Orthohantavirus es un género de virus de ARN monocatenario, envuelto y de sentido negativo de la familia Hantaviridae dentro del orden Bunyavirales . [3] Los miembros de este género pueden denominarse ortohantavirus o simplemente hantavirus .
Los ortohantavirus suelen causar infección crónica asintomática en roedores . [3] [4] Los humanos pueden infectarse con hantavirus a través del contacto con orina, saliva o heces de roedores. Algunas cepas causan enfermedades potencialmente mortales en humanos, como la fiebre hemorrágica por hantavirus con síndrome renal (HFRS) o el síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), también conocido como síndrome cardiopulmonar por hantavirus (HCPS), [5] mientras que otras no se han asociado con enfermedades conocidas. enfermedad humana (por ejemplo, virus de Prospect Hill ). [6] HPS (HCPS) es una "enfermedad respiratoria rara asociada con la inhalación de excrementos de roedores en aerosol (orina y heces) contaminados por partículas de hantavirus". [5]
Las infecciones humanas por hantavirus se han relacionado casi por completo con el contacto humano con excrementos de roedores; sin embargo, en 2005 y 2019 se informó de transmisión del virus de los Andes de persona a persona en América del Sur. [7]
Los ortohantavirus reciben su nombre de la palabra griega orto , que significa "recto" o "verdadero", y del río Hantan en Corea del Sur , donde la primera especie miembro ( virus Hantaan ) fue identificada y aislada en 1976 por Ho Wang Lee . [8] [9]
Las infecciones por hantavirus en humanos están asociadas con dos enfermedades: fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) y síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), causadas por hantavirus del Viejo y Nuevo Mundo, respectivamente. Una característica común de las dos enfermedades es el aumento de la permeabilidad vascular, que causa hipotensión , trombocitopenia y leucocitosis . La enfermedad pulmonar es la más mortal de las dos, mientras que la fiebre hemorrágica es mucho más común. El tratamiento para ambos es principalmente de apoyo, ya que no existe un tratamiento específico para las infecciones por hantavirus. [10] Si bien muchos hantavirus causan cualquiera de las dos enfermedades, no se sabe que algunos causen enfermedades, como el ortohantavirus de Prospect Hill . [11]
La fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS) es causada principalmente por hantavirus en Asia y Europa. La presentación clínica varía de subclínica a mortal, según el virus. Después de un período de incubación de 2 a 4 semanas, la enfermedad típica comienza con síntomas inespecíficos como fiebre alta, escalofríos, dolor de cabeza, dolor de espalda, dolores abdominales, náuseas y vómitos. Después del período inicial, comienza el sangrado debajo de la piel, a menudo acompañado de presión arterial baja, seguido de más sangrado interno en todo el cuerpo. A partir de entonces comienza la disfunción renal que conduce a otros problemas de salud, que pueden causar la muerte. [10] Una forma más leve de HFRS que ocurre en Europa se llama "nefropatía epidémica" (NE). [12] Ahora se cree que la nefritis de trinchera durante la Primera Guerra Mundial fue HFRS. [ cita necesaria ]
El síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), también llamado síndrome cardiopulmonar por hantavirus (SPH), generalmente es causado por hantavirus en las Américas. Su período de incubación oscila entre 16 y 24 días. La enfermedad inicialmente muestra síntomas similares a los del HFRS. Después de unos días de síntomas inespecíficos, se produce una aparición repentina de tos progresiva o productiva, dificultad para respirar y frecuencia cardíaca elevada debido a la acumulación de líquido en los pulmones . Estos síntomas van acompañados de deterioro de los órganos linfoides . La muerte por shock cardiovascular puede ocurrir rápidamente después de la aparición de síntomas graves. [10] [11] Si bien el HCPS se asocia típicamente con los hantavirus del Nuevo Mundo, el ortohantavirus Puumala en Europa también ha causado el síndrome en raras ocasiones. [12]
Los hantavirus se transmiten por contacto con los fluidos corporales de los roedores, particularmente por la saliva de las picaduras y especialmente por la inhalación de partículas virales de la orina y las heces en aerosoles . La forma de transmisión es la misma para ambas enfermedades causadas por hantavirus. Entre los hantavirus que causan HCPS se encuentra el ortohantavirus de los Andes , que es el único hantavirus que se ha confirmado que es capaz de propagarse de persona a persona, aunque esto es poco común. [10] [11]
Los viriones de hantavirus tienen entre 120 y 160 nm de diámetro. La bicapa lipídica de la envoltura viral tiene aproximadamente 5 nm de espesor y está incrustada con proteínas de la superficie viral a las que se unen residuos de azúcar. Estas glicoproteínas, conocidas como Gn y Gc, están codificadas por el segmento M del genoma viral. Tienden a asociarse ( heterodimerizarse ) entre sí y tienen una cola interior y un dominio exterior que se extiende hasta aproximadamente 6 nm más allá de la superficie de la envoltura. [ cita necesaria ]
Dentro de la envoltura se encuentran las nucleocápsides. Estos están compuestos por muchas copias de la proteína N de la nucleocápside, que interactúan con los tres segmentos del genoma viral para formar estructuras helicoidales. En el interior también se encuentra la ARN polimerasa codificada por el virus. En masa, el virión tiene más de 50% de proteínas, 20 a 30% de lípidos y 2 a 7% de carbohidratos. La densidad de los viriones es de 1,18 g/cm 3 . Estas características son comunes a todos los miembros de la familia Hantaviridae . [ cita necesaria ]
El genoma de los hantavirus es ARN monocatenario de sentido negativo . Sus genomas se componen de tres segmentos: el segmento pequeño (S), el mediano (M) y el grande (L). El segmento S, de 1 a 3 kilobases (kb) de longitud, codifica la proteína nucleocápside (N). El segmento M, de 3,2 a 4,9 kb de longitud, codifica una poliproteína precursora de glicoproteína que se escinde cotraduccionalmente en las glicoproteínas de la envoltura Gn y Gc, llamadas alternativamente G1 y G2. El segmento L, de 6,8 a 12 kb de longitud, codifica la proteína L que funciona principalmente como la ARN polimerasa viral dependiente de ARN utilizada para la transcripción y replicación. [11] [13]
Dentro de los viriones , se cree que los ARN genómicos de los hantavirus forman complejos con la proteína N para formar nucleocápsides helicoidales, cuyo componente de ARN se circulariza debido a la complementariedad de secuencia entre las secuencias terminales 5' y 3' de los segmentos genómicos. [ cita necesaria ]
Al igual que con otros Bunyavirales , cada uno de los tres segmentos tiene una secuencia de nucleótidos del terminal 3' de consenso (AUCAUCAUC), que es complementaria a la secuencia del terminal 5' y es distinta de las de los otros cuatro géneros de la familia. [14] Estas secuencias parecen formar una estructura panhandle que probablemente desempeña un papel en la replicación y encapsidación facilitada por la unión con la proteína nucleocápside (N) viral. [15] El segmento grande tiene una longitud de 6530 a 6550 nucleótidos (nt), el mediano tiene una longitud de 3613 a 3707 nt y el pequeño tiene una longitud de 1696 a 2083 nt. [ cita necesaria ]
No se conocen proteínas no estructurales, a diferencia de los otros géneros de esta familia. En los extremos 5' y 3' de cada segmento hay secuencias cortas no codificantes: el segmento no codificante en todas las secuencias en el extremo 5' tiene entre 37 y 51 nt. Las regiones no codificantes 3' difieren: segmento L 38–43 nt; segmento M 168–229 nt; y segmento S 370–730 nt. El extremo 3 'del segmento S se conserva entre los géneros, lo que sugiere un papel funcional. [ cita necesaria ]
La entrada viral a las células huésped se inicia mediante la unión a receptores de células de superficie. Se considera que las integrinas son los principales receptores de los hantavirus in vitro , pero el factor acelerador de la descomposición del complemento (DAF) y las cabezas globulares del receptor C1q del complemento (gC1qR) también han mediado la unión en células cultivadas. La entrada puede realizarse a través de varias rutas posibles, incluida la endocitosis dependiente de clatrina , la endocitosis mediada por receptores independientes de clatrina y la micropinocitosis . Luego, las partículas virales se transportan a los endosomas tardíos . La fusión de la membrana mediada por Gc con la membrana endosómica , provocada por un pH bajo , libera la nucleocápside en el citoplasma . [13]
Después de la liberación de las nucleocápsides en el citoplasma, los complejos se dirigen a los compartimentos intermedios del retículo endoplásmico-Golgi (ERGIC) a través del movimiento asociado a los microtúbulos , lo que da como resultado la formación de fábricas virales en ERGIC. [ cita necesaria ]
Luego, estas fábricas facilitan la transcripción y la posterior traducción de las proteínas virales. La transcripción de genes virales debe iniciarse mediante la asociación de la proteína L con las tres especies de nucleocápsidas. Además de las funciones transcriptasa y replicasa, también se cree que la proteína L viral tiene una actividad endonucleasa que escinde los ARN mensajeros celulares (ARNm) para la producción de cebadores cubiertos que se utilizan para iniciar la transcripción de los ARNm virales. Como resultado de este arrebato de la tapa , los ARNm de los hantavirus están protegidos y contienen extensiones terminales 5' sin plantilla. [dieciséis]
Las glicoproteínas G1 (o Gn) y G2 (Gc) forman heterooligómeros y luego son transportadas desde el retículo endoplásmico hasta el complejo de Golgi , donde se completa la glicosilación . La proteína L produce genomas nacientes mediante replicación a través de un intermediario de ARN de sentido positivo. Se cree que los viriones de hantavirus se ensamblan mediante asociación de nucleocápsides con glicoproteínas incrustadas en las membranas del Golgi, seguido de gemación en las cisternas de Golgi . Los viriones nacientes son luego transportados en vesículas secretoras a la membrana plasmática y liberados por exocitosis . [ cita necesaria ]
La patogénesis de las infecciones por hantavirus no está clara ya que faltan modelos animales para describirla (las ratas y los ratones no parecen contraer enfermedades graves). Si bien se desconoce el sitio principal de replicación viral en el cuerpo, en la HFRS el efecto principal se produce en los vasos sanguíneos, mientras que en la HPS la mayoría de los síntomas están asociados con los pulmones. En la HFRS, hay un aumento de la permeabilidad vascular y una disminución de la presión arterial debido a la disfunción endotelial y el daño más dramático se observa en los riñones, mientras que en la HPS, los pulmones, el bazo y la vesícula biliar son los más afectados. Los primeros síntomas del HPS tienden a presentarse de manera similar a los de la gripe (dolores musculares, fiebre y fatiga) y generalmente aparecen alrededor de 2 a 3 semanas después de la exposición. Las etapas posteriores de la enfermedad (aproximadamente de 4 a 10 días después de que comienzan los síntomas) incluyen dificultad para respirar, falta de aire y tos. [17]
Los hallazgos de congruencia significativa entre las filogenias de los hantavirus y las filogenias de sus reservorios de roedores han llevado a la teoría de que los roedores, aunque infectados por el virus, no resultan perjudicados debido a la larga coevolución entre hantavirus y huéspedes roedores , [ 18] [19] aunque los hallazgos de 2008 llevaron a nuevas hipótesis sobre la evolución del hantavirus. [20] [21]
Se ha descubierto que varios hantavirus infectan a múltiples especies de roedores y se han registrado casos de transmisión entre especies ( cambio de huésped ). [22] [23] [24] Además, las tasas de sustitución basadas en datos de secuencia de nucleótidos revelan que los clados de hantavirus y las subfamilias de roedores pueden no haber divergido al mismo tiempo. [21] [25] Además, a partir de 2007 se han encontrado hantavirus en múltiples especies de musarañas y topos no roedores. [21] [26] [27] [28]
Teniendo en cuenta las inconsistencias en la teoría de la coevolución, en 2009 se propuso que los patrones observados en los hantavirus en relación con sus reservorios podrían atribuirse al cambio preferencial de huésped dirigido por la proximidad geográfica y la adaptación a tipos de huésped específicos. [21] Otra propuesta de 2010 es que la agrupación geográfica de secuencias de hantavirus puede haber sido causada por un mecanismo de aislamiento por distancia. [24] Tras la comparación de los hantavirus encontrados en huéspedes de los órdenes Rodentia y Eulipotyphla , en 2011 se propuso que la historia evolutiva de los hantavirus es una mezcla de cambio de huésped y codivergencia y que musarañas o topos ancestrales, en lugar de roedores, pueden haber sido los primeros huéspedes originales de los antiguos hantavirus. [26]
Un análisis bayesiano realizado en 2014 sugirió un origen común para estos virus hace aproximadamente 2000 años. La asociación con determinadas familias de roedores parece haber sido más reciente. Los virus transportados por las subfamilias Arvicolinae y Murinae se originaron en Asia hace 500 a 700 años. Posteriormente se extendieron a África , Europa , América del Norte y Siberia , posiblemente transportados por sus anfitriones. La especie que infecta a la subfamilia Neotominae evolucionó hace 500 a 600 años en América Central y luego se extendió hacia América del Norte. La especie que infecta a Sigmodontinae evolucionó en Brasil hace 400 años. Sus antepasados pueden haber sido un virus asociado a Neotominae del norte de América del Sur. [29]
La evolución de los hantavirus transmitidos por las musarañas parece haber implicado ocurrencias naturales de eventos de recombinación homóloga y la recombinación de segmentos del genoma . [30] La evolución del ortohantavirus de Tula transportado por el campañol común europeo también parece haber involucrado eventos de recombinación homóloga . [31]
Los ortohantavirus pertenecen a la familia Hantaviridae y los miembros tanto del género como de la familia se denominan hantavirus. El género también pertenece a la subfamilia Mammantavirinae , los hantavirus de los mamíferos , con otros tres géneros. Los ortohantavirus específicamente son hantavirus de mamíferos que se transmiten entre roedores. [32] El género contiene estas 38 especies: [33]
Los hantavirus que anteriormente se clasificaban como especies de este género y que no fueron reasignados como virus miembros de ninguna especie existente incluyen: [34]
Según los CDC de EE. UU., la mejor prevención contra el contagio de hantavirus es eliminar o minimizar el contacto con roedores en el hogar, el lugar de trabajo o el campamento. [35] Como el virus puede transmitirse a través de la saliva, las excreciones y las mordeduras de los roedores, el control de ratas y ratones en áreas frecuentadas por humanos es clave para la prevención de enfermedades. La prevención general se puede lograr desechando los nidos de roedores, sellando las grietas y agujeros en las casas por donde podrían entrar ratones o ratas, colocando trampas, colocando venenos o usando depredadores naturales como los gatos en el hogar. [17]
El tiempo que los hantavirus permanecen infecciosos en el medio ambiente varía según factores como la dieta del roedor, la temperatura, la humedad y si se encuentra en interiores o exteriores. Se ha demostrado que los virus permanecen activos durante 2 a 3 días a temperatura ambiente normal, mientras que los rayos ultravioleta de la luz solar directa los matan en unas pocas horas. Sin embargo, los excrementos u orina de roedores de edad indeterminada siempre deben tratarse como infecciosos. [36] [37] [38]
A partir de 2021 [actualizar], la FDA de EE. UU. no ha aprobado ninguna vacuna contra los hantavirus, pero en China y Corea del Sur hay vacunas bivalentes inactivadas de virus completo contra el virus Hantaan y el virus de Seúl. En ambos países, el uso de la vacuna, combinado con otras medidas preventivas, ha reducido significativamente la incidencia de infecciones por hantavirus. Además de estas vacunas, se han investigado cuatro tipos de vacunas: vacunas de ADN dirigidas al segmento del genoma M y al segmento del genoma S, vacunas de subunidades que utilizan proteínas recombinantes Gn, Gc y N del virus, vacunas de vector viral que tienen proteínas recombinantes de hantavirus insertadas en ellos, y vacunas de partículas similares a virus que contienen proteínas virales, pero carecen de material genético. De ellas, sólo las vacunas de ADN han entrado en ensayos clínicos. [39] [40]
La ribavirina puede ser un fármaco para el HPS y el HFRS, pero su eficacia sigue siendo desconocida; aun así, la recuperación espontánea es posible con tratamiento de apoyo. Las personas con sospecha de infección por hantavirus pueden ser ingresadas en un hospital y recibir oxígeno y ventilación mecánica para ayudarlas a respirar durante la etapa pulmonar aguda con dificultad respiratoria grave. [17] [41] La inmunoterapia, la administración de anticuerpos neutralizantes humanos durante las fases agudas del hantavirus, se ha estudiado sólo en ratones, hámsteres y ratas. No se han informado ensayos clínicos controlados. [42]
Se han notificado infecciones por hantavirus en todos los continentes excepto Australia. Las regiones especialmente afectadas por HFRS incluyen China , la Península de Corea , Rusia (virus Hantaan, Puumala y Seúl) y Europa septentrional y occidental ( virus Puumala y Dobrava). Las regiones con mayor incidencia de síndrome pulmonar por hantavirus incluyen Argentina , Chile , Brasil , Estados Unidos , Canadá y Panamá . [ cita necesaria ]
En 2010, se aisló en África un nuevo hantavirus, el virus Sangassou , que causa el HFRS. [43]
En China, Hong Kong, la península de Corea y Rusia, la HFRS es causada por los virus Hantaan, Puumala y Seúl. [44]
En marzo de 2020, un hombre de Yunnan dio positivo por hantavirus. Murió mientras viajaba a Shandong para trabajar en un autobús alquilado. Según los informes del Global Times , alrededor de 32 personas más han sido sometidas a pruebas para detectar el virus. [45] [46] [47]
Hasta 2005 [actualizar], no se habían reportado infecciones humanas en Australia, aunque se encontró que los roedores portaban anticuerpos. [48]
En Europa, se sabe que dos hantavirus ( los virus Puumala y Dobrava-Belgrado ) causan HFRS. [49] Puumala generalmente causa una enfermedad generalmente leve, nefropatía epidémica , que generalmente se presenta con fiebre, dolor de cabeza, síntomas gastrointestinales, insuficiencia renal y visión borrosa. Las infecciones por Dobrava son similares, excepto que a menudo también tienen complicaciones hemorrágicas. [ cita necesaria ]
El virus Puumala es transportado por su huésped roedor, el campañol de banco ( Clethrionomys glareolus ), y está presente en la mayor parte de Europa, excepto en la región mediterránea. Se conocen cuatro genotipos del virus Dobrava , cada uno de ellos portado por una especie de roedor diferente. El genotipo Dobrava se encuentra en el ratón de cuello amarillo ( Apodemus flavicollis ), los genotipos Saaremaa y Kurkino en el ratón de campo rayado ( Apodemus agrarius ) y el genotipo Sochi en el ratón de campo del Mar Negro ( Apodemus ponticus ). [ cita necesaria ]
Sólo en 2017, el Instituto Robert Koch (RKI) de Alemania recibió 1.713 notificaciones de infecciones por hantavirus. [50]
La causa principal de la enfermedad en Canadá son los ratones ciervo infectados con el virus Sin Nombre. Entre 1989 y 2014 se notificaron 109 casos confirmados y la tasa de mortalidad se estima en un 29%. [5] El virus existe en ratones ciervo en todo el país, pero los casos se concentraron en el oeste de Canadá (Columbia Británica, Alberta, Saskatchewan y Manitoba) con un solo caso en el este de Canadá. En Canadá, "[t]odos los casos ocurrieron en entornos rurales y aproximadamente el 70% de los casos se han asociado con actividades domésticas y agrícolas". [5]
En los Estados Unidos, los casos menores de HPS incluyen el ortohantavirus Sin Nombre , el ortohantavirus de Nueva York , el ortohantavirus Bayou y posiblemente el ortohantavirus del Canal Black Creek . [ cita necesaria ]
Hasta enero de 2017 [actualizar], se habían notificado 728 casos de hantavirus en los Estados Unidos de forma acumulativa desde 1995, en 36 estados, sin incluir los casos con presunta exposición fuera de los Estados Unidos. Más del 96% de los casos han ocurrido en estados al oeste del río Mississippi . Los 10 estados principales por número de casos reportados (que difiere ligeramente de un recuento ordenado por el estado de exposición original ) fueron Nuevo México (109), Colorado (104), Arizona (78), California (61), Washington (50). , Texas (45), Montana (43), Utah (38), Idaho (21) y Oregón (21); El 36% del total de casos reportados han resultado en muerte. [51]
En México, se ha descubierto que los roedores portan hantavirus, entre ellos el ratón venado gigante de Thomas (Megadontomys thomasi) , la rata de carga Neotoma picta , el ratón venado de Orizaba (Peromyscus beatae) , el ratón recolector occidental (Reithrodontomys megalotis) y el ratón recolector de Sumichrast (Reithrodontomys sumichrasti) . [52]
Los agentes del SPH que se encuentran en América del Sur incluyen el virus de los Andes (también llamado Orán, Castelo de Sonhos – "Castillo de los Sueños" en portugués), Lechiguanas, Juquitiba, Araraquara y virus Bermejo, entre muchos otros sinónimos), que es el único hantavirus que ha mostrado una forma de transmisión interpersonal, y el virus Laguna Negra , un pariente extremadamente cercano del anteriormente conocido virus Rio Mamore. [ cita necesaria ]
Los roedores que se ha demostrado que son portadores de hantavirus incluyen Abrothrix longipilis y Oligoryzomys longicaudatus . [53]
Es probable que se hiciera referencia por primera vez al hantavirus HFRS en China en el siglo XII. El primer reconocimiento clínico fue en 1931 en el noreste de China. Casi al mismo tiempo, en la década de 1930, se identificó NE en Suecia. El HFRS llegó al reconocimiento de los médicos occidentales durante la Guerra de Corea, entre 1951 y 1954, cuando más de 3.000 soldados de las Naciones Unidas enfermaron en un brote. En 1976, el primer hantavirus patógeno, el ortohantavirus Hantaan , fue aislado de roedores cerca del río Hantan en Corea del Sur . Otros hantavirus destacados que causan HFRS, incluido el ortohantavirus de Dobrava-Belgrado , el ortohantavirus de Puumala y el ortohantavirus de Seúl , se identificaron en los años posteriores y se denominan colectivamente hantavirus del Viejo Mundo. [12]
En 1993, se produjo un brote de HCPS , entonces no reconocido, en la región de Four Corners de los Estados Unidos y condujo al descubrimiento del ortohantavirus Sin Nombre . Desde entonces, se han encontrado en las Américas aproximadamente 43 cepas de hantavirus, de las cuales 20 son patógenas, y se las conoce como hantavirus del Nuevo Mundo. Esto incluye el ortohantavirus de los Andes , una de las principales causas de HCPS en América del Sur y el único hantavirus que se sabe que es capaz de transmitirse de persona a persona. [12]
En la Inglaterra medieval tardía , una misteriosa enfermedad del sudor se extendió por el país en 1485, justo antes de la batalla de Bosworth Field . Al observar que los síntomas se superponen con el síndrome pulmonar por hantavirus, varios científicos han teorizado que el virus puede haber sido la causa de la enfermedad. [54] [55] La hipótesis fue criticada porque se registró que la enfermedad de la sudoración se transmitía de persona a persona, mientras que no se sabía que los hantavirus se propagaran de esta manera. [56]
Hanta: de Hantaan, río de Corea del Sur cerca de donde se aisló el virus tipo.
