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Especies reactivas de oxígeno

Estructura de Lewis de algunas especies reactivas de oxígeno.
A : radical hidroxilo ( HO • );
B : ion hidróxido ( HO − ); C : oxígeno singlete ( 1 O 2 ); D : anión superóxido ( O 2 •− ); E : ion peróxido ( O


2−2);
F : peróxido de hidrógeno ( H 2 O 2 ); G : óxido nítrico ( NO • )

En química y biología , las especies reactivas de oxígeno ( ROS ) son sustancias químicas altamente reactivas formadas a partir de oxígeno diatómico ( O 2 ), agua y peróxido de hidrógeno . Algunas ROS destacadas son el hidroperóxido (O 2 H), el superóxido (O 2 - ), [1] el radical hidroxilo (OH . ) y el oxígeno singlete . [2] Las ROS son omnipresentes porque se producen fácilmente a partir del O 2 , que es abundante. Las ROS son importantes de muchas maneras, tanto beneficiosas como de otro tipo. Las ROS funcionan como señales que activan y desactivan funciones biológicas. Son intermediarios en el comportamiento redox del O 2 , que es fundamental para las pilas de combustible . Las ROS son fundamentales para la fotodegradación de contaminantes orgánicos en la atmósfera. Sin embargo, la mayoría de las veces, las ROS se analizan en un contexto biológico, desde sus efectos sobre el envejecimiento y su papel en causar mutaciones genéticas peligrosas.

Inventario de ROS

Las especies reactivas de oxígeno no están definidas de manera uniforme. Todas las fuentes incluyen superóxido, oxígeno singlete y radical hidroxilo. El peróxido de hidrógeno no es tan reactivo como estas especies, pero se activa fácilmente y, por lo tanto, se incluye en ellas. [3] El peroxinitrito y el óxido nítrico también son especies reactivas que contienen oxígeno.

Fe(II) + H 2 O 2 → Fe(III)OH + HO·

En su fugaz existencia, el radical hidroxilo reacciona rápidamente de forma irreversible con todos los compuestos orgánicos.

O2 + e− → O−2

Compitiendo con su formación, el superóxido es destruido por la acción de las superóxido dismutasas , enzimas que catalizan su desproporción:

2 O−2+ 2H + → O2 + H2O2​

Función biológica

En un contexto biológico, las ROS son subproductos del metabolismo normal del oxígeno . Las ROS tienen funciones en la señalización celular y la homeostasis . [7] [8] [9] [10] Las ROS son intrínsecas al funcionamiento celular y están presentes en niveles bajos y estacionarios en las células normales. [11] En las plantas, las ROS están involucradas en procesos metabólicos relacionados con la fotoprotección y la tolerancia a varios tipos de estrés. [12] Sin embargo, las ROS pueden causar daños irreversibles al ADN, ya que oxidan y modifican algunos componentes celulares y les impiden realizar sus funciones originales. Esto sugiere que las ROS tienen un papel doble; si actuarán como factores dañinos, protectores o de señalización depende del equilibrio entre la producción y eliminación de ROS en el momento y lugar adecuados. [13] [14] [15] En otras palabras, la toxicidad del oxígeno puede surgir tanto de la producción descontrolada como de la eliminación ineficiente de ROS por el sistema antioxidante. También se demostró que las ROS modifican la apariencia visual de los peces . [16] Esto afecta potencialmente su comportamiento y ecología, como su control de temperatura, su comunicación visual, su reproducción y supervivencia. Durante épocas de estrés ambiental (por ejemplo, exposición a rayos UV o calor), los niveles de ROS pueden aumentar drásticamente. [9] Esto puede resultar en un daño significativo a las estructuras celulares. En conjunto, esto se conoce como estrés oxidativo . La producción de ROS está fuertemente influenciada por las respuestas de factores de estrés en las plantas, estos factores que aumentan la producción de ROS incluyen sequía, salinidad, frío, defensa de patógenos, deficiencia de nutrientes, toxicidad de metales y radiación UV-B . Las ROS también son generadas por fuentes exógenas como la radiación ionizante [17] generando efectos irreversibles en el desarrollo de tejidos tanto en animales como en plantas. [18]

Fuentes de producción de ROS

Principales fuentes celulares de ROS en células vivas no fotosintéticas . De una revisión de Novo y Parola, 2008. [19] [20]

Fuentes endógenas

Las ROS se producen durante los procesos de respiración y fotosíntesis en orgánulos como las mitocondrias , los peroxisomas y los cloroplastos . [15] [21] [22] [23] Durante el proceso de respiración, las mitocondrias convierten la energía para la célula en una forma utilizable, el trifosfato de adenosina (ATP). El proceso de producción de ATP en las mitocondrias, llamado fosforilación oxidativa , implica el transporte de protones (iones de hidrógeno) a través de la membrana mitocondrial interna por medio de la cadena de transporte de electrones . En la cadena de transporte de electrones, los electrones pasan a través de una serie de proteínas mediante reacciones de oxidación-reducción, y cada proteína aceptora a lo largo de la cadena tiene un potencial de reducción mayor que la anterior. El último destino de un electrón a lo largo de esta cadena es una molécula de oxígeno. En condiciones normales, el oxígeno se reduce para producir agua; Sin embargo, en aproximadamente el 0,1-2% de los electrones que pasan a través de la cadena (este número se deriva de estudios en mitocondrias aisladas, aunque la tasa exacta en organismos vivos aún no se ha acordado por completo), el oxígeno se reduce de manera prematura e incompleta para dar el radical superóxido ( • O−
2), mejor documentado para el complejo I y el complejo III . [24]

Otra fuente de producción de ROS en las células animales son las reacciones de transferencia de electrones catalizadas por los sistemas P450 mitocondriales en los tejidos esteroidogénicos . [25] Estos sistemas P450 dependen de la transferencia de electrones del NADPH al P450. Durante este proceso, algunos electrones se "fugan" y reaccionan con el O2 produciendo superóxido. Para hacer frente a esta fuente natural de ROS, los tejidos esteroidogénicos, ovario y testículo, tienen una gran concentración de antioxidantes como la vitamina C (ascorbato) y β-caroteno y enzimas antioxidantes. [26]

Si hay demasiado daño en las mitocondrias, una célula sufre apoptosis o muerte celular programada. [27] [28]

Además, las ROS se producen en la señalización de células inmunes a través de la vía NOX . Las células fagocíticas como los neutrófilos , los eosinófilos y los fagocitos mononucleares producen ROS cuando se estimulan. [29] [30]

En los cloroplastos , las reacciones de carboxilación y oxigenación catalizadas por la rubisco aseguran que el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones (CTE) ocurra en un ambiente rico en O 2 . La fuga de electrones en la CTE producirá inevitablemente ROS dentro de los cloroplastos. [15] Se creía que la CTE en el fotosistema I (PSI) era la única fuente de ROS en los cloroplastos. El flujo de electrones desde los centros de reacción excitados se dirige al NADP y estos se reducen a NADPH, y luego entran en el ciclo de Calvin y reducen el aceptor final de electrones, el CO 2 . [31] En los casos en que hay una sobrecarga de la CTE, parte del flujo de electrones se desvía de la ferredoxina al O 2 , formando el radical libre superóxido (por la reacción de Mehler ). Además, la fuga de electrones al O 2 también puede ocurrir desde los grupos 2Fe-2S y 4Fe-4S en la CTE del PSI. Sin embargo, el PSII también proporciona lugares de fuga de electrones (QA, QB) para el O 2 - productor de O 2 -. [32] [33] El superóxido (O 2 -) se genera a partir del PSII, en lugar del PSI; QB se muestra como la ubicación para la generación de O 2 •-. [32]

Fuentes exógenas

La formación de ROS puede ser estimulada por una variedad de agentes como contaminantes, metales pesados , [20] tabaco , humo, drogas, xenobióticos , microplásticos o radiación. En las plantas, además de la acción de factores abióticos secos , la temperatura elevada, la interacción con otros seres vivos pueden influir en la producción de ROS. [ cita requerida ]

La radiación ionizante puede generar intermediarios dañinos a través de la interacción con el agua, un proceso denominado radiólisis . Dado que el agua constituye el 55-60% del cuerpo humano, la probabilidad de radiólisis es bastante alta en presencia de radiación ionizante. En el proceso, el agua pierde un electrón y se vuelve altamente reactiva. Luego, a través de una reacción en cadena de tres pasos, el agua se convierte secuencialmente en radical hidroxilo ( • OH), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), radical superóxido ( • O−
2), y finalmente oxígeno (O 2 ). [ cita requerida ]

El radical hidroxilo es extremadamente reactivo y elimina inmediatamente electrones de cualquier molécula que se encuentre en su camino, convirtiendo esa molécula en un radical libre y propagando así una reacción en cadena. Sin embargo, el peróxido de hidrógeno es en realidad más dañino para el ADN que el radical hidroxilo, ya que la menor reactividad del peróxido de hidrógeno proporciona tiempo suficiente para que la molécula viaje hasta el núcleo de la célula, reaccionando posteriormente con macromoléculas como el ADN. [ cita requerida ]

En las plantas, la producción de ROS ocurre durante eventos de estrés abiótico que conducen a una reducción o interrupción de la actividad metabólica. Por ejemplo, el aumento de temperatura, sequía son factores que limitan la disponibilidad de CO 2 debido al cierre estomático , aumentando la producción de ROS, como O 2 ·- y 1 O 2 en los cloroplastos. [34] [35] La producción de 1 O 2 en los cloroplastos puede causar reprogramación de la expresión de genes del núcleo conduciendo a clorosis y muerte celular programada . [35] En casos de estrés biótico, la generación de ROS ocurre de forma rápida y débil inicialmente y luego se vuelve más sólida y duradera. [36] La primera fase de acumulación de ROS está asociada a la infección de la planta y probablemente es independiente de la síntesis de nuevas enzimas generadoras de ROS . Sin embargo, la segunda fase de acumulación de ROS está asociada solo a la infección por patógenos no virulentos y es una respuesta inducida dependiente del aumento de la transcripción del ARNm que codifica las enzimas.

Enzimas antioxidantes

Superóxido dismutasa

Las superóxido dismutasas (SOD) son una clase de enzimas que catalizan la dismutación del superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Como tales, son una importante defensa antioxidante en casi todas las células expuestas al oxígeno. En los mamíferos y la mayoría de los cordados, están presentes tres formas de superóxido dismutasa. La SOD1 se encuentra principalmente en el citoplasma, la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular. La primera es un dímero (consta de dos unidades), mientras que las otras son tetrámeros (cuatro subunidades). La SOD1 y la SOD3 contienen iones de cobre y zinc, mientras que la SOD2 tiene un ión de manganeso en su centro reactivo. Los genes se encuentran en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1). [ cita requerida ]

La dismutación del superóxido catalizada por SOD puede escribirse con las siguientes semirreacciones:

donde M =  Cu ( n = 1 ); Mn ( n = 2 ); Fe ( n = 2 ); Ni ( n = 2 ). En esta reacción el estado de oxidación del catión metálico oscila entre n y n + 1 .

La catalasa , que se concentra en los peroxisomas ubicados junto a las mitocondrias, reacciona con el peróxido de hidrógeno para catalizar la formación de agua y oxígeno. La glutatión peroxidasa reduce el peróxido de hidrógeno transfiriendo la energía de los peróxidos reactivos a un tripéptido que contiene azufre llamado glutatión . El azufre contenido en estas enzimas actúa como centro reactivo, transportando electrones reactivos del peróxido al glutatión. Las peroxirredoxinas también degradan el H 2 O 2 , dentro de las mitocondrias, el citosol y el núcleo.

Efectos dañinos

Mecanismos de los radicales libres en la lesión tisular. Toxicidad de los radicales libres inducida por xenobióticos y posterior desintoxicación por enzimas celulares (terminación).

Los efectos de las ROS en el metabolismo celular están bien documentados en una variedad de especies. [20] Estos incluyen no solo funciones en la apoptosis (muerte celular programada) sino también efectos positivos como la inducción de genes de defensa del huésped [37] [38] y la movilización de transportadores de iones . [ cita requerida ] Esto los implica en el control de la función celular. En particular, las plaquetas involucradas en la reparación de heridas y la homeostasis sanguínea liberan ROS para reclutar plaquetas adicionales a los sitios de lesión . Estos también proporcionan un vínculo con el sistema inmunológico adaptativo a través del reclutamiento de leucocitos . [ cita requerida ]

Las especies reactivas de oxígeno están implicadas en la actividad celular en una variedad de respuestas inflamatorias, incluyendo la enfermedad cardiovascular . También pueden estar implicadas en el deterioro auditivo a través del daño coclear inducido por niveles elevados de sonido , en la ototoxicidad de fármacos como el cisplatino y en la sordera congénita tanto en animales como en humanos. [ cita requerida ] Las ROS también están implicadas en la mediación de la apoptosis o muerte celular programada y la lesión isquémica . Ejemplos específicos incluyen el accidente cerebrovascular y el ataque cardíaco . [ cita requerida ]

En general, los efectos nocivos de las especies reactivas de oxígeno en la célula son el daño del ADN o ARN, la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en los lípidos ( peroxidación lipídica ), la oxidación de los aminoácidos en las proteínas y la desactivación oxidativa de enzimas específicas por cofactores de oxidación. [39]

Respuesta a patógenos

Cuando una planta reconoce un patógeno atacante, una de las primeras reacciones inducidas es producir rápidamente superóxido ( O−
2) o peróxido de hidrógeno ( H
2Oh
2) para fortalecer la pared celular. Esto evita la propagación del patógeno a otras partes de la planta, formando esencialmente una red alrededor del patógeno para restringir el movimiento y la reproducción.

En el huésped mamífero, las ROS se inducen como defensa antimicrobiana. [29] Para resaltar la importancia de esta defensa, los individuos con enfermedad granulomatosa crónica que tienen deficiencias en la generación de ROS, son altamente susceptibles a la infección por una amplia gama de microbios, incluidos Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens y Aspergillus spp.

Estudios sobre la homeostasis intestinal de la Drosophila melanogaster han demostrado que la producción de ROS es un componente clave de la respuesta inmune en el intestino de la mosca. ROS actúa como bactericida, dañando el ADN, ARN y proteínas bacterianas, así como una molécula de señalización que induce mecanismos de reparación del epitelio . [40] El uracilo liberado por el microorganismo desencadena la producción y actividad de DUOX, la enzima productora de ROS en el intestino. La actividad de DUOX se induce de acuerdo con el nivel de uracilo en el intestino; en condiciones basales, es regulada a la baja por la proteína quinasa MkP3 . La regulación estricta de DUOX evita la producción excesiva de ROS y facilita la diferenciación entre microorganismos benignos y dañinos en el intestino. [41]

No se entiende del todo la manera en que las ROS defienden al huésped de los microbios invasores. Uno de los modos de defensa más probables es el daño al ADN microbiano. Los estudios realizados con Salmonella demostraron que se necesitaban mecanismos de reparación del ADN para resistir la destrucción por ROS. Se ha demostrado que las ROS desempeñan un papel en los mecanismos de defensa antiviral a través de la helicasa-1 similar a Rig y la proteína de señalización antiviral mitocondrial. Los niveles aumentados de ROS potencian la señalización a través de este receptor antiviral asociado a las mitocondrias para activar el factor regulador del interferón (IRF)-3, el IRF-7 y el factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que da como resultado un estado antiviral. [42] Las células epiteliales respiratorias inducen ROS mitocondriales en respuesta a la infección por influenza. Esta inducción de ROS condujo a la inducción del interferón tipo III y a la inducción de un estado antiviral, lo que limita la replicación viral. [43] En la defensa del huésped contra las micobacterias, las ROS desempeñan un papel, aunque es probable que la destrucción directa no sea el mecanismo clave; Más bien, es probable que las ROS afecten los controles de señalización dependientes de ROS, como la producción de citocinas, la autofagia y la formación de granulomas. [44] [45]

Las especies reactivas de oxígeno también están implicadas en la activación, anergia y apoptosis de las células T. [46]

Daño oxidativo

En los organismos aeróbicos, la energía necesaria para alimentar las funciones biológicas se produce en las mitocondrias a través de la cadena de transporte de electrones . Junto con la liberación de energía se producen especies reactivas de oxígeno (ROS) con el potencial de causar daño celular . Las ROS pueden dañar los lípidos, el ADN , el ARN y las proteínas, lo que, en teoría, contribuye a la fisiología del envejecimiento .

Las ROS se producen como un producto normal del metabolismo celular . En particular, un importante contribuyente al daño oxidativo es el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), que se convierte a partir del superóxido que se filtra de las mitocondrias. La catalasa y la superóxido dismutasa mejoran los efectos dañinos del peróxido de hidrógeno y el superóxido, respectivamente, al convertir estos compuestos en oxígeno y peróxido de hidrógeno (que luego se convierte en agua), lo que resulta en la producción de moléculas benignas . Sin embargo, esta conversión no es 100% eficiente y los peróxidos residuales persisten en la célula. Si bien las ROS se producen como un producto del funcionamiento celular normal, cantidades excesivas pueden causar efectos nocivos. [47]

Deterioro de la función cognitiva

Las capacidades de memoria disminuyen con la edad, lo que es evidente en enfermedades degenerativas humanas como la enfermedad de Alzheimer , que se acompaña de una acumulación de daño oxidativo. Los estudios actuales demuestran que la acumulación de ROS puede disminuir la aptitud de un organismo porque el daño oxidativo contribuye a la senescencia. En particular, la acumulación de daño oxidativo puede conducir a disfunción cognitiva, como se demostró en un estudio en el que se administraron metabolitos mitocondriales a ratas viejas y luego se les realizaron pruebas cognitivas . Los resultados mostraron que las ratas se desempeñaron mejor después de recibir los metabolitos, lo que sugiere que los metabolitos redujeron el daño oxidativo y mejoraron la función mitocondrial. [48] La acumulación de daño oxidativo puede afectar la eficiencia de las mitocondrias y aumentar aún más la tasa de producción de ROS. [49] La acumulación de daño oxidativo y sus implicaciones para el envejecimiento dependen del tipo de tejido particular donde se produce el daño. Los resultados experimentales adicionales sugieren que el daño oxidativo es responsable del declive relacionado con la edad en el funcionamiento del cerebro . Se encontró que los jerbos más viejos tenían niveles más altos de proteína oxidada en comparación con los jerbos más jóvenes. El tratamiento de ratones viejos y jóvenes con un compuesto que atrapa el centrifugado provocó una disminución del nivel de proteínas oxidadas en los jerbos mayores, pero no tuvo efecto en los jerbos más jóvenes. Además, los jerbos mayores realizaron mejor las tareas cognitivas durante el tratamiento, pero dejaron de tener capacidad funcional cuando se interrumpió el tratamiento, lo que provocó un aumento de los niveles de proteínas oxidadas. Esto llevó a los investigadores a concluir que la oxidación de las proteínas celulares es potencialmente importante para la función cerebral. [50]

Causa del envejecimiento

Según la teoría de los radicales libres del envejecimiento , el daño oxidativo iniciado por las especies reactivas de oxígeno es un importante contribuyente al declive funcional que es característico del envejecimiento. Mientras que los estudios en modelos de invertebrados indican que los animales genéticamente modificados para carecer de enzimas antioxidantes específicas (como la SOD), en general, muestran una vida útil más corta (como se esperaría de la teoría), la manipulación inversa, aumentando los niveles de enzimas antioxidantes, ha producido efectos inconsistentes en la vida útil (aunque algunos estudios en Drosophila muestran que la vida útil puede aumentarse mediante la sobreexpresión de MnSOD o enzimas biosintetizadoras de glutatión). También en contra de esta teoría, la eliminación de la SOD2 mitocondrial puede extender la vida útil en Caenorhabditis elegans . [51]

En ratones, la historia es algo similar. La eliminación de enzimas antioxidantes, en general, produce una vida más corta, aunque los estudios de sobreexpresión no han prolongado la vida de manera consistente (con algunas excepciones). [52] El estudio de un modelo de rata de envejecimiento prematuro encontró un mayor estrés oxidativo , una actividad enzimática antioxidante reducida y un daño del ADN sustancialmente mayor en el neocórtex cerebral y el hipocampo de las ratas prematuramente envejecidas que en las ratas de control con envejecimiento normal. [53] El daño del ADN 8-OHdG es un producto de la interacción de ROS con el ADN. Numerosos estudios han demostrado que 8-OHdG aumenta con la edad [54] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Cáncer

Las ROS se generan y eliminan constantemente en el sistema biológico y son necesarias para impulsar las vías reguladoras. [55] En condiciones fisiológicas normales, las células controlan los niveles de ROS equilibrando la generación de ROS con su eliminación por los sistemas de depuración. Pero en condiciones de estrés oxidativo, el exceso de ROS puede dañar las proteínas celulares, los lípidos y el ADN, lo que provoca lesiones fatales en la célula que contribuyen a la carcinogénesis.

Las células cancerosas presentan un mayor estrés por ROS que las células normales, en parte debido a la estimulación oncogénica, el aumento de la actividad metabólica y el mal funcionamiento mitocondrial. Las ROS son un arma de doble filo. Por un lado, en niveles bajos, las ROS facilitan la supervivencia de las células cancerosas, ya que la progresión del ciclo celular impulsada por factores de crecimiento y las tirosina quinasas receptoras (RTK) requieren ROS para la activación [56] y la inflamación crónica, un mediador importante del cáncer, está regulada por ROS. Por otro lado, un alto nivel de ROS puede suprimir el crecimiento del tumor a través de la activación sostenida del inhibidor del ciclo celular [57] [58] y la inducción de la muerte celular, así como la senescencia por macromoléculas dañinas. De hecho, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos y radioterapéuticos matan las células cancerosas al aumentar el estrés por ROS. [59] [60] La capacidad de las células cancerosas para distinguir entre ROS como una señal de supervivencia o apoptótica está controlada por la dosis, la duración, el tipo y el sitio de producción de ROS. Se requieren niveles modestos de ROS para que las células cancerosas sobrevivan, mientras que niveles excesivos las matan.

La adaptación metabólica en los tumores equilibra la necesidad de energía de las células con la igualmente importante necesidad de bloques de construcción macromoleculares y un control más estricto del equilibrio redox. Como resultado, la producción de NADPH se mejora en gran medida, que funciona como un cofactor para proporcionar poder reductor en muchas reacciones enzimáticas para la biosíntesis macromolecular y al mismo tiempo rescatar a las células del exceso de ROS producido durante la proliferación rápida. Las células contrarrestan los efectos perjudiciales de las ROS mediante la producción de moléculas antioxidantes, como el glutatión reducido (GSH) y la tiorredoxina (TRX), que dependen del poder reductor del NADPH para mantener sus actividades. [61]

La mayoría de los factores de riesgo asociados con el cáncer interactúan con las células a través de la generación de ROS. Las ROS luego activan varios factores de transcripción como el factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB), la proteína activadora-1 (AP-1), el factor inducible por hipoxia-1α y el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3), lo que lleva a la expresión de proteínas que controlan la inflamación; la transformación celular; la supervivencia de las células tumorales; la proliferación de las células tumorales; y la invasión, la angiogénesis y la metástasis. Y las ROS también controlan la expresión de varios genes supresores de tumores como p53, el gen del retinoblastoma (Rb) y el homólogo de la fosfatasa y la tensina (PTEN). [62]

Carcinogénesis

La oxidación del ADN relacionada con ROS es una de las principales causas de mutaciones, que pueden producir varios tipos de daño al ADN, incluidas modificaciones de bases no voluminosas (8-oxoguanina y formamidopirimidina) y voluminosas (aductos de ciclopurina y eteno), sitios abásicos, roturas de cadena sencilla no convencionales, aductos proteína-ADN y enlaces cruzados intra/intercatenarios de ADN. [63] Se ha estimado que las ROS endógenas producidas a través del metabolismo celular normal modifican aproximadamente 20.000 bases de ADN por día en una sola célula. La 8-oxoguanina es la más abundante entre varias bases nitrogenadas oxidadas observadas. Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa aparea incorrectamente la 8-oxoguanina con la adenina, lo que lleva a una mutación de transversión G→T. La inestabilidad genómica resultante contribuye directamente a la carcinogénesis. La transformación celular conduce al cáncer y la interacción de la isoforma atípica de PKC-ζ con p47phox controla la producción de ROS y la transformación de las células madre cancerosas apoptóticas a través del programa de emergencia blebbishield . [64] [65]

Proliferación celular

La proliferación descontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas. Se ha demostrado que tanto las ROS exógenas como las endógenas aumentan la proliferación de células cancerosas. El papel de las ROS en la promoción de la proliferación tumoral se ve respaldado además por la observación de que los agentes con potencial para inhibir la generación de ROS también pueden inhibir la proliferación de células cancerosas. [62] Aunque las ROS pueden promover la proliferación de células tumorales, un gran aumento de las ROS se ha asociado con una proliferación reducida de células cancerosas mediante la inducción de la detención del ciclo celular G2/M; aumento de la fosforilación de la ataxia telangiectasia mutada (ATM), la quinasa de punto de control 1 (Chk 1), Chk 2; ​​y reducción del ciclo de división celular 25 homólogo c (CDC25). [66]

Muerte celular

Una célula cancerosa puede morir de tres maneras: apoptosis , necrosis y autofagia . Un exceso de ROS puede inducir apoptosis a través de las vías extrínseca e intrínseca. [67] En la vía extrínseca de la apoptosis, las ROS son generadas por el ligando Fas como un evento previo a la activación de Fas a través de la fosforilación, que es necesaria para el reclutamiento posterior de la proteína asociada a Fas con dominio de muerte y caspasa 8, así como para la inducción de la apoptosis. [62] En la vía intrínseca, las ROS funcionan para facilitar la liberación del citocromo c activando las proteínas estabilizadoras de los poros (Bcl-2 y Bcl-xL), así como inhibiendo las proteínas desestabilizadoras de los poros (proteína X asociada a Bcl-2, antagonista/asesino homólogo de Bcl-2). [68] La vía intrínseca también se conoce como cascada de caspasas y se induce a través del daño mitocondrial que desencadena la liberación del citocromo c. El daño del ADN, el estrés oxidativo y la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial conducen a la liberación de las proteínas proapoptóticas mencionadas anteriormente, lo que estimula la apoptosis. [69] El daño mitocondrial está estrechamente relacionado con la apoptosis y, dado que las mitocondrias son fácilmente atacables, existe potencial para la terapia contra el cáncer. [70]

La naturaleza citotóxica de las ROS es una fuerza impulsora detrás de la apoptosis, pero en cantidades aún mayores, las ROS pueden provocar tanto apoptosis como necrosis, una forma de muerte celular descontrolada, en las células cancerosas. [71]

Numerosos estudios han demostrado las vías y asociaciones entre los niveles de ROS y la apoptosis, pero una línea de estudio más nueva ha conectado los niveles de ROS y la autofagia. [72] Las ROS también pueden inducir la muerte celular a través de la autofagia, que es un proceso autocatabólico que implica el secuestro de contenidos citoplasmáticos (orgánulos agotados o dañados y agregados de proteínas) para su degradación en los lisosomas. [73] Por lo tanto, la autofagia también puede regular la salud de la célula en tiempos de estrés oxidativo. La autofagia puede ser inducida por los niveles de ROS a través de muchas vías en la célula en un intento de deshacerse de los orgánulos dañinos y prevenir daños, como los carcinógenos, sin inducir la apoptosis. [74] La muerte celular autofágica puede ser provocada por la sobreexpresión de la autofagia donde la célula digiere demasiado de sí misma en un intento de minimizar el daño y ya no puede sobrevivir. Cuando ocurre este tipo de muerte celular, comúnmente se observa un aumento o pérdida de control de los genes reguladores de la autofagia. [75] Por lo tanto, una vez que se logre una comprensión más profunda de la muerte celular autofágica y su relación con las ROS, esta forma de muerte celular programada puede servir como una futura terapia contra el cáncer. La autofagia y la apoptosis son mecanismos distintos para la muerte celular provocada por altos niveles de ROS. Sin embargo, la autofagia y la apoptosis rara vez actúan a través de vías estrictamente independientes. Existe una conexión clara entre las ROS y la autofagia y una correlación observada entre cantidades excesivas de ROS que conducen a la apoptosis. [74] La despolarización de la membrana mitocondrial también es característica del inicio de la autofagia. Cuando las mitocondrias están dañadas y comienzan a liberar ROS, se inicia la autofagia para deshacerse del orgánulo dañino. Si un fármaco se dirige a las mitocondrias y crea ROS, la autofagia puede deshacerse de tantas mitocondrias y otros orgánulos dañados que la célula ya no es viable. La gran cantidad de ROS y el daño mitocondrial también pueden indicar la apoptosis. El equilibrio de la autofagia dentro de la célula y la interacción entre la autofagia y la apoptosis mediada por ROS es crucial para la supervivencia de una célula. Esta interacción y conexión entre la autofagia y la apoptosis podría ser un mecanismo al que se dirijan las terapias contra el cáncer o que se utilice en terapias combinadas para cánceres altamente resistentes.

Invasión de células tumorales, angiogénesis y metástasis

Después de la estimulación de los factores de crecimiento de las RTK, las ROS pueden desencadenar la activación de las vías de señalización implicadas en la migración y la invasión celular, como los miembros de la familia de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK): la quinasa regulada extracelular (ERK), la quinasa terminal NH-2 c-jun (JNK) y la p38 MAPK. Las ROS también pueden promover la migración al aumentar la fosforilación de la quinasa de adhesión focal (FAK) p130Cas y la paxilina. [76]

Se ha demostrado que tanto in vitro como in vivo, las ROS inducen factores de transcripción y modulan las moléculas de señalización implicadas en la angiogénesis (MMP, VEGF) y la metástasis (regulación positiva de AP-1, CXCR4, AKT y regulación negativa de PTEN). [62]

Inflamación crónica y cáncer

Las investigaciones experimentales y epidemiológicas de los últimos años han indicado asociaciones estrechas entre las ROS, la inflamación crónica y el cáncer. [62] Las ROS inducen inflamación crónica mediante la inducción de COX-2, citocinas inflamatorias (TNFα, interleucina 1 (IL-1), IL-6), quimiocinas (IL-8, CXCR4) y factores de transcripción proinflamatorios (NF-κB). [62] Estas quimiocinas y receptores de quimiocinas, a su vez, promueven la invasión y metástasis de varios tipos de tumores.

Terapia contra el cáncer

Esquema del proceso de fabricación y mecanismo terapéutico de nanopartículas termorresponsivas (MSNs@CaO2-ICG)@LA para CDT/PDT sinérgica con autoabastecimiento de H2O2/O2 y agotamiento de GSH

Se han desarrollado estrategias tanto para elevar como para eliminar las ROS, siendo la primera la que se utiliza predominantemente. Las células cancerosas con niveles elevados de ROS dependen en gran medida del sistema de defensa antioxidante. Los fármacos que elevan las ROS aumentan aún más el nivel de estrés celular por ROS, ya sea por generación directa de ROS (p. ej., motexafina gadolinio, elesclomol) o por agentes que anulan el sistema antioxidante inherente, como el inhibidor de SOD (p. ej., ATN-224, 2-metoxiestradiol) y el inhibidor de GSH (p. ej., PEITC, butionina sulfoximina (BSO)). El resultado es un aumento general de las ROS endógenas, que cuando superan un umbral de tolerabilidad celular, pueden inducir la muerte celular. [77] Por otro lado, las células normales parecen tener, con un estrés y una reserva basales más bajos, una mayor capacidad para hacer frente a los insultos adicionales que generan ROS que las células cancerosas. [78] Por lo tanto, la elevación de las ROS en todas las células se puede utilizar para lograr la muerte selectiva de las células cancerosas.

La radioterapia también se basa en la toxicidad de las ROS para erradicar las células tumorales. La radioterapia utiliza rayos X, rayos gamma y radiación de partículas pesadas, como protones y neutrones, para inducir la muerte celular y la falla mitótica mediadas por las ROS. [62]

Debido a la doble función de las ROS, se han desarrollado agentes anticancerígenos tanto prooxidantes como antioxidantes. Sin embargo, la modulación de la señalización de ROS por sí sola no parece ser un enfoque ideal debido a la adaptación de las células cancerosas al estrés de las ROS, las vías redundantes para apoyar el crecimiento del cáncer y la toxicidad de los fármacos anticancerígenos que generan ROS. Las combinaciones de fármacos que generan ROS con fármacos que pueden romper la adaptación redox podrían ser una mejor estrategia para mejorar la citotoxicidad de las células cancerosas. [62]

James Watson [79] y otros [80] han propuesto que la falta de ROS intracelulares debido a la falta de ejercicio físico puede contribuir a la progresión maligna del cáncer, porque se necesitan picos de ROS para plegar correctamente las proteínas en el retículo endoplasmático y los niveles bajos de ROS pueden, por lo tanto, obstaculizar de forma específica la formación de proteínas supresoras de tumores. [80] Dado que el ejercicio físico induce picos temporales de ROS, esto puede explicar por qué el ejercicio físico es beneficioso para el pronóstico del paciente con cáncer. [81] Además, los inductores altos de ROS como la 2-desoxi-D-glucosa y los inductores de estrés celular basados ​​en carbohidratos inducen la muerte de células cancerosas de forma más potente porque explotan la alta avidez de la célula cancerosa por los azúcares. [82]


Papel positivo de las ROS en la memoria

Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG . En las células somáticas adultas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG, o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar a la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), y dando como resultado un sitio de dinucleótido 5mCp-8-OHdG. La enzima de reparación por escisión de bases OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin escisión inmediata. OGG1, presente en un sitio 5mCp-8-OHdG, recluta a TET1 y TET1 oxida el 5mC adyacente al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5mC. [83]
Desmetilación de 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal. Como se revisó en 2018, [84] en las neuronas cerebrales, 5mC es oxidada por la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). La glicosilasa de ADN-timina (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y escinde el enlace glucosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP ). En una vía de desaminación oxidativa alternativa, 5hmC puede desaminarse oxidativamente por las desaminasas del complejo de edición de ARNm de la apolipoproteína B/citidina desaminasa inducida por actividad (AID/APOBEC) para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU puede escindirse por TDG, la uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional selectiva de cadena simple ( SMUG1 ), la ADN glicosilasa 1 similar a Nei ( NEIL1 ) o la proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes T:G luego se reparan por enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).

Las ROS son fundamentales en la formación de la memoria . [85] [86] Las ROS también tienen un papel central en la desmetilación del ADN epigenético , que es relevante para el aprendizaje y la memoria [87] [88]

En el ADN nuclear de los mamíferos, una metiltransferasa de ADN puede añadir un grupo metilo al quinto carbono de la citosina para formar 5mC (véase el grupo metilo rojo añadido para formar 5mC cerca de la parte superior de la primera figura). Las metiltransferasas de ADN suelen formar 5mC dentro de la secuencia de dinucleótidos "citosina-fosfato-guanina" para formar 5mCpG. Esta adición es un tipo importante de alteración epigenética y puede silenciar la expresión génica . La citosina metilada también puede desmetilarse , una alteración epigenética que puede aumentar la expresión de un gen. Una enzima importante implicada en la desmetilación de 5mCpG es TET1 . Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si una ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), lo que da como resultado un dinucleótido 5mCp-8-OHdG. [83] Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre la parte 5mC del dinucleótido cuando la enzima de reparación por escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta a TET1 y luego TET1 oxida el 5mC adyacente a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura, iniciando una vía de desmetilación que se muestra en la segunda figura.

Los miles de sitios CpG que se desmetilan durante la formación de la memoria dependen de las ROS en un paso inicial. La expresión proteica alterada en las neuronas, controlada en parte por la desmetilación dependiente de ROS de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN neuronal, es fundamental para la formación de la memoria. [89]

Véase también

Referencias

  1. ^ Hayyan M, Hashim MA, AlNashef IM (marzo de 2016). "Ión superóxido: generación e implicaciones químicas". Chemical Reviews . 116 (5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . PMID  26875845.
  2. ^ Halliwell B, Adhikary A, Dingfelder M, Dizdaroglu M (agosto de 2021). "El radical hidroxilo es un factor importante en el daño oxidativo del ADN in vivo". Chemical Society Reviews . 50 (15): 8355–8360. doi :10.1039/d1cs00044f. PMC 8328964 . PMID  34128512. 
  3. ^ Nosaka Y, Nosaka AY (septiembre de 2017). "Generación y detección de especies reactivas de oxígeno en fotocatálisis". Chemical Reviews . 117 (17): 11302–11336. doi :10.1021/acs.chemrev.7b00161. PMID  28777548.
  4. ^ ab Turrens JF (octubre de 2003). "Formación mitocondrial de especies reactivas de oxígeno". The Journal of Physiology . 552 (Pt 2): 335–44. doi :10.1113/jphysiol.2003.049478. PMC 2343396 . PMID  14561818. 
  5. ^ Hayyan, M.; Hashim, MA; AlNashef, IM (2016). "Ión superóxido: generación e implicaciones químicas". Chem. Rev. 116 ( 5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . PMID  26875845.
  6. ^ ab Laloi C, Havaux M (2015). "Actores clave de la muerte celular inducida por oxígeno singlete en plantas". Frontiers in Plant Science . 6 : 39. doi : 10.3389/fpls.2015.00039 . PMC 4316694 . PMID  25699067. 
  7. ^ Apel, Klaus; Hirt, Heribert (2004). "Especes reactivos de oxígeno: metabolismo, estrés oxidativo y transducción de señales". Revisión anual de biología vegetal . 55 : 373–399. doi :10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225.
  8. ^ Waszczak C, Carmody M, Kangasjärvi J (abril de 2018). "Especies reactivas de oxígeno en la señalización de las plantas". Revisión anual de biología vegetal . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394.
  9. ^ ab Devasagayam TP, Tilak JC, Boloor KK, Sane KS, Ghaskadbi SS, Lele RD (octubre de 2004). "Radicales libres y antioxidantes en la salud humana: estado actual y perspectivas futuras". Revista de la Asociación de Médicos de la India . 52 : 794–804. PMID  15909857.
  10. ^ Edreva A (2 de abril de 2005). «Generación y eliminación de especies reactivas de oxígeno en cloroplastos: un enfoque submolecular». Agricultura, ecosistemas y medio ambiente . 106 (2): 119–133. Código Bibliográfico :2005AgEE..106..119E. doi :10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809 . Consultado el 3 de noviembre de 2020 .
  11. ^ Herb M, Gluschko A, Schramm M (septiembre de 2021). "Especies reactivas de oxígeno: no omnipresentes pero importantes en muchos lugares". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 (716406): 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . PMC 8452931 . PMID  34557488. 
  12. ^ Grant JJ, Loake GJ (septiembre de 2000). "El papel de los intermediarios reactivos del oxígeno y la señalización redox relacionada en la resistencia a las enfermedades". Fisiología vegetal . 124 (1): 21–29. doi :10.1104/pp.124.1.21. PMC 1539275 . PMID  10982418. 
  13. ^ Herb M, Gluschko A, Schramm M (septiembre de 2021). "Especies reactivas de oxígeno: no omnipresentes pero importantes en muchos lugares". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 : 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . PMC 8452931 . PMID  34557488. 
  14. ^ Waszczak C, Carmody M, Kangasjärvi J (abril de 2018). "Especies reactivas de oxígeno en la señalización de las plantas". Revisión anual de biología vegetal . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394.
  15. ^ abc Edreva A (2 de abril de 2005). "Generación y eliminación de especies reactivas de oxígeno en cloroplastos: un enfoque submolecular". Agricultura, ecosistemas y medio ambiente . 106 (2): 119–133. Bibcode :2005AgEE..106..119E. doi :10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809.
  16. ^ Mouchet SR, Cortesi F, Bokic B, Lazovic V, Vukusic P, Marshall NJ, Kolaric B (noviembre de 2023). "Modificación morfológica y óptica de los melanosomas en los tegumentos de los peces tras la oxidación". Óptica . 4 (4): 563–562. doi : 10.3390/opt4040041 .{{cite journal}}: CS1 maint: date and year (link)
  17. ^ Sosa Torres ME, Saucedo-Vázquez JP, Kroneck P (2015). "Capítulo 1, Sección 3 El lado oscuro del dioxígeno ". En Kroneck PM, Torres ME (eds.). Sustentando la vida en el planeta Tierra: Metaloenzimas que dominan el dioxígeno y otros gases masticables . Iones metálicos en las ciencias de la vida. Vol. 15. Springer. pp. 1–12. doi :10.1007/978-3-319-12415-5_1. ISBN 978-3-319-12414-8. Número de identificación personal  25707464.
  18. ^ Mittler R (enero de 2017). "Las ROS son buenas". Tendencias en la ciencia de las plantas . 22 (1): 11–19. Bibcode :2017TPS....22...11M. doi : 10.1016/j.tplants.2016.08.002 . PMID  27666517.
  19. ^ Novo E, Parola M (octubre de 2008). "Mecanismos redox en la cicatrización de heridas crónicas hepáticas y fibrogénesis". Fibrogenesis & Tissue Repair . 1 (1): 5. doi : 10.1186/1755-1536-1-5 . PMC 2584013 . PMID  19014652. 
  20. ^ abc Muthukumar K, Nachiappan V (diciembre de 2010). "Estrés oxidativo inducido por cadmio en Saccharomyces cerevisiae". Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 47 (6): 383–387. PMID  21355423.
  21. ^ Dietz KJ (enero de 2016). "Peroxidasas basadas en tiol y peroxidasas de ascorbato: ¿por qué las plantas dependen de múltiples sistemas de peroxidasa en el cloroplasto fotosintetizador?". Moléculas y células . 39 (1): 20–25. doi :10.14348/molcells.2016.2324. PMC 4749869 . PMID  26810073. 
  22. ^ Muller F (octubre de 2000). "La naturaleza y el mecanismo de producción de superóxido por la cadena de transporte de electrones: su relevancia para el envejecimiento". Revista de la Asociación Estadounidense del Envejecimiento . 23 (4): 227–253. doi :10.1007/s11357-000-0022-9. PMC 3455268 . PMID  23604868. 
  23. ^ Han D, Williams E, Cadenas E (enero de 2001). "Generación de anión superóxido dependiente de la cadena respiratoria mitocondrial y su liberación al espacio intermembrana". The Biochemical Journal . 353 (Pt 2): 411–416. doi :10.1042/0264-6021:3530411. PMC 1221585 . PMID  11139407. 
  24. ^ Li X, Fang P, Mai J, Choi ET, Wang H, Yang XF (febrero de 2013). "Especies reactivas de oxígeno mitocondriales como nueva terapia para enfermedades inflamatorias y cánceres". Journal of Hematology & Oncology . 6 (19): 19. doi : 10.1186/1756-8722-6-19 . PMC 3599349 . PMID  23442817. 
  25. ^ Hanukoglu I, Rapoport R, Weiner L, Sklan D (septiembre de 1993). "Fuga de electrones del sistema mitocondrial NADPH-adrenodoxina reductasa-adrenodoxina-P450scc (escisión de la cadena lateral del colesterol)". Archivos de bioquímica y biofísica . 305 (2): 489–498. doi :10.1006/abbi.1993.1452. PMID  8396893.
  26. ^ Hanukoglu I (2006). "Mecanismos de protección antioxidante contra las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas por los sistemas mitocondriales P450 en células esteroidogénicas". Drug Metabolism Reviews . 38 (1–2): 171–196. doi :10.1080/03602530600570040. PMID  16684656. S2CID  10766948.
  27. ^ Curtin JF, Donovan M, Cotter TG (julio de 2002). "Regulación y medición del estrés oxidativo en la apoptosis". Journal of Immunological Methods . 265 (1–2): 49–72. doi :10.1016/s0022-1759(02)00070-4. PMID  12072178.
  28. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P (2014). Biología molecular de la célula (6ª ed.). Nueva York: Garland Science. pag. 1025.ISBN​ 978-0-8153-4432-2.
  29. ^ ab Herb M, Schramm M (febrero de 2021). "Funciones de las ROS en los macrófagos y la inmunidad antimicrobiana". Antioxidantes . 10 (2): 313. doi : 10.3390/antiox10020313 . PMC 7923022 . PMID  33669824. 
  30. ^ Chen X, Song M, Zhang B, Zhang Y (28 de julio de 2016). "Las especies reactivas de oxígeno regulan la respuesta inmunitaria de las células T en el microambiente tumoral". Medicina oxidativa y longevidad celular . 2016 : 1580967. doi : 10.1155/2016/1580967 . PMC 4980531. PMID  27547291 . 
  31. ^ Huang H, Ullah F, Zhou DX, Yi M, Zhao Y (2019). "Mecanismos de regulación de ROS del desarrollo de las plantas y respuestas al estrés". Frontiers in Plant Science . 10 : 800. doi : 10.3389/fpls.2019.00800 . PMC 6603150 . PMID  31293607. 
  32. ^ ab Zhang S, Weng J, Pan J, Tu T, Yao S, Xu C (1 de enero de 2003). "Estudio sobre la fotogeneración de radicales superóxido en el fotosistema II con técnicas de captura de espín EPR". Photosynthesis Research . 75 (1): 41–48. doi :10.1023/A:1022439009587. PMID  16245092. S2CID  11724647.
  33. ^ Cleland RE, Grace SC (septiembre de 1999). "Detección voltamperométrica de la producción de superóxido por el fotosistema II". FEBS Letters . 457 (3): 348–352. Bibcode :1999FEBSL.457..348C. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01067-4 . PMID  10471806. S2CID  1122939.
  34. ^ Baniulis D, Hasan SS, Stofleth JT, Cramer WA (diciembre de 2013). "Mecanismo de producción mejorada de superóxido en el complejo citocromo b(6)f de la fotosíntesis oxigénica". Bioquímica . 52 (50): 8975–8983. doi :10.1021/bi4013534. PMC 4037229 . PMID  24298890. 
  35. ^ ab Kleine T, Leister D (agosto de 2016). "Señalización retrógrada: los orgánulos se conectan en red". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1857 (8): 1313-1325. doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.017 . PMID  26997501.
  36. ^ Grant JJ, Loake GJ (septiembre de 2000). "El papel de los intermediarios reactivos del oxígeno y la señalización redox relacionada en la resistencia a las enfermedades". Fisiología vegetal . 124 (1): 21–29. doi : 10.1104/pp.124.1.21 . PMC 1539275 . PMID  10982418. 
  37. ^ Rada B, Leto TL (2008). "Defensas inmunitarias innatas oxidativas por oxidasas NADPH de la familia Nox/Duox". En Egesten A, Schmidt A, Herwald H (eds.). Tendencias en inmunidad innata . Contribuciones a la microbiología. Vol. 15. Basilea: Karger. págs. 164–87. doi :10.1159/000136357. ISBN. 978-3-8055-8548-4. PMC  2776633 . PMID  18511861.- Revisar
  38. ^ Conner GE, Salathe M, Forteza R (diciembre de 2002). "Metabolismo de la lactoperoxidasa y peróxido de hidrógeno en las vías respiratorias". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 166 (12 Pt 2): S57–S61. doi :10.1164/rccm.2206018. PMID  12471090.
  39. ^ Brooker RJ (2011). Genética: análisis y principios (4.ª ed.). McGraw-Hill Science. ISBN 978-0-07-352528-0.
  40. ^ Buchon N, Broderick NA, Lemaitre B (septiembre de 2013). "Homeostasis intestinal en un mundo microbiano: perspectivas de Drosophila melanogaster". Nature Reviews. Microbiology . 11 (9): 615–626. doi :10.1038/nrmicro3074. PMID  23893105. S2CID  8129204.
  41. ^ Lee KA, Kim SH, Kim EK, Ha EM, You H, Kim B, et al. (mayo de 2013). "Uracilo derivado de bacterias como modulador de la inmunidad de la mucosa y la homeostasis de los microbios intestinales en Drosophila". Cell . 153 (4): 797–811. doi : 10.1016/j.cell.2013.04.009 . PMID  23663779.
  42. ^ West AP, Shadel GS, Ghosh S (junio de 2011). "Mitocondrias en las respuestas inmunitarias innatas". Nature Reviews. Inmunología . 11 (6): 389–402. doi :10.1038/nri2975. PMC 4281487 . PMID  21597473. 
  43. ^ Kim HJ, Kim CH, Ryu JH, Kim MJ, Park CY, Lee JM, et al. (noviembre de 2013). "Las especies reactivas de oxígeno inducen una respuesta inmunitaria innata antiviral a través de la regulación de IFN-λ en células epiteliales nasales humanas". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 49 (5): 855–865. doi :10.1165/rcmb.2013-0003OC. PMC 5455605 . PMID  23786562. 
  44. ^ Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Wolf A, Utermöhlen O, et al. (febrero de 2019). "Las especies reactivas de oxígeno mitocondriales permiten la señalización proinflamatoria a través del enlace disulfuro de NEMO". Science Signaling . 12 (568): eaar5926. doi : 10.1126/scisignal.aar5926 . PMID  30755476.
  45. ^ Deffert C, Cachat J, Krause KH (agosto de 2014). "NADPH oxidasa fagocítica, enfermedad granulomatosa crónica e infecciones micobacterianas". Microbiología celular . 16 (8): 1168–1178. doi : 10.1111/cmi.12322 . PMID  24916152. S2CID  3489742.
  46. ^ Belikov AV, Schraven B, Simeoni L (octubre de 2015). "Células T y especies reactivas de oxígeno". Revista de Ciencias Biomédicas . 22 : 85. doi : 10.1186/s12929-015-0194-3 . PMC 4608155 . PMID  26471060. 
  47. ^ Patel RP, T Cornwell T, Darley-Usmar VM (1999). "La bioquímica del óxido nítrico y el peroxinitrito: implicaciones para la función mitocondrial". En Packer L, Cadenas E (eds.). Entendiendo el proceso de envejecimiento: los roles de las mitocondrias, los radicales libres y los antioxidantes . Nueva York, NY: Marcel Dekker. pp. 39–56. ISBN 0-8247-1723-6.
  48. ^ Liu J, Head E, Gharib AM, Yuan W, Ingersoll RT, Hagen TM, et al. (febrero de 2002). "La pérdida de memoria en ratas viejas está asociada con la descomposición mitocondrial cerebral y la oxidación de ARN/ADN: reversión parcial mediante la alimentación con acetil-L-carnitina y/o ácido R-alfa-lipoico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (4): 2356–2361. Bibcode :2002PNAS...99.2356L. doi : 10.1073/pnas.261709299 . PMC 122369 . PMID  11854529. 
  49. ^ Stadtman ER (agosto de 1992). "Oxidación de proteínas y envejecimiento". Science . 257 (5074): 1220–1224. Bibcode :1992Sci...257.1220S. doi :10.1126/science.1355616. PMID  1355616.
  50. ^ Carney JM, Starke-Reed PE, Oliver CN, Landum RW, Cheng MS, Wu JF, Floyd RA (mayo de 1991). "Reversión del aumento relacionado con la edad en la oxidación de proteínas cerebrales, disminución de la actividad enzimática y pérdida de memoria temporal y espacial mediante la administración crónica del compuesto de captura de espín N-terc-butil-alfa-fenilnitrona". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (9): 3633–3636. Bibcode :1991PNAS...88.3633C. doi : 10.1073/pnas.88.9.3633 . PMC 51506 . PMID  1673789. 
  51. ^ Van Raamsdonk JM, Hekimi S (febrero de 2009). "La eliminación de la superóxido dismutasa mitocondrial sod-2 extiende la esperanza de vida en Caenorhabditis elegans". PLOS Genetics . 5 (2): e1000361. doi : 10.1371/journal.pgen.1000361 . PMC 2628729 . PMID  19197346. 
  52. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (agosto de 2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Free Radical Biology & Medicine . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  53. ^ Sinha JK, Ghosh S, Swain U, Giridharan NV, Raghunath M (junio de 2014). "Aumento del daño macromolecular debido al estrés oxidativo en el neocórtex y el hipocampo de WNIN/Ob, un nuevo modelo de rata de envejecimiento prematuro". Neuroscience . 269 : 256–264. doi :10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  54. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "Capítulo 1: Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN". En Kimura H, Suzuki A (eds.). Nueva investigación sobre daños en el ADN . Nueva York: Nova Science Publishers, Inc., págs. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2Archivado desde el original el 25 de octubre de 2014. Consultado el 15 de marzo de 2018 .Icono de acceso abierto, pero sólo lectura.
  55. ^ Dickinson BC, Chang CJ (julio de 2011). "Química y biología de las especies reactivas de oxígeno en la señalización o las respuestas al estrés". Nature Chemical Biology . 7 (8): 504–511. doi :10.1038/nchembio.607. PMC 3390228 . PMID  21769097. 
  56. ^ Irani K, Xia Y, Zweier JL, Sollott SJ, Der CJ, Fearon ER, et al. (marzo de 1997). "Señalización mitogénica mediada por oxidantes en fibroblastos transformados por Ras". Science . 275 (5306): 1649–1652. doi :10.1126/science.275.5306.1649. PMID  9054359. S2CID  19733670.
  57. ^ Ramsey MR, Sharpless NE (noviembre de 2006). "¿ROS como supresor de tumores?". Nature Cell Biology . 8 (11): 1213–1215. doi :10.1038/ncb1106-1213. PMID  17077852. S2CID  21104991.
  58. ^ Takahashi A, Ohtani N, Yamakoshi K, Iida S, Tahara H, Nakayama K, et al. (noviembre de 2006). "La señalización mitogénica y la vía p16INK4a-Rb cooperan para imponer una senescencia celular irreversible". Nature Cell Biology . 8 (11): 1291–1297. doi :10.1038/ncb1491. PMID  17028578. S2CID  8686894.
  59. ^ Renschler MF (septiembre de 2004). "El papel emergente de las especies reactivas de oxígeno en la terapia del cáncer". Revista Europea del Cáncer . 40 (13): 1934–1940. doi :10.1016/j.ejca.2004.02.031. PMID  15315800.
  60. ^ Toler SM, Noe D, Sharma A (diciembre de 2006). "Mejora selectiva del estrés oxidativo celular mediante cloroquina: implicaciones para el tratamiento del glioblastoma multiforme". Neurosurgical Focus . 21 (6): 1–4. doi : 10.3171/foc.2006.21.6.1 . PMID  17341043.
  61. ^ Cairns RA, Harris IS, Mak TW (febrero de 2011). "Regulación del metabolismo de las células cancerosas". Nature Reviews. Cáncer . 11 (2): 85–95. doi :10.1038/nrc2981. PMID  21258394. S2CID  8891526.
  62. ^ abcdefgh Gupta SC, Hevia D, Patchva S, Park B, Koh W, Aggarwal BB (junio de 2012). "Ventajas y desventajas de las especies reactivas de oxígeno para el cáncer: el papel de las especies reactivas de oxígeno en la tumorogénesis, la prevención y la terapia". Antioxidantes y señalización redox . 16 (11): 1295–1322. doi :10.1089/ars.2011.4414. PMC 3324815 . PMID  22117137. 
  63. ^ Waris G, Ahsan H (mayo de 2006). "Especies reactivas de oxígeno: papel en el desarrollo del cáncer y diversas enfermedades crónicas". Journal of Carcinogenesis . 5 : 14. doi : 10.1186/1477-3163-5-14 . PMC 1479806 . PMID  16689993. 
  64. ^ Jinesh GG, Taoka R, Zhang Q, Gorantla S, Kamat AM (abril de 2016). "La nueva interacción de PKC-ζ con p47 phox es necesaria para la transformación de blebbishields". Scientific Reports . 6 : 23965. Bibcode :2016NatSR...623965J. doi :10.1038/srep23965. PMC 4819220 . PMID  27040869. 
  65. ^ Jinesh GG, Kamat AM. Programa de emergencia Blebbishield: una ruta apoptótica para la transformación celular. Cell Death Differ. 2016 En prensa.
  66. ^ Ames BN (septiembre de 1983). "Carcinógenos y anticancerígenos dietéticos. Radicales de oxígeno y enfermedades degenerativas". Science . 221 (4617): 1256–1264. Bibcode :1983Sci...221.1256A. doi :10.1126/science.6351251. PMID  6351251.
  67. ^ Ozben T (septiembre de 2007). "Estrés oxidativo y apoptosis: impacto en la terapia del cáncer". Journal of Pharmaceutical Sciences . 96 (9): 2181–2196. doi :10.1002/jps.20874. PMID  17593552.
  68. ^ Martindale JL, Holbrook NJ (julio de 2002). "Respuesta celular al estrés oxidativo: señalización para el suicidio y la supervivencia". Journal of Cellular Physiology . 192 (1): 1–15. doi : 10.1002/jcp.10119 . PMID  12115731.
  69. ^ Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G (septiembre de 2007). "Autoalimentación y autodestrucción: relación entre autofagia y apoptosis". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (9): 741–752. doi :10.1038/nrm2239. PMID  17717517. S2CID  3912801.
  70. ^ Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G (junio de 2010). "Terapia contra el cáncer dirigida a las mitocondrias". Nature Reviews. Drug Discovery . 9 (6): 447–464. doi : 10.1038/nrd3137 . PMID:  20467424. S2CID  : 14643750.
  71. ^ Hampton MB, Orrenius S (septiembre de 1997). "Regulación dual de la actividad de la caspasa por peróxido de hidrógeno: implicaciones para la apoptosis". FEBS Letters . 414 (3): 552–556. Bibcode :1997FEBSL.414..552H. doi : 10.1016/s0014-5793(97)01068-5 . PMID  9323034. S2CID  41952954.
  72. ^ Gibson SB (octubre de 2010). "Una cuestión de equilibrio entre la vida y la muerte: la autofagia inducida por especies reactivas de oxígeno (ROS) como tratamiento del cáncer". Autofagia . 6 (7): 835–837. doi : 10.4161/auto.6.7.13335 . PMID  20818163.
  73. ^ Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A (julio de 2011). "El cannabidiol induce la muerte celular programada en células de cáncer de mama coordinando la interacción entre la apoptosis y la autofagia". Molecular Cancer Therapeutics . 10 (7): 1161–1172. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 . PMID  21566064.
  74. ^ ab Scherz-Shouval R, Elazar Z (septiembre de 2007). "ROS, mitocondrias y la regulación de la autofagia". Tendencias en biología celular . 17 (9): 422–427. doi :10.1016/j.tcb.2007.07.009. PMID  17804237.
  75. ^ Xie Z, Klionsky DJ (octubre de 2007). "Formación del autofagosoma: maquinaria básica y adaptaciones". Nature Cell Biology . 9 (10): 1102–1109. doi :10.1038/ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  76. ^ Tochhawng L, Deng S, Pervaiz S, Yap CT (mayo de 2013). "Regulación redox de la migración e invasión de células cancerosas". Mitocondria . 13 (3): 246–253. doi :10.1016/j.mito.2012.08.002. PMID  22960576.
  77. ^ Schumacker PT (septiembre de 2006). "Especies reactivas de oxígeno en células cancerosas: vivir por la espada, morir por la espada". Cancer Cell . 10 (3): 175–176. doi : 10.1016/j.ccr.2006.08.015 . PMID  16959608.
  78. ^ Trachootham D, Alexandre J, Huang P (julio de 2009). "Ataque a células cancerosas mediante mecanismos mediados por ROS: ¿un enfoque terapéutico radical?". Nature Reviews. Drug Discovery . 8 (7): 579–591. doi :10.1038/nrd2803. PMID  19478820. S2CID  20697221.
  79. ^ Watson JD (marzo de 2014). "Diabetes tipo 2 como enfermedad redox". Lancet . 383 (9919): 841–843. doi :10.1016/s0140-6736(13)62365-x. PMID  24581668. S2CID  1076963.
  80. ^ ab Molenaar RJ, van Noorden CJ (septiembre de 2014). "¿Diabetes tipo 2 y cáncer como enfermedades redox?". Lanceta . 384 (9946): 853. doi : 10.1016/s0140-6736(14)61485-9 . PMID  25209484. S2CID  28902284.
  81. ^ Irwin ML, Smith AW, McTiernan A, Ballard-Barbash R, Cronin K, Gilliland FD, et al. (agosto de 2008). "Influencia de la actividad física previa y posterior al diagnóstico en la mortalidad en sobrevivientes de cáncer de mama: estudio de salud, alimentación, actividad y estilo de vida". Journal of Clinical Oncology . 26 (24): 3958–3964. doi :10.1200/jco.2007.15.9822. PMC 2654316 . PMID  18711185. 
  82. ^ Ndombera FT, VanHecke GC, Nagi S, Ahn YH (marzo de 2016). "Inductores de estrés celular basados ​​en carbohidratos para atacar las células cancerosas". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 26 (5): 1452–1456. doi :10.1016/j.bmcl.2016.01.063. PMID  26832785.
  83. ^ ab Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (septiembre de 2016). "OGG1 es esencial en la desmetilación del ADN inducida por estrés oxidativo". Señalización celular . 28 (9): 1163–1171. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  84. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). "El papel de la desmetilación del ADN dependiente de la actividad en el cerebro adulto y en los trastornos neurológicos". Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID  29875631. 
  85. ^ Massaad CA, Klann E (mayo de 2011). "Especies reactivas de oxígeno en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria". Antioxidantes y señalización redox . 14 (10): 2013–2054. doi :10.1089/ars.2010.3208. PMC 3078504. PMID  20649473 . 
  86. ^ Beckhauser TF, Francis-Oliveira J, De Pasquale R (2016). "Especies reactivas de oxígeno: efectos fisiológicos y fisiopatológicos en la plasticidad sináptica". Journal of Experimental Neuroscience . 10 (Supl 1): 23–48. doi :10.4137/JEN.S39887. PMC 5012454 . PMID  27625575. 
  87. ^ Day JJ, Sweatt JD (enero de 2011). "Las modificaciones epigenéticas en las neuronas son esenciales para la formación y el almacenamiento de la memoria conductual". Neuropsicofarmacología . 36 (1): 357–358. doi :10.1038/npp.2010.125. PMC 3055499 . PMID  21116250. 
  88. ^ Sweatt JD (octubre de 2016). "Plasticidad neuronal y comportamiento: sesenta años de avances conceptuales". Journal of Neurochemistry . 139 (Supl. 2): 179–199. doi : 10.1111/jnc.13580 . PMID  26875778.
  89. ^ Day JJ, Sweatt JD (noviembre de 2010). "Metilación del ADN y formación de la memoria". Nature Neuroscience . 13 (11): 1319–1323. doi :10.1038/nn.2666. PMC 3130618 . PMID  20975755. 

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