Los eosinófilos , a veces llamados eosinófilos o, menos comúnmente, acidófilos , son una variedad de glóbulos blancos y uno de los componentes del sistema inmunológico encargado de combatir parásitos multicelulares y ciertas infecciones en vertebrados . [2] Junto con los mastocitos y los basófilos , también controlan mecanismos asociados con la alergia y el asma . Son granulocitos que se desarrollan durante la hematopoyesis en la médula ósea antes de migrar a la sangre, después de lo cual se diferencian terminalmente y no se multiplican. [3]
Estas células son eosinofílicas o " acidófilas " debido a sus grandes gránulos citoplasmáticos acidófilos, que muestran su afinidad por los ácidos por su afinidad por los colorantes de alquitrán de hulla : normalmente transparentes , es esta afinidad la que hace que parezcan de color rojo ladrillo después de teñirse con eosina , un colorante rojo , utilizando el método Romanowsky . [4] La tinción se concentra en pequeños gránulos dentro del citoplasma celular , que contienen muchos mediadores químicos, como la peroxidasa eosinofílica , la ribonucleasa (RNasa), las desoxirribonucleasas (DNasa), la lipasa , el plasminógeno y la proteína básica principal . Estos mediadores se liberan mediante un proceso llamado desgranulación después de la activación del eosinófilo, y son tóxicos tanto para el parásito como para los tejidos del huésped.
En individuos normales, los eosinófilos constituyen alrededor del 1-3% de los glóbulos blancos, y tienen un tamaño de alrededor de 12-17 micrómetros con núcleos bilobulados. [3] [5] Mientras que los eosinófilos se liberan en el torrente sanguíneo, residen en el tejido. [4] Se encuentran en la médula y la unión entre la corteza y la médula del timo , y, en el tracto gastrointestinal inferior , ovarios , útero , bazo , próstata y ganglios linfáticos , pero no en los pulmones , piel , esófago o algunos otros órganos internos [ vago ] en condiciones normales. La presencia de eosinófilos en estos últimos órganos está asociada con la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con asma eosinofílica tienen altos niveles de eosinófilos que conducen a inflamación y daño tisular, lo que dificulta la respiración de los pacientes. [6] [7] Los eosinófilos persisten en la circulación durante 8 a 12 horas y pueden sobrevivir en el tejido durante 8 a 12 días más en ausencia de estimulación. [8] Un trabajo pionero en la década de 1980 dilucidó que los eosinófilos eran granulocitos únicos, con la capacidad de sobrevivir durante períodos prolongados de tiempo después de su maduración, como lo demostraron los experimentos de cultivo ex vivo. [9]
Las células TH2 e ILC2 expresan el factor de transcripción GATA-3 , que promueve la producción de citocinas TH2, incluidas las interleucinas (IL). [6] La IL-5 controla el desarrollo de los eosinófilos en la médula ósea, a medida que se diferencian de las células precursoras mieloides. [6] [10] [11] [12] Su destino de linaje está determinado por factores de transcripción, incluidos GATA y C/EBP. [3] Los eosinófilos producen y almacenan muchas proteínas granulares secundarias antes de su salida de la médula ósea. Después de la maduración, los eosinófilos circulan en la sangre y migran a sitios inflamatorios en los tejidos, o a sitios de infección por helmintos en respuesta a quimiocinas como CCL11 (eotaxina-1), CCL24 (eotaxina-2), CCL5 ( RANTES ), ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , y ciertos leucotrienos como el leucotrieno B4 (LTB4) y MCP1/4. La interleucina-13 , otra citocina TH2, prepara la salida eosinofílica de la médula ósea al revestir las paredes de los vasos con moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1. [6] Cuando los eosinófilos se activan, experimentan citólisis, donde la ruptura de la célula libera gránulos eosinofílicos que se encuentran en trampas de ADN extracelular. [6] Se sabe que las altas concentraciones de estas trampas de ADN causan daño celular, ya que los gránulos que contienen son responsables de la secreción inducida por ligando de toxinas eosinofílicas que causan daño estructural. [6] Hay evidencia que sugiere que la expresión de la proteína del gránulo de eosinófilos está regulada por el ARN no codificante EGOT . [13]
Después de la activación, las funciones efectoras de los eosinófilos incluyen la producción de lo siguiente:
También hay eosinófilos que desempeñan un papel en la lucha contra las infecciones virales, lo que es evidente por la abundancia de ARNasas que contienen dentro de sus gránulos, y en la eliminación de fibrina durante la inflamación . Los eosinófilos, junto con los basófilos y los mastocitos , son mediadores importantes de las respuestas alérgicas y la patogénesis del asma y están asociados con la gravedad de la enfermedad. También combaten la colonización de helmintos (gusanos) y pueden estar ligeramente elevados en presencia de ciertos parásitos. Los eosinófilos también están involucrados en muchos otros procesos biológicos, incluido el desarrollo de la glándula mamaria pospuberal , el ciclo del estro , el rechazo de aloinjertos y la neoplasia . [21] También se han implicado en la presentación de antígenos a las células T. [22]
Los eosinófilos son responsables del daño tisular y la inflamación en muchas enfermedades, incluido el asma. [6] [7] Se ha observado que los altos niveles de interleucina-5 regulan positivamente la expresión de moléculas de adhesión, que luego facilitan la adhesión de los eosinófilos a las células endoteliales, lo que causa inflamación y daño tisular. [7]
La acumulación de eosinófilos en la mucosa nasal se considera un criterio diagnóstico importante para la rinitis alérgica (alergias nasales).
Tras la activación por un estímulo inmunológico, los eosinófilos se desgranulan para liberar una serie de proteínas catiónicas granulares citotóxicas que son capaces de inducir daño y disfunción tisular. [23] Estas incluyen:
La proteína básica mayor, la peroxidasa de eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos son tóxicas para muchos tejidos. [21] La proteína catiónica de eosinófilos y la neurotoxina derivada de eosinófilos son ribonucleasas con actividad antiviral . [24] La proteína básica mayor induce la desgranulación de mastocitos y basófilos , y está implicada en la remodelación de los nervios periféricos . [25] [26] La proteína catiónica de eosinófilos crea poros tóxicos en las membranas de las células diana, lo que permite la entrada potencial de otras moléculas citotóxicas a la célula, [27] puede inhibir la proliferación de células T , suprimir la producción de anticuerpos por las células B , inducir la desgranulación por mastocitos y estimular las células fibroblastos para que secreten moco y glicosaminoglicanos . [28] La peroxidasa de eosinófilos forma especies reactivas de oxígeno e intermediarios reactivos de nitrógeno que promueven el estrés oxidativo en el objetivo, causando la muerte celular por apoptosis y necrosis . [21]
Hay pruebas sólidas que indican que los recuentos de eosinófilos en sangre pueden predecir la eficacia de fármacos antiinflamatorios específicos. A pesar de su uso cada vez mayor en la práctica clínica, los datos sobre los recuentos de eosinófilos en sangre "normales" siguen siendo insuficientes. Debido a la distribución sesgada hacia la derecha de estos recuentos, los valores medianos son más informativos que los valores medios para determinar los niveles normales. Pocos estudios a gran escala han informado sobre los recuentos medianos de eosinófilos en sangre; la mediana para individuos sanos es de 100 células/μL y el percentil 95 es de 420 células/μL. Por lo tanto, ahora es evidente que el recuento mediano normal de eosinófilos en sangre en adultos sanos es de alrededor de 100 células/μL, y los recuentos superiores a 400 células/μL se consideran fuera del rango normal. Los valores de corte actuales, como 150 o 300 células/μL utilizados en el tratamiento del asma o la EPOC, se encuentran dentro del rango normal. [29]
Un aumento de eosinófilos, es decir, la presencia de más de 500 eosinófilos/microlitro de sangre se denomina eosinofilia y se observa típicamente en personas con una infestación parasitaria de los intestinos ; enfermedad vascular autoinmune y del colágeno (como la artritis reumatoide ) y lupus eritematoso sistémico ; enfermedades malignas como leucemia eosinofílica , hipereosinofilia clonal y linfoma de Hodgkin ; hipereosinofilia variante linfocítica ; enfermedades cutáneas extensas (como la dermatitis exfoliativa ); enfermedad de Addison y otras causas de baja producción de corticosteroides (los corticosteroides suprimen los niveles de eosinófilos en sangre); esofagitis por reflujo (en la que se encontrarán eosinófilos en el epitelio escamoso del esófago) y esofagitis eosinofílica ; y con el uso de ciertos medicamentos como la penicilina . Pero quizás la causa más común de eosinofilia sea una afección alérgica como el asma. En 1989, los suplementos de L-triptófano contaminados provocaron una forma mortal de eosinofilia conocida como síndrome de eosinofilia-mialgia , que recordaba al síndrome del aceite tóxico que se produjo en España en 1981.
Los eosinófilos desempeñan un papel importante en el asma, ya que la cantidad de eosinófilos acumulados corresponde a la gravedad de la reacción asmática. [7] Se ha demostrado que la eosinofilia en modelos de ratones está asociada con niveles elevados de interleucina-5. [7] Además, se ha descubierto que las biopsias bronquiales de la mucosa realizadas en pacientes con enfermedades como el asma tienen niveles más altos de interleucina-5, lo que conduce a niveles más altos de eosinófilos. [7] La infiltración de eosinófilos en estas altas concentraciones provoca una reacción inflamatoria. [7] Esto, en última instancia, conduce a la remodelación de las vías respiratorias y a la dificultad para respirar. [7]
Los eosinófilos también pueden causar daño tisular en los pulmones de pacientes asmáticos. [7] Se observan altas concentraciones de proteína básica mayor de eosinófilos y neurotoxina derivada de eosinófilos que se acercan a los niveles citotóxicos en los sitios de desgranulación de los pulmones, así como en el esputo asmático. [7]
Los tratamientos utilizados para combatir enfermedades autoinmunes y afecciones causadas por eosinófilos incluyen:
Los anticuerpos monoclonales como dupilumab y lebrikizumab se dirigen a IL-13 y su receptor, lo que reduce la inflamación eosinofílica en pacientes con asma debido a la disminución de la cantidad de moléculas de adhesión presentes a las que se unen los eosinófilos, disminuyendo así la inflamación. [30] [31] Mepolizumab y benralizumab son otras opciones de tratamiento que se dirigen a la subunidad alfa del receptor de IL-5 , inhibiendo así su función y reduciendo la cantidad de eosinófilos en desarrollo, así como la cantidad de eosinófilos que conducen a la inflamación a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y la apoptosis eosinofílica. [32] [33] Los agentes lisosomotrópicos son un medio eficiente para dirigirse a los gránulos de eosinófilos similares a lisosomas que inducen la apoptosis de los eosinófilos. [34]
Dentro del tejido graso ( adiposo ) de ratones deficientes en CCR2 , hay un mayor número de eosinófilos, mayor activación de macrófagos alternativos y una propensión hacia la expresión de citocinas tipo 2. Además, este efecto se exageró cuando los ratones se volvieron obesos debido a una dieta alta en grasas. [35] Los modelos de ratón de eosinofilia de ratones infectados con T. canis mostraron un aumento en el ARNm de IL-5 en el bazo de los ratones. [7] Los modelos de ratón de asma de OVA muestran una mayor respuesta TH2 . [6] Cuando a los ratones se les administra IL-12 para inducir la respuesta TH1 , la respuesta TH2 se suprime, lo que demuestra que los ratones sin citocinas TH2 tienen significativamente menos probabilidades de expresar síntomas de asma. [6]
