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Fibrinógeno

El fibrinógeno ( factor de coagulación I ) es un complejo de glucoproteína , producido en el hígado, [1] que circula en la sangre de todos los vertebrados . [2] Durante una lesión tisular y vascular, se convierte enzimáticamente por la trombina en fibrina y luego en un coágulo sanguíneo a base de fibrina . Los coágulos de fibrina funcionan principalmente para ocluir los vasos sanguíneos para detener el sangrado . La fibrina también se une y reduce la actividad de la trombina. Esta actividad, a veces denominada antitrombina I , limita la coagulación. [1] La fibrina también media la propagación de plaquetas sanguíneas y células endoteliales , la proliferación de fibroblastos tisulares , la formación de tubos capilares y la angiogénesis y, por lo tanto, promueve la revascularización y la cicatrización de heridas . [3]

Los fibrinógenos reducidos y/o disfuncionales se presentan en varios trastornos humanos congénitos y adquiridos relacionados con el fibrinógeno . Estos trastornos representan un grupo de afecciones raras en las que los individuos pueden presentar episodios graves de hemorragia patológica y trombosis ; estas afecciones se tratan complementando los niveles de fibrinógeno en sangre e inhibiendo la coagulación sanguínea, respectivamente. [4] [5] Estos trastornos también pueden ser la causa de ciertas enfermedades hepáticas y renales. [1]

El fibrinógeno es una proteína de fase aguda "positiva" , es decir, sus niveles en sangre aumentan en respuesta a la inflamación sistémica , la lesión tisular y otros eventos determinados. También se encuentra elevado en varios tipos de cáncer . Se ha sugerido que los niveles elevados de fibrinógeno en la inflamación , así como en el cáncer y otras afecciones, son la causa de la trombosis y la lesión vascular que acompañan a estas afecciones. [6] [7]

Genes

El fibrinógeno es producido y secretado en la sangre principalmente por las células hepatocitos del hígado . También se ha informado que las células del endotelio producen pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no ha sido completamente caracterizado; las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , si bien alguna vez se pensó que producían fibrinógeno, ahora se sabe que absorben y almacenan, pero no producen, la glicoproteína. [4] [7] La ​​glicoproteína secretada final derivada de los hepatocitos se compone de dos trímeros , cada uno compuesto de tres cadenas polipeptídicas diferentes , la cadena alfa del fibrinógeno (también denominada cadena Aα o α) codificada por el gen FGA , la cadena beta del fibrinógeno (también denominada cadena Bβ o β) codificada por el gen FGB , y la cadena gamma del fibrinógeno (también denominada cadena γ) codificada por el gen FGG . Los tres genes están ubicados en el brazo largo o "q" del cromosoma humano 4 (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente). [1]

El empalme alterno del gen FGA produce una isoforma expandida menor de Aα denominada AαE que reemplaza a Aα en 1-3% del fibrinógeno circulante; el empalme alterno de FGG produce una isoforma menor de γ denominada γ' que reemplaza a γ en 8-10% del fibrinógeno circulante; FGB no se empalma alternativamente. Por lo tanto, el producto final de fibrinógeno está compuesto principalmente de cadenas Aα, Bβ y γ con un pequeño porcentaje de este que contiene cadenas AαE y/o γ' en lugar de cadenas Aα y/o γ, respectivamente. Los tres genes se transcriben y traducen en coordinación por un mecanismo(s) que aún no se entienden por completo. [8] [9] [10] [11] [12] La transcripción coordinada de estos tres genes de fibrinógeno aumenta rápida y enormemente por condiciones sistémicas como la inflamación y la lesión tisular. Las citocinas producidas durante estas condiciones sistémicas, como la interleucina 6 y la interleucina 1β , parecen ser responsables de regular positivamente esta transcripción. [11]

Estructura

Las isoformas comunes del fibrinógeno. Arriba : γA/γ' contiene la cadena γ común (también conocida como γA) y la cadena γ' poco común, que tiene un extremo C-terminal extendido . Abajo : variante que contiene las isoformas AαE en lugar del Aα más común. Esta combinación AαE/AαE tiene un extremo C-terminal extendido (α E C) y una masa de 420 kDa, que es más pesada que el fibrinógeno típico. [13] Haga clic para ver la descripción extendida.
Fibrinógeno humano. Cadenas Aα (cian), cadenas Bβ (rojo), cadenas γA (rosa), calcio (verde), carbohidratos (naranja). FpA: fibrinopéptidos A. FpB: fibrinopéptidos B. αC: dominio C-terminal de la cadena Aα. D: dominio D. E: dominio E.
Fibrinógeno humano (PDB: 3GHG). Los colores son los mismos que en la otra imagen. También se muestran los enlaces disulfuro (resaltados en amarillo). Hay partes de la estructura real que no se han resuelto: por ejemplo, los extremos C de las cadenas Aα son demasiado cortos.

Las cadenas Aα, Bβ y γ se transcriben y traducen de forma coordinada en el retículo endoplasmático (RE), y sus cadenas peptídicas pasan al RE mientras que sus porciones de péptidos señal se eliminan. Dentro del RE, las tres cadenas se ensamblan inicialmente en dímeros Aαγ y Bβγ, luego en trímeros AαBβγ y, finalmente, en hexímeros (AαBβγ) 2 , es decir, dos trímeros AαBβγ unidos por numerosos enlaces disulfuro . El hexímero se transfiere al Golgi , donde se glicosila , hidroxila , sulfata y fosforila para formar la glicoproteína fibrinógena madura que se secreta en la sangre. [10] [12] El fibrinógeno maduro está dispuesto como una matriz proteica larga y flexible de tres nódulos unidos por un hilo muy fino que se estima que tiene un diámetro de entre 8 y 15  angstroms (Å). Los dos nódulos de los extremos (denominados regiones o dominios D) son similares en cuanto a que están compuestos por cadenas Bβ y γ, mientras que el nódulo central, ligeramente más pequeño (denominado región o dominio E), está compuesto por dos cadenas Aα alfa entrelazadas. Las mediciones de las longitudes de las sombras indican que los diámetros de los nódulos están en el rango de 50 a 70 Å. La longitud de la molécula seca es de 475 ± 25 Å. [14]

La molécula de fibrinógeno circula como una glucoproteína plasmática soluble con un peso molecular típico de ~340 – ~420  kDa (kilodaltons) [15] (dependiendo de su contenido de Aα versus AαE, cadenas γ versus γ' y carbohidratos [~4 – ~10% p/p]). Tiene forma de varilla con dimensiones de 9 × 47,5 × 6 nm y tiene una carga neta negativa a pH fisiológico (su punto isoeléctrico ~5,5 – ~6,5, p. ej. pH 5,8 [16] [17] ). La concentración normal de fibrinógeno en el plasma sanguíneo es de 150–400 mg/dl, con niveles apreciablemente por debajo o por encima de este rango asociados con sangrado patológico y/o trombosis. El fibrinógeno tiene una vida media circulante de ~4 días. [12]

Formación de coágulos de sangre

# Los fibrinopéptidos A (FpA) son cortados por la trombina (IIa). Los nuevos N-terminales se unen a las cadenas γA de los dominios D y comienzan a formarse protofibrillas. [13] # Los fibrinopéptidos B (FpB) son cortados por la trombina un poco más tarde. Los nuevos N-terminales se unen a las cadenas Bβ de los dominios D. Los αC previamente unidos por los FpB también se liberan. Los αC permiten la ramificación bi- y equilátera (Bi, Eq). [13] # XIIIa reticula las fibrinas (líneas azul oscuro). Se forman reticulaciones γA-γA y Aα-Aα en el extremo C. [13]

Durante la coagulación sanguínea, la trombina ataca el extremo N de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno para formar hebras de fibrina individuales más dos pequeños polipéptidos , los fibrinopéptidos A y B derivados de estas respectivas cadenas. Las hebras de fibrina individuales luego se polimerizan y se reticulan con otras hebras de fibrina por el factor sanguíneo XIIIa para formar una extensa red de fibrina interconectada que es la base para la formación de un coágulo de fibrina maduro. [3] [7] [18] Además de formar fibrina, el fibrinógeno también promueve la coagulación sanguínea al formar puentes entre las plaquetas sanguíneas y activarlas mediante la unión a su receptor de fibrinógeno de membrana de superficie GpIIb/IIIa . [18]

La fibrina participa en la limitación de la formación de coágulos sanguíneos y en la degradación de los coágulos sanguíneos formados mediante al menos dos mecanismos importantes. En primer lugar, posee tres sitios de unión de baja afinidad (dos en el dominio E de la fibrina; uno en su dominio D) para la trombina; esta unión impide que la trombina ataque al fibrinógeno. [18] En segundo lugar, la cadena Aα de la fibrina acelera al menos 100 veces la cantidad de plasmina activada por el activador tisular del plasminógeno ; la plasmina descompone los coágulos sanguíneos. [5] [18] [3] [7] El ataque de la plasmina a la fibrina libera dímeros D (también denominados dímeros DD). La detección de estos dímeros en la sangre se utiliza como prueba clínica para la fibrinólisis. [5]

Trastornos del fibrinógeno

Varios trastornos en la cantidad y/o calidad del fibrinógeno causan sangrado patológico, coagulación sanguínea patológica y/o depósito de fibrinógeno en el hígado, los riñones y otros tejidos.

Afibrinogenemia congénita

La afibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario autosómico recesivo poco frecuente en el que la sangre no coagula debido a la falta de fibrinógeno (normalmente, niveles plasmáticos de fibrinógeno), pero que a veces se detecta en niveles extremadamente bajos, p. ej., <10 mg/dl. Este trastorno grave suele estar causado por mutaciones en las copias materna y paterna de los genes FGA, FGB o FBG . Las mutaciones tienen una penetración genética prácticamente completa y prácticamente todos los portadores homocigotos experimentan episodios frecuentes y a veces potencialmente mortales de hemorragia y/o trombosis. La hemorragia patológica se produce en etapas tempranas de la vida; por ejemplo, a menudo se observa al nacer con una hemorragia excesiva del ombligo . [4]

Hipofibrinogenemia congénita

La hipofibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario poco frecuente en el que la sangre puede no coagular normalmente debido a niveles reducidos de fibrinógeno (fibrinógeno plasmático típicamente <150 pero >50 mg/dl). El trastorno refleja una mutación disruptiva en solo uno de los dos genes parentales FGA, FGB o FBG y tiene un bajo grado de penetración genética, es decir, solo algunos miembros de la familia con el gen defectuoso presentan síntomas. Los síntomas del trastorno, que se presentan con mayor frecuencia en individuos con niveles más bajos de fibrinógeno plasmático, incluyen hemorragia episódica y trombosis que generalmente comienzan en la niñez tardía o en la edad adulta. [4]

Enfermedad por almacenamiento de fibrinógeno

La enfermedad por almacenamiento de fibringógeno es un trastorno extremadamente raro. Es una forma de hipofibrinogenemia congénita en la que ciertas mutaciones hereditarias específicas en una copia del gen FGG hacen que su producto fibrinógeno se acumule en las células hepáticas y las dañe. No se han descrito casos de este trastorno con mutaciones FGA o FGB . Los síntomas de estas mutaciones FGG tienen un bajo nivel de penetración. Los niveles plasmáticos de fibrinógeno (generalmente <150 pero >50 mg/dl) detectados en este trastorno reflejan el fibrinógeno producido por el gen normal. La enfermedad por almacenamiento de fibrinógeno puede provocar hemorragias anormales y trombosis, pero se distingue por provocar también, en ocasiones, cirrosis hepática . [19]

Disfibrinogenemia congénita

La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario autosómico dominante poco frecuente en el que el fibrinógeno plasmático está compuesto por un fibrinógeno disfuncional producido por un gen mutado FGA, FGB o FBG heredado de uno de los padres más un fibrinógeno normal producido por un gen normal heredado del otro padre. Como reflejo de esta dualidad, los niveles de fibrinógeno plasmático medidos por métodos inmunológicos son normales (>150 mg/dl) pero son aproximadamente un 50 % más bajos cuando se miden por métodos de formación de coágulos. El trastorno muestra una penetrancia reducida , y solo algunos individuos con el gen anormal muestran síntomas de hemorragia anormal y trombosis. [20]

Amiloidosis hereditaria de cadena Aα del fibrinógeno

La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es un trastorno hereditario autosómico dominante extremadamente raro causado por una mutación en una de las dos copias del gen FGA . Es una forma de disfibrinogenemia congénita en la que ciertas mutaciones conducen a la producción de un fibrinógeno anormal que circula en la sangre mientras se acumula gradualmente en el riñón. Esta acumulación conduce con el tiempo a una forma de amiloidosis renal familiar . Los niveles plasmáticos de fibrinógeno son similares a los observados en otras formas de disfibrinogenemia congénita. La amiloidosis de la cadena Aα del fibrinógeno no se ha asociado con hemorragia anormal o trombosis. [21]

Disfibrinogenemia adquirida

La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno poco frecuente en el que el fibrinógeno circulante está compuesto al menos en parte por un fibrinógeno disfuncional debido a varias enfermedades adquiridas. Una causa bien estudiada del trastorno es la enfermedad hepática grave, que incluye hepatoma , hepatitis activa crónica , cirrosis e ictericia debido a obstrucción del tracto biliar . El hígado enfermo sintetiza un fibrinógeno que tiene una secuencia de aminoácidos normalmente funcional pero que está incorrectamente glicosilado (es decir, tiene una cantidad incorrecta de residuos de azúcar) añadidos durante su paso por el Golgi. El fibrinógeno incorrectamente glicosilado es disfuncional y puede causar episodios patológicos de sangrado y/o coagulación sanguínea. Otras causas, menos comprendidas, son las discrasias de células plasmáticas y los trastornos autoinmunes en los que una inmunoglobulina anormal circulante u otra proteína interfiere con la función del fibrinógeno, y casos raros de cáncer y toxicidades por medicamentos ( isotretinoína , glucocorticoides y fármacos antileucémicos ). [18]

Hipodisfibrinogenemia congénita

La hipodisfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario poco frecuente en el que los niveles bajos (es decir, <150 mg/dl) de fibrinógeno plasmático detectado inmunológicamente están compuestos al menos en parte por un fibrinógeno disfuncional. El trastorno refleja mutaciones típicamente en ambos genes hereditarios del fibrinógeno, uno de los cuales produce un fibrinógeno disfuncional, mientras que el otro produce bajas cantidades de fibrinógeno. El trastorno, si bien tiene una penetrancia reducida , suele ser más grave que la disfibrinogenemia congénita, pero al igual que este último trastorno, causa episodios patológicos de sangrado y/o coagulación sanguínea. [22]

Criofibrinogenemia

La criofibrinogenemia es un trastorno adquirido en el que el fibrinógeno precipita a bajas temperaturas y puede conducir a la precipitación intravascular de fibrinógeno, fibrina y otras proteínas circulantes, causando así el infarto de varios tejidos y extremidades corporales. La crioglobulinemia puede ocurrir sin evidencia de trastornos asociados subyacentes, es decir, crioglobulinemia primaria (también denominada crioglobulinemia esencial) o, mucho más comúnmente, con evidencia de una enfermedad subyacente, es decir, crioglobulinemia secundaria. La criofibrinoenemia secundaria puede desarrollarse en individuos con infección ( c.  12 % de los casos), trastornos malignos o premalignos (21%), vasculitis (25%) y enfermedades autoinmunes (42%). En estos casos, el criofibrinogenema puede o no causar daño tisular y/u otros síntomas y la relación causa-efecto real entre estas enfermedades y el desarrollo de criofibrinogenmia no está clara. La criofibrinogenemia también puede ocurrir en asociación con la ingesta de ciertos medicamentos. [23] [24] [25] [26]

Hipofibrinogenemia adquirida

La hipofibrinogenemia adquirida es una deficiencia de fibrinógeno circulante debido a un consumo excesivo que puede ocurrir como resultado de un traumatismo , ciertas fases de la coagulación intravascular diseminada y sepsis . También puede ocurrir como resultado de hemodilución como resultado de pérdidas de sangre y/o transfusiones con concentrados de glóbulos rojos u otros reemplazos de sangre completa pobres en fibrinógeno. [27]

Pruebas de laboratorio

Los análisis clínicos de los trastornos del fibrinógeno miden típicamente la coagulación sanguínea utilizando los siguientes pasos sucesivos: [28] Los niveles más altos están asociados, entre otros, con la enfermedad cardiovascular (>3,43 g/L). [ aclaración necesaria ] Puede estar elevado en cualquier forma de inflamación , ya que es una proteína de fase aguda ; por ejemplo, es especialmente evidente en el tejido gingival humano durante la fase inicial de la enfermedad periodontal . [29] [30]

Hiperfibrinogenemia

Los niveles de fibrinógeno funcionalmente normal aumentan en el embarazo a un promedio de 4,5 gramos/litro (g/L) en comparación con un promedio de 3 g/L en personas no embarazadas. También pueden aumentar en varias formas de cáncer, particularmente cáncer gástrico , de pulmón , de próstata y de ovario . En estos casos, la hiperfibrinogenemia puede contribuir al desarrollo de trombosis patológica. Un patrón particular de trombosis venosa superficial migratoria , denominado síndrome de Trousseau , ocurre en, y puede preceder a todos los demás signos y síntomas de, estos cánceres. [7] [32] La hiperfibrinogenemia también se ha relacionado como una causa de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido [33] y trombosis postoperatoria. [34] Los altos niveles de fibrinógeno se han propuesto como un predictor de complicaciones hemorrágicas durante la trombólisis dirigida por catéter para oclusiones agudas o subagudas de la arteria periférica nativa y del bypass arterial. [35] Sin embargo, una revisión sistemática de la literatura disponible hasta enero de 2016 encontró que el valor predictivo del nivel de fibrinógeno plasmático para predecir complicaciones hemorrágicas después de la trombólisis dirigida por catéter no está probado. [36]

Historia

Paul Morawitz en 1905 describió el fibrinógeno. [37]

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