Las células supresoras derivadas de mieloides ( MDSC ) son un grupo heterogéneo de células inmunes del linaje mieloide (una familia de células que se originan a partir de células madre de la médula ósea).
Las MDSC se expanden en condiciones patológicas como infecciones crónicas y cáncer, como resultado de una hematopoyesis alterada . [1] Las MDSC se diferencian de otros tipos de células mieloides en que tienen actividades inmunosupresoras, a diferencia de propiedades inmunoestimulantes. Al igual que otras células mieloides, las MDSC interactúan con tipos de células inmunes como las células T , las células dendríticas , los macrófagos y las células asesinas naturales para regular sus funciones. Los tumores con altos niveles de infiltración por MDSC se han asociado con malos resultados para el paciente y resistencia a las terapias. [2] [3] [4] [5] Las MDSC también se pueden detectar en la sangre. En pacientes con cáncer de mama, los niveles de MDSC en sangre son aproximadamente 10 veces más altos de lo normal. [6] El tamaño del compartimento supresor mieloide se considera un factor importante en el éxito o el fracaso de la inmunoterapia contra el cáncer , lo que resalta la importancia de este tipo de célula para la fisiopatología humana. [7] Un alto nivel de infiltración de MDSC en el microambiente tumoral (TME) se correlaciona con tiempos de supervivencia más cortos de pacientes con tumores sólidos y podría mediar la resistencia a la terapia con inhibidores de puntos de control . [8] Se necesitan estudios para determinar si las MDSC son una población de células mieloides inmaduras que han detenido la diferenciación o un linaje mieloide distinto.
Las MDSC se forman a partir de precursores de la médula ósea cuando se interrumpen los procesos mielopoyéticos, causados por varias enfermedades. [9] [10] Los tumores en crecimiento de los pacientes con cáncer producen citocinas y otras sustancias que afectan el desarrollo de las MDSC. Las líneas de células tumorales sobreexpresan factores estimulantes de colonias ( G-CSF y GM-CSF ) e IL6, que promueven el desarrollo de MDSC que tienen una función inmunosupresora in vivo. Otras citocinas, incluidas IL10, IL1, VEGF y PGE2 , se han asociado con la formación y regulación de las MDSC. GM-CSF promueve la síntesis de MDSC a partir de la médula ósea, y el factor de transcripción c/EBP regula el desarrollo de MDSC en la médula ósea y en los tumores. STAT3 también promueve el desarrollo de MDSC, mientras que IRF8 podría contrarrestar las señales inductoras de MDSC. [11]
Las MDSC migran como células inmaduras desde la médula ósea a los tejidos periféricos (o tumores), donde se diferencian en macrófagos maduros, células dendríticas y neutrófilos sin fenotipos supresores en condiciones homeostáticas, pero se polarizan cuando se exponen a compuestos proinflamatorios, quimiocinas y citocinas. En el microambiente tumoral, suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral. La presencia de MDSC se ha asociado con la progresión del cáncer de colon, la angiogénesis tumoral y las metástasis. Además de producir NO y ROS , las MDSC secretan citocinas inmunorreguladoras como TNF , TGFB e IL10. Hay subpoblaciones de MDSC que tienen algunas características supresoras comunes pero también tienen sus propias características únicas; se pueden encontrar diferentes subpoblaciones en diferentes áreas del mismo tejido o tumor. [12] Las MDSC infiltrantes de tumores se desarrollan en respuesta a factores ambientales, regulando positivamente CD38 (que elimina NAD del medio ambiente y es necesario para la biosíntesis mitocondrial), PDL-1 (una proteína de punto de control inmunológico) y LOX1 (promueve el consumo de ácidos grasos y la oxidación de ácidos grasos ). Las MDSC infiltrantes de tumores también secretan exosomas que pueden inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral.
Las MDSC se derivan de precursores de la médula ósea generalmente como resultado de una mielopoyesis perturbada causada por diferentes patologías. En pacientes con cáncer, los tumores en crecimiento secretan una variedad de citocinas y otras moléculas que son señales clave involucradas en la generación de MDSC. Las líneas de células tumorales que sobreexpresan factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF y GM-CSF) se han utilizado durante mucho tiempo como modelos in vivo de generación de MDSC. GM-CSF , G-CSF e IL-6 permiten la generación in vitro de MDSC que conservan su función supresora in vivo. Además del CSF, otras citocinas como IL-6, IL-10 , VEGF , PGE2 e IL-1 se han implicado en el desarrollo y regulación de MDSC. [2] [13] La citocina de diferenciación mieloide GM-CSF es un factor clave en la producción de MDSC a partir de la médula ósea, [14] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] y se ha demostrado que el factor de transcripción c/EBPβ desempeña un papel clave en la generación de MDSC derivadas de la médula ósea in vitro e inducidas por tumores in vivo. Además, STAT3 promueve la diferenciación y expansión de MDSC y se ha sugerido que IRF8 contrarresta las señales inductoras de MDSC.
Las MDSC murinas muestran dos fenotipos distintos que las distinguen entre MDSC monocíticas y MDSC granulocíticas. La relación entre estos dos subtipos sigue siendo controvertida, ya que se parecen mucho a los monocitos y neutrófilos respectivamente. Si bien las vías de diferenciación de monocitos y neutrófilos dentro de la médula ósea son antagónicas y dependen de la expresión relativa de los factores de transcripción IRF8 y c/EBP (y, por lo tanto, no existe un vínculo directo precursor-progenie entre estos dos tipos de células mieloides), este no parece ser el caso de las MDSC. Las MDSC monocíticas parecen ser precursoras de subconjuntos granulocíticos demostrados tanto in vitro como in vivo. [14] [15] Este proceso de diferenciación se acelera con la infiltración tumoral y posiblemente sea impulsado por el microambiente tumoral hipóxico.
La depleción de MDSC de ratones con cáncer de hígado aumenta significativamente la citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK), la expresión de NKG2D y la producción de IFNg (IFNg) e induce la energía de las células NK. [16] La depleción de MDSC restableció la función de las células NK hepáticas deterioradas. Una MDSC derivada de una inflamación crónica causó disfunción de las células T y NK junto con la regulación negativa de la cadena z del TCR (CD247). El entorno inmunosupresor afecta directamente al CD247, que es crucial para iniciar las respuestas inmunitarias. Las MDSC, que actúan a través del TGF-b1 unido a la membrana, inhiben las células NK en los huéspedes portadores de tumores debido a la actividad del TGF-b1 en las MDSC. Por lo tanto, las MDSC suprimen constitutivamente las células NK hepáticas en los huéspedes portadores de tumores a través del TGF-b1 en las MDSC. [17]
Varios estudios han informado de la regulación por MDSC de las respuestas de las células B a activadores y mitógenos que no están regulados por el MHC, así como de las respuestas de las células T específicas de antígeno. Una infección con el retrovirus LP-BM5 puede causar inmunodeficiencia adquirida en ratones, lo que provoca MDSC CD11bCGr-1CLy6CC altamente inmunosupresoras. Estas células suprimen las células T y B mediante la señalización a través del óxido nítrico (NO). [18]
Las respuestas inmunitarias contra tumores e infecciones están reguladas por células supresoras derivadas de mieloides y células dendríticas (CD). La combinación del tratamiento con LPS e IFNg de las MDSC derivadas de la médula ósea limita la formación de CD y mejora la acción supresora de las MDSC. Se ha demostrado que las MDSC reducen la eficacia de las vacunas contra las CD. La frecuencia de las MDSC no tiene efecto sobre la producción o la supervivencia de las CD, pero sí causa una reducción dependiente de la dosis en la maduración de las CD. Las frecuencias altas de CD14 CHLA-DR/bajas de células pueden inhibir la maduración de las CD y disminuir la función de las CD, ambos factores críticos para la eficacia de la vacunación. Como resultado, el equilibrio entre las MDSC y las CD podría ser crucial en el tratamiento de tumores e infecciones. Por lo tanto, el equilibrio entre las MDSC y las CD puede desempeñar un papel importante en la terapia de tumores e infecciones. [19] [20]
Las MDSC son inmunosupresoras y desempeñan un papel en el mantenimiento y la progresión del tumor . Las MDSC también obstruyen las terapias que buscan tratar el cáncer a través de la inmunoterapia y otros medios no inmunológicos. [21] La actividad de las MDSC se describió originalmente como supresoras de las células T , en particular de las respuestas de las células T CD8+ . El espectro de acción de la actividad de las MDSC también abarca las células NK , las células dendríticas y los macrófagos . La actividad supresora de las MDSC está determinada por su capacidad para inhibir la función efectora de los linfocitos . La inhibición puede ser causada por diferentes mecanismos. Se atribuye principalmente a los efectos del metabolismo de la L-arginina . Otro factor importante que influye en la actividad de las MDSC es la opresión de las ROS . [2] [22]
Las MDSC también pueden desempeñar un papel regulador positivo. Se afirma que la vacuna MMR estimula las poblaciones de MDSC en las personas que reciben la vacuna, inhibiendo la inflamación séptica y la mortalidad que es ampliamente aplicable no solo al sarampión, las paperas y la rubéola, sino que se extiende a la inflamación por citocinas inducida por covid-19 . [ cita requerida ] Esta inducción de la vacunación no parece ser ni permanente ni crónica. [ aclaración necesaria ] A pesar de que las MDSC son inmunosupresoras en ciertos casos, la vacuna MMR en sí misma es inmunoestimulante.
Además de los factores derivados del huésped, los agentes farmacológicos también tienen un profundo impacto en las MDSC. Se ha informado que los agentes quimioterapéuticos que pertenecen a diferentes clases inhiben las MDSC. Aunque este efecto puede ser secundario a la inhibición de los progenitores hematopoyéticos, puede haber motivos para buscar selectividad basándose en los efectos diferenciales conocidos desde hace mucho tiempo de estos agentes sobre las células inmunocompetentes y los macrófagos . [2] En 2015, se compararon las MDSC con células mieloides inmunogénicas destacando un grupo de vías de señalización centrales que controlan las funciones procarcinogénicas de las MDSC. [23] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Muchas de estas vías son objetivos conocidos de medicamentos de quimioterapia con fuertes propiedades anticancerígenas.
A mayo de 2018 [actualizar]no hay medicamentos aprobados por la FDA desarrollados para atacar a las MDSC, pero el INB03 experimental ha ingresado en ensayos clínicos tempranos . [24] [25]
Hay evidencia prometedora para inhibir la Galectina-3 como un objetivo terapéutico para reducir las MDSC. [26] [27] En un ensayo clínico de fase 1b de GR-MD-02 desarrollado por Galectin Therapeutics, los investigadores observaron una disminución significativa en la frecuencia de células supresoras derivadas de mieloides después del tratamiento en pacientes con melanoma que respondieron. [28]
El término célula supresora derivada de mieloides se originó en un artículo de revista de 2007 publicado en Cancer Research por Gabrilovich et al. Las publicaciones de 2008 establecieron que existen dos subpoblaciones de MDSC: MDSC mononucleares (M-MDSC) y MDSC polimorfonucleares o granulocíticas (PMN-MDSC). Las M-MDSC son similares a los monocitos que se encuentran en la sangre, mientras que las PMN-MDSC son físicamente similares a los neutrófilos . [21]
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