El factor V Leiden ( rs6025 o F5 p.R506Q [1] ) es una variante (forma mutada) del factor V humano (una de varias sustancias que ayudan a la coagulación sanguínea), que provoca un aumento de la coagulación sanguínea ( hipercoagulabilidad ). Debido a esta mutación, la proteína C , una proteína anticoagulante que normalmente inhibe la actividad procoagulante del factor V, no puede unirse normalmente al factor V, lo que lleva a un estado de hipercoagulabilidad, es decir, una mayor tendencia del paciente a formar coágulos sanguíneos anormales y potencialmente dañinos. [2] El factor V Leiden es el trastorno de hipercoagulabilidad (propensión a la coagulación) hereditario más común entre los europeos étnicos. [3] [4] [5] Lleva el nombre de la ciudad holandesa de Leiden , donde fue identificado por primera vez en 1994 por Rogier Maria Bertina bajo la dirección de (y en el laboratorio de) Pieter Hendrik Reitsma. [6] A pesar del mayor riesgo de tromboembolias venosas , no se ha encontrado que las personas con una copia de este gen tengan vidas más cortas que la población general. [7] Es un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia incompleta .
Los síntomas del factor V Leiden varían de una persona a otra. Hay personas que tienen el gen F5 y nunca desarrollan trombosis, mientras que otras sufren trombosis recurrentes antes de los 30 años. Esta variabilidad está influenciada por el número de mutaciones del gen F5 (cromosoma 1) que tiene una persona, la presencia de otras alteraciones genéticas relacionadas con la coagulación sanguínea y factores de riesgo circunstanciales, como la cirugía, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo. [ cita requerida ]
Los síntomas del factor V Leiden incluyen: [ cita requerida ]
El uso de hormonas, como las píldoras anticonceptivas orales (PAO) y la terapia de reemplazo hormonal (TRH), incluidos los estrógenos y los fármacos similares a los estrógenos que se toman después de la menopausia, aumenta el riesgo de desarrollar TVP y EP. Las mujeres sanas que toman PAO tienen un riesgo tres o cuatro veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres que no toman PAO. Las mujeres con factor V Leiden que toman PAO tienen un riesgo aproximadamente 35 veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres sin factor V Leiden y las que no toman PAO. Asimismo, las mujeres posmenopáusicas que toman THS tienen un riesgo dos o tres veces mayor de desarrollar TVP o EP que las mujeres que no toman THS, y las mujeres con factor V Leiden que toman THS tienen un riesgo 15 veces mayor. Las mujeres con factor V Leiden heterocigoto que toman decisiones sobre el uso de PAO o THS deben tener en cuenta estas estadísticas al sopesar los riesgos y los beneficios del tratamiento. [ cita requerida ]
La coagulación sanguínea es un proceso vital que evita el sangrado excesivo cuando se lesiona un vaso sanguíneo. Dos vías principales, la intrínseca y la extrínseca, inician este proceso. La vía intrínseca se desencadena por un daño interno a la pared del vaso sanguíneo, mientras que la vía extrínseca se desencadena por un traumatismo en las células del tejido. En ambas vías, el factor V funciona como un cofactor que permite que el factor Xa active la protrombina , lo que da lugar a la enzima trombina . La trombina, a su vez, escinde el fibrinógeno para formar fibrina , que se polimeriza para formar la densa red que constituye la mayor parte de un coágulo . La proteína C activada es un anticoagulante natural que actúa para limitar el grado de coagulación al escindir y degradar el factor V. [ cita requerida ]
El factor V Leiden es una condición genética autosómica dominante que exhibe penetrancia incompleta , es decir, no todas las personas que tienen la mutación desarrollan la enfermedad. La condición da como resultado una variante del factor V que no puede degradarse tan fácilmente por la proteína C activada. El gen que codifica la proteína se conoce como F5 . La mutación de este gen , un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), se encuentra en el exón 10. [8] Como una sustitución sin sentido del aminoácido R al aminoácido Q, cambia el aminoácido de la proteína de arginina a glutamina . Dependiendo del inicio elegido, la posición de la variante de nucleótidos es la posición 1691 o 1746. [9] También afecta la posición del aminoácido para la variante, que es 506 o 534. (Junto con la falta general de estándar de nomenclatura, esta variación significa que el SNP puede ser referido de varias maneras, como G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q o rs6025.) Dado que este aminoácido es normalmente el sitio de escisión para la proteína C activada, la mutación previene la inactivación eficiente del factor V. Cuando el factor V permanece activo, facilita la sobreproducción de trombina que conduce a la generación de exceso de fibrina y exceso de coagulación. [10]
La coagulación excesiva que se produce en este trastorno casi siempre se limita a las venas , [11] donde la coagulación puede causar una trombosis venosa profunda (TVP). Si los coágulos venosos se desprenden, estos coágulos pueden viajar a través del lado derecho del corazón hasta el pulmón donde bloquean un vaso sanguíneo pulmonar y causan una embolia pulmonar . Es extremadamente raro que este trastorno cause la formación de coágulos en las arterias que puedan provocar un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco , aunque un "mini-accidente cerebrovascular", conocido como un ataque isquémico transitorio , es más común. Dado que esta enfermedad muestra una dominancia incompleta , aquellos que son homocigotos para el alelo mutado tienen un mayor riesgo de sufrir los eventos detallados anteriormente en comparación con aquellos que son heterocigotos para la mutación. [12]
La sospecha de que el factor V Leiden sea la causa de cualquier evento trombótico debe considerarse en cualquier paciente caucásico menor de 45 años o en cualquier persona con antecedentes familiares de trombosis venosa. Existen algunos métodos diferentes por los cuales se puede diagnosticar esta condición. La mayoría de los laboratorios examinan a los pacientes "en riesgo" con una prueba basada en veneno de serpiente (por ejemplo, tiempo de veneno de víbora de Russell diluido ) o una prueba basada en aPTT . En ambos métodos, el tiempo que tarda la sangre en coagularse se reduce en presencia de la mutación del factor V Leiden. Esto se hace realizando dos pruebas simultáneamente; una prueba se realiza en presencia de proteína C activada y la otra, en ausencia. Se determina una proporción basada en las dos pruebas y los resultados indican al laboratorio si la proteína C activada está funcionando o no. También existe una prueba genética que se puede realizar para este trastorno. La mutación (una sustitución 1691G→A) elimina un sitio de escisión de la endonucleasa de restricción MnlI , por lo que la PCR , el tratamiento con MnlI y luego la electroforesis de ADN darán un diagnóstico. Otros ensayos basados en PCR, como iPLEX, también pueden identificar la cigosidad y la frecuencia de la variante. [ cita requerida ]
Como todavía no existe cura, el tratamiento se centra en la prevención de complicaciones trombóticas. Los anticoagulantes no se recomiendan de forma rutinaria para personas con factor V Leiden heterocigoto , a menos que existan factores de riesgo adicionales, pero se administran cuando ocurre tal evento. [13] [14] [15] Una sola aparición de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en personas con factor V Leiden justifica un tratamiento anticoagulante temporal, pero generalmente no un tratamiento de por vida. [13] Además, puede requerirse un tratamiento temporal con un anticoagulante como la heparina durante períodos de riesgo particularmente alto de trombosis, como una cirugía mayor. [13] [15] Sin embargo, las personas con factor V Leiden homocigoto o factor V Leiden heterocigoto con trombofilia adicional deben ser consideradas para la anticoagulación oral de por vida . [15]
Los estudios han descubierto que alrededor del 5 por ciento de los caucásicos en América del Norte tienen factor V Leiden. Los datos han indicado que la prevalencia del factor V Leiden es mayor entre los caucásicos que entre las minorías estadounidenses. [16] [17] Un estudio también sugirió "que la mutación del factor V-Leiden se segrega en poblaciones con una mezcla caucásica significativa y es rara en grupos no europeos genéticamente distantes". [18] Hasta el 30 por ciento de los pacientes que presentan trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar tienen esta afección. El riesgo de desarrollar un coágulo en un vaso sanguíneo depende de si una persona hereda una o dos copias de la mutación del factor V Leiden. Heredar una copia de la mutación de un progenitor ( heterocigoto ) aumenta de cuatro a ocho veces la probabilidad de desarrollar un coágulo. Las personas que heredan dos copias de la mutación ( homocigoto ), una de cada progenitor, pueden tener hasta 80 veces el riesgo habitual de desarrollar este tipo de coágulo sanguíneo. [19] Teniendo en cuenta que el riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo anormal promedia alrededor de 1 en 1.000 por año en la población general, la presencia de una copia de la mutación del factor V Leiden aumenta ese riesgo a entre 3 en 1.000 a 8 en 1.000. Tener dos copias de la mutación puede aumentar el riesgo hasta 80 en 1.000. [20] No está claro si estos individuos tienen un mayor riesgo de trombosis venosa recurrente . Mientras que solo el 1 por ciento de las personas con factor V Leiden tienen dos copias del gen defectuoso, estos individuos homocigotos tienen una condición clínica más grave. La presencia de factores de riesgo adquiridos para la trombosis venosa, incluido el tabaquismo , el uso de formas de anticoncepción hormonal que contienen estrógeno (combinadas) y la cirugía reciente , aumentan aún más la probabilidad de que un individuo con la mutación del factor V Leiden desarrolle TVP. [ cita requerida ]
Las mujeres con factor V Leiden tienen un riesgo sustancialmente mayor de coagulación durante el embarazo (y con píldoras anticonceptivas que contienen estrógeno o terapia de reemplazo hormonal) en forma de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. También pueden tener un pequeño aumento del riesgo de preeclampsia , pueden tener un pequeño aumento del riesgo de bebés con bajo peso al nacer, pueden tener un pequeño aumento del riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal debido a la coagulación en la placenta, el cordón umbilical o el feto (la coagulación fetal puede depender de si el bebé ha heredado el gen) o influencias que el sistema de coagulación puede tener en el desarrollo placentario. [21] Tenga en cuenta que muchas de estas mujeres pasan por uno o más embarazos sin dificultades, mientras que otras pueden tener complicaciones repetidas durante el embarazo y otras pueden desarrollar coágulos en las semanas posteriores al embarazo. [ cita requerida ]
