La fenetilamina [nota 1] ( PEA ) es un compuesto orgánico , un alcaloide monoaminonatural y una traza de amina , que actúa como estimulante del sistema nervioso central en los seres humanos. En el cerebro, la fenetilamina regula la neurotransmisión de monoaminas uniéndose al receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1) e inhibiendo el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en las neuronas de monoaminas . [1] [12] [13] En menor medida, también actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central humano . [14] En los mamíferos, la fenetilamina se produce a partir del aminoácido L-fenilalanina mediante la enzima L-aminoácido descarboxilasa aromática mediante descarboxilación enzimática . [15] Además de su presencia en mamíferos, la fenetilamina se encuentra en muchos otros organismos y alimentos, como el chocolate , especialmente después de la fermentación microbiana .
La fenetilamina se vende como un suplemento dietético por supuestos beneficios terapéuticos relacionados con el estado de ánimo y la pérdida de peso ; sin embargo, en la fenetilamina ingerida por vía oral , una cantidad significativa se metaboliza en el intestino delgado por la monoaminooxidasa B (MAO-B) y luego por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), que la convierte en ácido fenilacético . [5] Esto significa que para que concentraciones significativas lleguen al cerebro , la dosis debe ser más alta que para otros métodos de administración. [5] [6] [16] Algunos autores postularon su papel en el enamoramiento de las personas sin fundamentarlo con ninguna evidencia directa. [17] [18]
Las fenetilaminas, o más propiamente fenetilaminas sustituidas , son el grupo de derivados de fenetilamina que contienen fenetilamina como "columna vertebral"; en otras palabras, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman reemplazando uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de fenetilamina con sustituyentes . La clase de fenetilaminas sustituidas incluye todas las anfetaminas sustituidas y las metilendioxifenetilaminas sustituidas (MDxx), y contiene muchas drogas que actúan como empatógenos , estimulantes , psicodélicos , anoréxicos , broncodilatadores , descongestionantes y/o antidepresivos , entre otros.
La fenetilamina es producida por una amplia gama de especies en los reinos vegetal y animal, incluidos los humanos; [15] [19] también es producido por ciertos hongos y bacterias (géneros: Lactobacillus , Clostridium , Pseudomonas y la familia Enterobacteriaceae ) y actúa como un potente antimicrobiano contra ciertas cepas patógenas de Escherichia coli (por ejemplo, la cepa O157:H7 ). en concentraciones suficientes. [20]
La fenetilamina es una amina primaria, cuyo grupo amino está unido a un anillo de benceno a través de un grupo etilo o de dos carbonos . [21] Es un líquido incoloro a temperatura ambiente que tiene olor a pescado y es soluble en agua, etanol y éter . [21] Su densidad es 0,964 g/ml y su punto de ebullición es 195 °C. [11] Al exponerse al aire, se combina con dióxido de carbono para formar una sal de carbonato sólida . [22] La fenetilamina es fuertemente básica , pK b = 4,17 (o pK a = 9,83), medido utilizando la sal HCl, y forma una sal clorhidrato cristalina estable con un punto de fusión de 217 °C. [21] [23]
Las fenetilaminas sustituidas son una clase química de compuestos orgánicos basados en la estructura de fenetilamina; [nota 2] la clase está compuesta por todos los compuestos derivados de fenetilamina que pueden formarse reemplazando o sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de fenetilamina con sustituyentes .
Muchas fenetilaminas sustituidas son drogas psicoactivas, que pertenecen a una variedad de clases de drogas diferentes, incluidos estimulantes del sistema nervioso central (p. ej., anfetamina ), alucinógenos (p. ej., 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina ), entactógenos (p. ej., 3,4 -metilendioxianfetamina ), supresores del apetito (p. ej., fentermina ), descongestionantes y broncodilatadores nasales (p. ej., pseudoefedrina ), antidepresivos (p. ej. , bupropión ), agentes antiparkinsonianos (p. ej., selegilina ) y vasopresores (p. ej., efedrina ), entre otros. Muchos de estos compuestos psicoactivos ejercen sus efectos farmacológicos principalmente modulando los sistemas de neurotransmisores monoaminas ; sin embargo, no existe ningún mecanismo de acción ni objetivo biológico que sea común a todos los miembros de esta subclase.
Numerosos compuestos endógenos , incluidas hormonas , neurotransmisores monoamínicos y muchas trazas de aminas (p. ej., dopamina , norepinefrina , adrenalina , tiramina y otras), son fenetilaminas sustituidas. La dopamina es simplemente fenetilamina con un grupo hidroxilo unido a las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno. Varias drogas recreativas notables, como la MDMA (éxtasis), la metanfetamina y las catinonas , también son miembros de esta clase. Todas las anfetaminas sustituidas también son fenetilaminas.
Los fármacos que son fenetilaminas sustituidas incluyen fenelzina , fenformina y fanetizol , entre muchos otros.
Un método para preparar β-fenetilamina, expuesto en JC Robinson y HR Snyder's Organic Syntheses (publicado en 1955), implica la reducción de cianuro de bencilo con hidrógeno en amoníaco líquido , en presencia de un catalizador de níquel Raney , a una temperatura de 130ºC. °C y una presión de 13,8 MPa. En las notas a pie de página de esta preparación se describen síntesis alternativas. [24]
Un método mucho más conveniente para la síntesis de β-fenetilamina es la reducción de ω-nitroestireno mediante hidruro de litio y aluminio en éter, cuya ejecución exitosa fue reportada por primera vez por RF Nystrom y WG Brown en 1948. [25]
La fenetilamina también se puede producir mediante la reducción catódica de cianuro de bencilo en una celda dividida. [26]
Es posible ensamblar estructuras de fenetilamina para la síntesis de compuestos como epinefrina, anfetaminas, tirosina y dopamina agregando la cadena lateral beta-aminoetilo al anillo de fenilo . Esto se puede hacer mediante acilación de Friedel-Crafts con cloruros de acilo N-protegidos cuando el areno está activado, o mediante reacción de Heck del fenilo con N-viniloxazolona , seguida de hidrogenación , o mediante acoplamiento cruzado con reactivos de organozinc beta-amino. o haciendo reaccionar un areno bromado con reactivos de organolitio beta-aminoetil , o mediante acoplamiento cruzado de Suzuki . [27]
Las revisiones que cubren el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la fenetilamina indican que varios estudios han encontrado concentraciones urinarias de fenetilamina anormalmente bajas en personas con TDAH en comparación con los controles. [28] En personas que responden al tratamiento, la anfetamina y el metilfenidato aumentan considerablemente la concentración de fenetilamina en la orina. [28] Una revisión de biomarcadores del TDAH también indicó que los niveles de fenetilamina en orina podrían ser un biomarcador de diagnóstico para el TDAH. [28]
Se ha demostrado que treinta minutos de ejercicio físico de intensidad moderada a alta inducen un aumento del ácido fenilacético en la orina , el principal metabolito de la fenetilamina. [3] [29] [30] Dos revisiones señalaron un estudio en el que la concentración media de ácido fenilacético en orina de 24 horas después de sólo 30 minutos de ejercicio intenso aumentó un 77% por encima de su nivel base; [3] [29] [30] las revisiones sugieren que la síntesis de fenetilamina aumenta drásticamente durante el ejercicio físico durante el cual se metaboliza rápidamente debido a su corta vida media de aproximadamente 30 segundos. [3] [29] [30] [4] En estado de reposo, la fenetilamina se sintetiza en las neuronas de catecolamina a partir de L - fenilalanina mediante la descarboxilasa del aminoácido aromático aproximadamente a la misma velocidad que se produce la dopamina. [4] La monoaminooxidasa desamina las aminas primarias y secundarias que están libres en el citoplasma neuronal pero no las unidas en las vesículas de almacenamiento de la neurona simpática. De manera similar, la β-PEA no se desaminaría en el intestino ya que es un sustrato selectivo para la MAO-B, que no se encuentra en el intestino. Los niveles cerebrales de trazas de aminas endógenas son varios cientos de veces inferiores a los de los neurotransmisores clásicos noradrenalina, dopamina y serotonina , pero sus tasas de síntesis son equivalentes a las de noradrenalina y dopamina y tienen una tasa de recambio muy rápida. [15] Los niveles endógenos de trazas de aminas en el tejido extracelular medidos en el cerebro se encuentran en el rango nanomolar bajo. Estas bajas concentraciones surgen debido a su muy corta vida media. Debido a la relación farmacológica entre la fenetilamina y la anfetamina, el artículo original y ambas revisiones sugieren que la fenetilamina desempeña un papel destacado en la mediación de los efectos eufóricos que mejoran el estado de ánimo de la euforia de un corredor , ya que tanto la fenetilamina como la anfetamina son potentes eufóricos . [3] [29] [30]
También se ha demostrado que el paracaidismo induce un marcado aumento en las concentraciones de fenetilamina en la orina. [21] [31]
La fenetilamina, al ser similar a la anfetamina en su acción sobre sus objetivos biomoleculares comunes , libera norepinefrina y dopamina . [12] [13] [35] La fenetilamina también parece inducir la liberación de acetilcolina a través de un mecanismo mediado por glutamato. [36]
Se ha demostrado que la fenetilamina se une al receptor 1 asociado a trazas de aminas humanas (hTAAR1) como agonista . [2] La β-PEA también es un odorante que se une a TAAR4 en ratones que se cree que media en la evitación de los depredadores. [37]
Por vía oral , la vida media de la fenetilamina es de 5 a 10 minutos; [10] La PEA producida endógenamente en neuronas de catecolaminas tiene una vida media de aproximadamente 30 segundos. [3] En humanos, la PEA es metabolizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), [3] [4] [5] [41] monoaminooxidasa A ( MAO-A ), [5] [6] monoaminooxidasa B ( MAO -B ), [3] [4] [5] [16] las aminas oxidasas sensibles a semicarbazida (SSAO) AOC2 y AOC3 , [5] [7] monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), [8] [9] y aralquilamina N-acetiltransferasa (AANAT). [5] [42] La N -metilfenetilamina , un isómero de la anfetamina , se produce en humanos mediante el metabolismo de la fenetilamina mediante PNMT. [3] [4] [41] El ácido β-fenilacético es el principal metabolito urinario de la fenetilamina y se produce mediante el metabolismo de la monoaminooxidasa y el posterior metabolismo de la aldehído deshidrogenasa . [5] El fenilacetaldehído es el producto intermedio producido por la monoaminooxidasa y luego metabolizado en ácido β-fenilacético por la aldehído deshidrogenasa. [5] [43]
Cuando la concentración inicial de feniletilamina en el cerebro es baja, los niveles cerebrales pueden aumentar 1000 veces cuando se toma un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), particularmente un inhibidor de la MAO-B , y de 3 a 4 veces cuando la concentración inicial es alta. [44]
Además, se ha acumulado evidencia sobre la capacidad de los TA para modular la recompensa cerebral (es decir, la experiencia subjetiva de placer) y el refuerzo (es decir, el fortalecimiento de una respuesta condicionada por un estímulo determinado; Greenshaw, 2021), lo que sugiere la participación de los TA en las adaptaciones neurológicas que subyacen a la adicción a las drogas, un síndrome crónico recurrente caracterizado por el consumo compulsivo de drogas, incapacidad para controlar la ingesta de drogas y disforia cuando se impide el acceso a la droga (Koob, 2009). De acuerdo con su papel hipotético como "anfetamina endógena", se demostró que la β-PEA posee propiedades de refuerzo, una característica definitoria que subyace al riesgo de abuso de la anfetamina y otros estimulantes psicomotores. La β-PEA también fue tan eficaz como la anfetamina en su capacidad para producir preferencia de lugar condicionada (es decir, el proceso mediante el cual un organismo aprende una asociación entre los efectos de una droga y un lugar o contexto particular) en ratas (Gilbert y Cooper, 1983) y fue fácilmente autoadministrado por perros que tenían una historia estable (es decir, que consistía en la adquisición temprana y el mantenimiento posterior) de autoadministración de anfetamina o cocaína (Risner y Jones, 1977; Shannon y Thompson, 1984). En otro estudio, altas concentraciones de β-PEA mantuvieron la respuesta de forma dependiente de la dosis en monos que habían sido previamente entrenados para autoadministrarse cocaína, y el tratamiento previo con un inhibidor de la MAO-B, que retrasó la desactivación de β-PEA, aumentó aún más las tasas de respuesta (Bergman et al. otros, 2001).
La farmacología de los TA también podría contribuir a una comprensión molecular del reconocido efecto antidepresivo del ejercicio físico [51]. Además de los diversos efectos beneficiosos para la función cerebral atribuidos principalmente a una regulación positiva de los factores de crecimiento peptídicos [52,53], el ejercicio induce una excreción rápidamente mejorada del principal metabolito de la β-PEA, el ácido β-fenilacético (b-PAA), en promedio 77%, en comparación con los sujetos de control en reposo [54], lo que refleja una mayor síntesis de β-PEA en vista de su vida media endógena limitada de ~30 s [18,55].
Las trazas de aminas se metabolizan en el cuerpo de los mamíferos mediante la monoaminooxidasa.
Se descubrió que los sustratos in vitro preferidos de AOC2 eran 2-feniletilamina, triptamina y p-tiramina en lugar de metilamina y bencilamina, los sustratos preferidos de AOC3.
Las aminas biogénicas, fenetilamina y tiramina, son N-oxigenadas por FMO para producir el metabolito N-hidroxi, seguido de una segunda oxigenación rápida para producir transoximas (Lin y Cashman, 1997a, 1997b). Esta N-oxigenación estereoselectiva a la trans-oxima también se observa en la N-oxigenación de anfetamina dependiente de FMO (Cashman et al., 1999)... Curiosamente, FMO2, que N-oxigena N-dodecilamina de manera muy eficiente, es un Mal catalizador de la N-oxigenación de fenetilamina. El FMO humano más eficaz en la N-oxigenación de fenetilamina es el FMO3, el principal FMO presente en el hígado humano adulto; el Km está entre 90 y 200 μM (Lin & Cashman, 1997b).
TMAO se genera a partir de trimetilamina (TMA) mediante el metabolismo mediante la isoforma 3 de la monooxigenasa hepática que contiene flavina (FMO3). ... FMO3 cataliza la oxidación de catecolaminas o vasopresores liberadores de catecolaminas, incluidas tiramina, feniletilamina, adrenalina y noradrenalina [32, 33].
La farmacocinética plasmática de la PEA podría describirse mediante una cinética de primer orden con una T/2 estimada de aproximadamente 5 a 10 minutos.
La feniletilamina (10), la anfetamina [AMPH (11 y 12)], la metilendioximetanfetamina [METH (13)] y el N-metil-4-fenilpiridinio (15) son inhibidores más potentes de VMAT2...
El ácido acetoacético (AAA) y la ß-feniletilamina (PEA) obtuvieron los mejores resultados en este experimento. En trozos de carne de vacuno, la PEA redujo el recuento de células bacterianas en un 90% después de la incubación de los trozos de carne tratados con PEA y contaminados con
E. coli
a 10°C durante una semana.
Aunque no encontramos un número suficiente de estudios adecuados para un metanálisis de PEA y TDAH, tres estudios
20,57,58
confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles. ... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en un marcado aumento de la excreción urinaria de PEA,
20,60
, lo que sugiere que los tratamientos para el TDAH normalizan los niveles de PEA. ... De manera similar, los niveles urinarios de trazas de aminas biogénicas PEA podrían ser un biomarcador para el diagnóstico de TDAH,
20,57,58
para la eficacia del tratamiento,
20,60
y asociado con síntomas de falta de atención.
59
... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en el consumo de anfetamina. Dosis óptima con 30 mg al día de zinc.
110
La concentración urinaria media de ácido fenilacético de 24 horas aumentó en un 77% después del ejercicio. ... Estos resultados muestran aumentos sustanciales en los niveles de ácido fenilacético en orina 24 horas después del ejercicio aeróbico de intensidad moderada a alta. Como el ácido fenilacético refleja los niveles de feniletilamina
3
y esta última tiene efectos antidepresivos, los efectos antidepresivos del ejercicio parecen estar relacionados con un aumento de las concentraciones de feniletilamina. Además, considerando la analogía estructural y farmacológica entre las anfetaminas y la feniletilamina, es concebible que la feniletilamina desempeñe un papel en la "euforia de los corredores" comúnmente reportada y que se cree que está relacionada con la actividad cerebral de las β-endorfinas. El aumento sustancial en la excreción de ácido fenilacético en este estudio implica que los niveles de feniletilamina se ven afectados por el ejercicio. ... Una serie de 30 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad moderada a alta aumenta los niveles de ácido fenilacético en hombres sanos que hacen ejercicio con regularidad. Los hallazgos pueden estar relacionados con los efectos antidepresivos del ejercicio.
También se ha sugerido que los efectos antidepresivos del ejercicio se deben a una elevación de la PE inducida por el ejercicio [151].
La tasa de excreción urinaria de la sustancia endógena similar a la anfetamina beta-fenetilamina se elevó notablemente en sujetos humanos en asociación con una experiencia inicial de paracaidismo. Los aumentos se retrasaron en la mayoría de los sujetos y no se correlacionaron con cambios en el pH urinario o la excreción de creatinina.
La actividad TAAR1 parece deprimir el transporte de monoaminas y limitar las tasas de activación neuronal dopaminérgica y serotoninérgica a través de interacciones con los autorreceptores presinápticos D2 y 5-HT1A, respectivamente (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie y Miller, 2008 ; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; ... El etiquetado de TAAR1 y TAAR4 en todas las neuronas apareció intracelular, de acuerdo con los resultados informados anteriormente para TAAR1 (Miller, 2011). Una ubicación citoplásmica del ligando y el receptor (p. ej., tiramina y TAAR1) respalda la activación intracelular de las vías de transducción de señales, como se sugirió anteriormente (Miller, 2011). ... Además, una vez transportados intracelularmente, podrían actuar sobre los TAAR presinápticos para alterar la actividad basal (Miller, 2011). ... Como se informó para TAAR1 en células HEK (Bunzow et al., 2001; Miller, 2011), observamos etiquetado citoplasmático para TAAR1 y TAAR4, los cuales son activados por los TA (Borowsky et al., 2001). Una ubicación citoplasmática del ligando y el receptor (p. ej., tiramina y TAAR1) respaldaría la activación intracelular de las vías de transducción de señales (Miller, 2011). Tal colocalización no requeriría la liberación de las vesículas y podría explicar por qué los TA no parecen encontrarse allí (Berry, 2004; Burchett y Hicks, 2006).
La PEA también puede estimular la liberación de acetilcolina mediante la activación de vías de señalización glutamatérgica (21), y se ha informado que la PEA y el p-TA deprimen las respuestas mediadas por el receptor GABAB en las neuronas dopaminérgicas (22,23). Aunque se ha informado que PEA, T y p-TA están presentes en los sinaptosomas (preparaciones de terminaciones nerviosas aisladas durante la homogeneización y centrifugación del tejido cerebral) (24), la investigación con reserpina y neurotoxinas sugiere que m- y p-TA pueden almacenarse en vesículas, mientras que PEA y T no (25-27). ... se ha sugerido que los efectos antidepresivos del ejercicio se deben a una elevación de la PEA (57). El l-Deprenyl (selegilina), un inhibidor selectivo de la MAO-B, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y produce un marcado aumento en los niveles cerebrales de PEA en relación con otras aminas (20,58). ... Curiosamente, el gen de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), la principal enzima involucrada en la síntesis de trazas de aminas, está ubicado en la misma región del cromosoma 7 que se ha propuesto como un locus de susceptibilidad para el TDAH (50)