El escape antigénico , escape inmunológico , evasión inmunológica o mutación de escape se produce cuando el sistema inmunológico de un huésped , especialmente de un ser humano, es incapaz de responder a un agente infeccioso : el sistema inmunológico del huésped ya no es capaz de reconocer y eliminar un patógeno , como un virus . Este proceso puede ocurrir de varias formas diferentes, tanto de naturaleza genética como ambiental. [1] Dichos mecanismos incluyen la recombinación homóloga y la manipulación y resistencia de las respuestas inmunes del huésped. [2]
Diferentes antígenos pueden escapar a través de una variedad de mecanismos. Por ejemplo, los parásitos tripanosomas africanos pueden eliminar los anticuerpos del huésped , así como resistir la lisis e inhibir partes de la respuesta inmunitaria innata . [3] Una bacteria, Bordetella pertussis , puede escapar de la respuesta inmunitaria al inhibir a los neutrófilos y macrófagos para que no invadan el sitio de la infección en una etapa temprana. [4] Una causa de escape antigénico es que los epítopos de un patógeno (los sitios de unión para las células inmunitarias ) se vuelven demasiado similares a los epítopos MHC-1 naturales de una persona , lo que hace que el sistema inmunitario se vuelva incapaz de distinguir la infección de las células propias. [ cita requerida ]
El escape antigénico no solo es crucial para la respuesta inmunitaria natural del huésped, sino también para la resistencia a las vacunas . El problema del escape antigénico ha disuadido en gran medida el proceso de creación de nuevas vacunas. Debido a que las vacunas generalmente cubren una pequeña proporción de cepas de un virus, la recombinación del ADN antigénico que da lugar a diversos patógenos permite que estos invasores resistan incluso a las vacunas desarrolladas recientemente. [5] Algunos antígenos pueden incluso dirigirse a vías diferentes de aquellas a las que la vacuna originalmente pretendía dirigirse. [4] Las investigaciones recientes sobre muchas vacunas, incluida la vacuna contra la malaria , se han centrado en cómo anticipar esta diversidad y crear vacunas que puedan cubrir un espectro más amplio de variación antigénica . [5] El 12 de mayo de 2021, los científicos informaron al Congreso de los Estados Unidos sobre la continua amenaza de las variantes de COVID-19 y las mutaciones de escape de COVID-19, como la mutación del virus E484K . [6]
El más común de los mecanismos de escape antigénico, la recombinación homóloga , se puede observar en una amplia variedad de patógenos bacterianos, incluyendo Helicobacter pylori , una bacteria que infecta el estómago humano . Si bien la recombinación homóloga de un huésped puede actuar como un mecanismo de defensa para reparar las roturas de doble cadena del ADN (DSB), también puede crear cambios en el ADN antigénico que pueden crear proteínas nuevas e irreconocibles que permiten que el antígeno escape al reconocimiento por parte de la respuesta inmunitaria del huésped. A través de la recombinación de las proteínas de la membrana externa de H. pylori , las inmunoglobulinas ya no pueden reconocer estas nuevas estructuras y, por lo tanto, no pueden atacar al antígeno como parte de la respuesta inmunitaria normal. [2]
Los tripanosomas africanos son parásitos que pueden escapar de las respuestas inmunitarias de su animal huésped a través de una serie de mecanismos. Su mecanismo más frecuente es su capacidad de evadir el reconocimiento por anticuerpos a través de la variación antigénica . Esto se logra mediante el cambio de su glucoproteína de superficie variante o VSG, una sustancia que recubre todo el antígeno. Cuando esta capa es reconocida por un anticuerpo, el parásito puede ser eliminado. Sin embargo, la variación de esta capa puede provocar que los anticuerpos sean incapaces de reconocer y eliminar el antígeno. Además de esto, la capa VSG es capaz de eliminar los propios anticuerpos para escapar de su función de eliminación. [ cita requerida ] [ aclaración necesaria ]
Los tripanosomas también son capaces de lograr la evasión a través de la mediación de la respuesta inmune del huésped. A través de la conversión de ATP a AMPc por la enzima adenilato ciclasa , la producción de TNF-α , una citocina de señalización importante para inducir la inflamación, se inhibe en las células mieloides del hígado . Además, los tripanosomas pueden debilitar el sistema inmunológico al inducir la apoptosis de las células B (muerte celular) y la degradación de la linfopoyesis de las células B. También son capaces de inducir moléculas supresoras que pueden inhibir la reproducción de las células T. [3]
Lafforgue et al 2011 encontraron que los mutantes de escape en los virus de ARN de plantas se ven favorecidos por la coexistencia de cultivos transgénicos con resistencia artificial basada en microARN (amiR) con individuos totalmente susceptibles del mismo cultivo, y aún más por la coexistencia con transgénicos que producen débilmente amiR. [7] [8] [9] [10]
Muchos cánceres de cabeza y cuello pueden escapar de las respuestas inmunitarias de diversas formas. Un ejemplo de ello es la producción de citocinas proinflamatorias e inmunosupresoras . Esto se puede lograr cuando el tumor recluta subconjuntos de células inmunosupresoras en el entorno del tumor. Dichas células incluyen macrófagos M2 protumorales, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), linfocitos T CD4 polarizados Th-2 y linfocitos T reguladores . Estas células pueden limitar las respuestas de las células T mediante la producción de citocinas y la liberación de enzimas inmunomoduladoras . [1] Además, los tumores pueden escapar de las terapias dirigidas a antígenos mediante la pérdida o la regulación negativa de los antígenos asociados, como también se demostró después de la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control [11] y la terapia con células CAR-T [12], aunque datos más recientes indican que esto se puede prevenir mediante la eliminación localizada de antígenos mediada por fasL/fas. [13] Alternativamente, se pueden desarrollar terapias para abarcar múltiples antígenos en paralelo. [14]
Si bien las vacunas se crean para fortalecer la respuesta inmunitaria a los patógenos , en muchos casos estas vacunas no pueden cubrir la amplia variedad de cepas que puede tener un patógeno. En cambio, pueden proteger solo contra una o dos cepas, lo que lleva al escape de cepas no cubiertas por la vacuna. [5] Esto da como resultado que los patógenos puedan atacar objetivos del sistema inmunológico diferentes a los que se pretende atacar con la vacunación. [4] Esta diversidad de antígenos parasitarios es particularmente problemática para el desarrollo de las vacunas contra la malaria . [5]
Para resolver este problema, las vacunas deben poder cubrir la amplia variedad de cepas dentro de una población bacteriana. En una investigación reciente sobre Neisseria meningitidis , la posibilidad de una cobertura tan amplia puede lograrse mediante la combinación de vacunas conjugadas de polisacáridos de múltiples componentes . Sin embargo, para mejorar aún más la ampliación del alcance de las vacunaciones, se debe realizar una vigilancia epidemiológica para detectar mejor la variación de mutantes de escape y su propagación. [4]