular en el grupo formilo del hemo A". Bioquímica . 43 (27): 8616–8624. doi :10.1021/bi049056m. PMID 15236569.
^ Yoshikawa S (2012). "Estudios estructurales sobre la citocromo c oxidasa del corazón bovino". Biochim. Biofísica. Acta . 1817 (4): 579–589. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.12.012 . PMID 22236806.
^ Rae T, Goff H (1998). "El grupo protésico hemo de la lactoperoxidasa. Características estructurales de los péptidos hemo l y hemo l". La Revista de Química Biológica . 273 (43): 27968–27977. doi : 10.1074/jbc.273.43.27968 . PMID 9774411. S2CID 25780396.
^ Purdy M (1983). "Efecto de la fase de crecimiento y la estructura de la envoltura celular sobre la susceptibilidad de Salmonella triunfante al sistema lactoperoxidasa-tiocianato-peróxido de hidrógeno". Infectar. Inmune . 39 (3): 1187–95. doi :10.1128/IAI.39.3.1187-1195.1983. PMC 348082 . PMID 6341231.
^ Ohshima H (2003). "Base química de la carcinogénesis inducida por inflamación". Arco. Bioquímica. Biofísica . 417 (1): 3–11. doi :10.1016/s0003-9861(03)00283-2. PMID 12921773.
^ Henderson J (2003). "Los fagocitos producen 5-clorouracilo y 5-bromouracilo, dos productos mutagénicos de la mieloperoxidasa, en el tejido inflamatorio humano". J. Biol. química . 278 (26): 23522–8. doi : 10.1074/jbc.m303928200 . PMID 12707270. S2CID 19631565.
^ Murshudov G, Grebenko A, Barynin V, Dauter Z, Wilson K, Vainshtein B, Melik-Adamyan W, Bravo J, Ferrán J, Ferrer JC, Switala J, Loewen PC, Fita I (1996). "Estructura del hemo d de las catalasas de Penicillium vitale y Escherichia coli" (PDF) . La Revista de Química Biológica . 271 (15): 8863–8868. doi : 10.1074/jbc.271.15.8863 . PMID 8621527. Archivado (PDF) desde el original el 24 de julio de 2018.
^ Belevich I (2005). "Complejo oxigenado del citocromo bd de Escherichia coli: estabilidad y fotolabilidad". Cartas FEBS . 579 (21): 4567–70. doi :10.1016/j.febslet.2005.07.011. PMID 16087180. S2CID 36465802.
^ Fischer H, Orth H (1934). Die Chemie des Pyrrols. Liepzig: Isquemia Verlagsgesellschaft.
^ Puustinen A, Wikström M. (1991). "Los grupos hemo del citocromo o de Escherichia coli". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 88 (14): 6122–6. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.6122P. doi : 10.1073/pnas.88.14.6122 . PMC 52034 . PMID 2068092.
^ Caughey WS, York JL (1962). "Aislamiento y algunas propiedades del hemo verde de la citocromo oxidasa del músculo cardíaco de res". J. Biol. química . 237 (7): 2414–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)63456-3 . PMID 13877421.
^ Caughey WS, Smythe GA, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith ML (1975). "Hemo A de la citocromo c oxidasa. Estructura y propiedades: comparaciones con hemo B, C y S y derivados". J. Biol. química . 250 (19): 7602–22. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . PMID 170266.
^ Battersby AR (2000). "Tetrapirroles: los pigmentos de la vida". Informes de productos naturales . 17 (6): 507–526. doi :10.1039/B002635M. PMID 11152419.
^ Sridevi K (28 de abril de 2018). Regulación positiva de la enzima ALA sintasa-1 de la vía del hemo por glutetimida y ácido 4,6-dioxoheptanoico y regulación negativa por glucosa y hemo: una disertación. ESbeca@UMMS (Tesis). Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. doi :10.13028/yyrz-qa79. Archivado desde el original el 8 de agosto de 2016 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
^ ab Kumar S, Bandyopadhyay U (julio de 2005). "Toxicidad del hemo libre y sus sistemas de desintoxicación en humanos". Cartas de Toxicología . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. PMID 15917143.
^ Puy H, Gouya L, Deybach JC (marzo de 2010). "Porfirias". La lanceta . 375 (9718): 924–937. doi :10.1016/S0140-6736(09)61925-5. PMID 20226990. S2CID 208791867.
^ Fraser RZ, Shitut M, Agrawal P, Mendes O, Klapholz S (11 de abril de 2018). "Evaluación de la seguridad de la preparación de proteína de leghemoglobina de soja derivada de Pichia pastoris, destinada a ser utilizada como catalizador de sabor en carnes de origen vegetal". Revista Internacional de Toxicología . 37 (3): 241–262. doi :10.1177/1091581818766318. ISSN 1091-5818. PMC 5956568 . PMID 29642729.
^ "Dentro de la extraña ciencia de la carne falsa que 'sangra'". Cableado . 2017-09-20. Archivado desde el original el 24 de marzo de 2018 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
^ "Silicon Valley adquiere el gusto por la comida". El economista . 2015-03-05. ISSN 0013-0613 . Consultado el 8 de abril de 2019 .
^ Maines MD (julio de 1988). "Hemo oxigenasa: función, multiplicidad, mecanismos reguladores y aplicaciones clínicas". La Revista FASEB . 2 (10): 2557–2568. doi : 10.1096/fasebj.2.10.3290025 . ISSN 0892-6638. PMID 3290025. S2CID 22652094.
^ Principios de bioquímica de Lehninger (5ª ed.). Nueva York: WH Freeman and Company. 2008. págs. 876. ISBN978-0-7167-7108-1.
^ Hanafy K (2013). "El monóxido de carbono y el cerebro: es hora de repensar el dogma". actual. Farmacéutica. Des . 19 (15): 2771–5. doi :10.2174/1381612811319150013. PMC 3672861 . PMID 23092321.
^ Abraham N, Kappas A (2008). "Aspectos farmacológicos y clínicos de la hemooxigenasa". Farmacéutico. Rdo . 60 (1): 79-127. doi :10.1124/pr.107.07104. PMID 18323402. S2CID 12792155.
^ Florczyk U, Jozkowicz A, Dulak J (enero-febrero de 2008). "Biliverdina reductasa: nuevas características de una enzima antigua y su posible importancia terapéutica". Informes Farmacológicos . 60 (1): 38–48. PMC 5536200 . PMID 18276984.
^ King C, Ríos G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-Glucuronosiltransferasas". Metabolismo de fármacos actual . 1 (2): 143–161. doi :10.2174/1389200003339171. PMID 11465080.
^ Hall B, Levy S, Dufault-Thompson K, Arp G, Zhong A, Ndjite GM, Weiss A, Braccia D, Jenkins C, Grant MR, Abeysinghe S, Yang Y, Jermain MD, Wu CH, Ma B (2024- 01-03). "BilR es una enzima microbiana intestinal que reduce la bilirrubina a urobilinógeno". Microbiología de la naturaleza . 9 (1): 173–184. doi : 10.1038/s41564-023-01549-x . ISSN 2058-5276. PMC 10769871 . PMID 38172624.
^ Helmenstina AM. "Las sustancias químicas responsables del color de la orina y las heces". PensamientoCo . Consultado el 24 de enero de 2020 .
^ Bunn HF, Jandl JH (septiembre de 1966). "Intercambio de hemo entre moléculas de hemoglobina". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 56 (3): 974–978. Código bibliográfico : 1966PNAS...56..974B. doi : 10.1073/pnas.56.3.974 . PMC 219955 . PMID 5230192.
^ Smith ML, Paul J, Ohlsson PI, Hjortsberg K, Paul KG (febrero de 1991). "Fisión de proteínas hemo en condiciones no desnaturalizantes". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 88 (3): 882–886. Código bibliográfico : 1991PNAS...88..882S. doi : 10.1073/pnas.88.3.882 . PMC 50918 . PMID 1846966.
^ Everse J, Hsia N (1197). "Las toxicidades de las hemoglobinas nativas y modificadas". Biología y Medicina de los Radicales Libres . 22 (6): 1075–1099. doi :10.1016/S0891-5849(96)00499-6. PMID 9034247.
^ Kumar S, Bandyopadhyay U (julio de 2005). "Toxicidad del hemo libre y sus sistemas de desintoxicación en humanos". Cartas de Toxicología . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. PMID 15917143.
^ Pamplona A, Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Epiphanio S, Chora A, Rodrigues CD, Gregoire IP, Cunha-Rodrigues M, Portugal S, Soares MP, Mota MM (junio de 2007). "La hemooxigenasa-1 y el monóxido de carbono suprimen la patogénesis de la malaria cerebral experimental". Medicina de la Naturaleza . 13 (6): 703–710. doi :10.1038/nm1586. PMID 17496899. S2CID 20675040.
^ Larsen R, Gozzelino R, Jeney V, Tokaji L, Bozza FA, Japiassú AM, Bonaparte D, Cavalcante MM, Chora A, Ferreira A, Marguti I, Cardoso S, Sepúlveda N, Smith A, Soares MP (2010). "Un papel central del hemo libre en la patogénesis de la sepsis grave". Medicina traslacional de la ciencia . 2 (51): 51ra71. doi :10.1126/scitranslmed.3001118. PMID 20881280. S2CID 423446.
^ Bastide NM, Pierre FH, Corpet DE (febrero de 2011). "Hierro hemo de la carne y riesgo de cáncer colorrectal: un metanálisis y una revisión de los mecanismos implicados". Investigación sobre la prevención del cáncer (Filadelfia, Pensilvania) . 4 (2): 177–184. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-10-0113. ISSN 1940-6215. PMID 21209396.
^ "Dieta, nutrición, actividad física y cáncer colorrectal". wcrf.org. Consultado el 12 de febrero de 2022.
^ Chang, Vicky C; Cotterchio, Michelle; Khoo, Edwin (2019). "Ingesta de hierro, nivel de hierro corporal y riesgo de cáncer de mama: una revisión sistemática y un metanálisis". Cáncer BMC . 19 (1): 543. doi : 10.1186/s12885-019-5642-0 . PMC 6555759 . PMID 31170936.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Plewinska M, Thunell S, Holmberg L, Wetmur J, Desnick R (1991). "Porfiria por deficiencia de delta-aminolevulinato deshidratasa: identificación de las lesiones moleculares en un homocigoto gravemente afectado". Revista Estadounidense de Genética Humana . 49 (1): 167-174. PMC 1683193 . PMID 2063868.
^ Aurizi C, Lupia Palmieri G, Barbieri L, Macri A, Sorge F, Usai G, Biolcati G (febrero de 2009). "Cuatro nuevas mutaciones del gen de la coproporfirinógeno III oxidasa". Biología Celular y Molecular . 55 (1): 8-15. PMID 19267996.
^ Bustad HJ, Vorland M, Ronneseth E, Sandberg S, Martinez A, Toska K (8 de agosto de 2013). "Análisis de actividad y estabilidad conformacional de dos mutantes de hidroximetilbilano sintasa, K132N y V215E, con diferente asociación fenotípica con porfiria aguda intermitente". Informes de biociencias . 33 (4): 617–626. doi :10.1042/BSR20130045. PMC 3738108 . PMID 23815679.
^ Martinez di Montemuros F, Di Pierro E, Patti E, Tavazzi D, Danielli MG, Biolcati G, Rocchi E, Cappellini MD (diciembre de 2002). "Caracterización molecular de las porfirias en Italia: un diagrama de flujo de diagnóstico". Biología Celular y Molecular (Noisy-Le-Grand, Francia) . 48 (8): 867–876. ISSN 0145-5680. PMID 12699245.
^ Badenas C, A Figueras J, Phillips JD, Warby CA, Muñoz C, Herrero C (abril de 2009). "Identificación y caracterización de nuevas mutaciones del gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa en una gran serie de pacientes y familiares de porfiria cutánea tarda". Genética Clínica . 75 (4): 346–353. doi :10.1111/j.1399-0004.2009.01153.x. PMC 3804340 . PMID 19419417.