La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD, por sus siglas en inglés) es un trastorno metabólico hereditario poco común que afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar aminoácidos debido a una deficiencia en la actividad del complejo deshidrogenasa alfa-cetoácida de cadena ramificada (BCKAD, por sus siglas en inglés). [3] Afecta particularmente el metabolismo de los aminoácidos: leucina, isoleucina y valina. [4] Con MSUD, el cuerpo no puede descomponer adecuadamente estos aminoácidos, lo que hace que se acumulen en la orina y se vuelvan tóxicos. La afección recibe su nombre del olor dulce distintivo de la orina y la cera de los oídos de los bebés afectados debido a la acumulación de estos aminoácidos. [5]
Los síntomas de la MSUD varían entre pacientes y están relacionados en gran medida con la cantidad de actividad enzimática residual. [6] Algunas características de la MSUD incluyen olor a jarabe de arce en la orina o en el cerumen, trastornos neurológicos, trastornos psicológicos, problemas de alimentación y acidosis metabólica. [7] Si no se trata, puede provocar una crisis metabólica. La crisis metabólica puede poner en peligro la vida y debe tratarse de inmediato. [4]
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se puede clasificar por su patrón de signos y síntomas o por su causa genética. La forma más común y grave de esta enfermedad es el tipo clásico, que aparece poco después del nacimiento y, mientras no se trate, da lugar a síntomas progresivos e incesantes. Las formas variantes del trastorno pueden manifestarse solo más tarde, en la infancia o la niñez, con síntomas típicamente menos graves que pueden aparecer solo en épocas de ayuno, estrés o enfermedad, pero que aun así implican problemas mentales y físicos si no se tratan. [ cita requerida ]
Existen cinco tipos principales de enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: [8]
Estos tipos se pueden clasificar según el momento de aparición, la gravedad de los síntomas y el nivel de actividad enzimática del complejo BCKAD. [3] En general, la mayoría de los pacientes se clasificarán en una de estas cuatro categorías, pero algunos pacientes afectados por la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce no cumplen los criterios de las subdivisiones enumeradas y pueden clasificarse en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce no clasificada. [9]
La MSUD clásica es el tipo más común de MSUD. También es la que tiene el inicio más temprano y se presenta con los síntomas más graves. [10] Los síntomas pueden observarse entre 7 y 10 días después del nacimiento. El olor a jarabe de arce en la cera del oído es evidente alrededor de 12 horas después del nacimiento. La orina con olor dulce se presenta alrededor de una semana después del nacimiento, cuando el metabolismo de las proteínas se ha acelerado. [3] Algunos otros signos que pueden observarse son mala alimentación, vómitos, irritabilidad, letargo, apnea, convulsiones, acidosis y encefalopatía. [11]
Los bebés con MSUD clásica mostrarán síntomas sutiles dentro de las primeras 24 a 48 horas. Los síntomas sutiles incluyen mala alimentación, ya sea con biberón o pecho, letargo e irritabilidad. Luego, el bebé experimentará un aumento de los signos neurológicos focales. Estos signos neurológicos incluyen atetosis , hipertonía , espasticidad y opistótonos que conducen a convulsiones y coma. Si la MSUD no se trata, se producirá una insuficiencia respiratoria y de la función neurológica central que conducirá a la muerte. Aunque la MSUD se puede estabilizar, aún existen amenazas de descompensación metabólica y pérdida de masa ósea que pueden conducir a osteoporosis , pancreatitis e hipertensión intracraneal . Los signos y síntomas adicionales que pueden asociarse con la MSUD clásica incluyen limitación intelectual y problemas de comportamiento. [9]
Este tipo es una forma más leve de MSUD en comparación con la MSUD clásica. [3] La MSUD intermedia tiene mayores niveles de actividad enzimática residual que la MSUD clásica. [3] La mayoría de los niños con MSUD intermedia son diagnosticados entre las edades de 5 meses y 7 años. Los síntomas asociados con la MSUD clásica también aparecen en la MSUD intermedia. [9] Se observa olor a jarabe de arce en la orina y en el cerumen. Los pacientes con MSUD intermedia pueden presentar acidosis y retraso del desarrollo. [11]
A diferencia de la MSUD clásica e intermedia, los individuos con MSUD intermitente tendrán un crecimiento y desarrollo intelectual normales. Este tipo de MSUD se presenta típicamente alrededor de 1 a 2 años de vida. Otros síntomas pueden incluir ataxia y semicoma. Estos síntomas pueden acelerarse y empeorar rápidamente. [11] Los síntomas de letargo y olor característico de jarabe de arce se presentarán cuando el individuo experimente estrés, no coma o desarrolle una infección. La crisis metabólica que conduce a convulsiones, coma y daño cerebral sigue siendo una posibilidad. [9]
Los síntomas asociados con la MSUD con respuesta a la tiamina son similares a los de la MSUD intermedia. Los recién nacidos rara vez presentan síntomas. [9] Este es un tipo distintivo de MSUD porque responden muy bien a la terapia con tiamina. Los síntomas pueden incluir acidosis y retraso del desarrollo. [11]
Este tipo de MSUD se diagnostica a partir de las deficiencias de las subunidades E3. Algunos signos que pueden observarse en la MSUD con deficiencia de E3 incluyen dificultades para la alimentación, retraso del desarrollo, acidosis, encefalopatía, insuficiencia hepática y muerte prematura. [11] Puede haber niveles variables de actividad enzimática. [11]
Los síntomas de MSUD también pueden presentarse más tarde dependiendo de la gravedad de la enfermedad. [12] Sin tratamiento en personas mayores, y durante períodos de crisis metabólica, los síntomas de la afección incluyen comportamiento y estados de ánimo inusualmente inapropiados, extremos o erráticos, alucinaciones, falta de apetito , pérdida de peso , [12] anemia , diarrea , vómitos, deshidratación , letargo , [12] hipertonía e hipotonía oscilantes , [12] ataxia , [12] convulsiones , [12] hipoglucemia , cetoacidosis , opistótonos , pancreatitis , [3] deterioro neurológico rápido y coma. [12] Es probable que se produzca la muerte por edema cerebral si no hay tratamiento. [12] Además, los pacientes con MSUD experimentan un curso anormal de enfermedades en infecciones simples que pueden provocar daños permanentes. [ cita requerida ]
Las mutaciones en los siguientes genes causan la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce:
Estos cuatro genes producen proteínas que trabajan juntas como el complejo deshidrogenasa de alfa-cetoácido de cadena ramificada . El complejo es esencial para descomponer los aminoácidos leucina , isoleucina y valina . Estos están presentes en cierta cantidad en casi todos los tipos de alimentos, pero en particular, en los alimentos ricos en proteínas como los productos lácteos, la carne, el pescado , la soja , el gluten , los huevos , los frutos secos , los cereales integrales , las semillas , los aguacates , las algas , las algas comestibles , los frijoles y las legumbres . La mutación en cualquiera de estos genes reduce o elimina la función del complejo enzimático, impidiendo la descomposición normal de la isoleucina , la leucina y la valina . Como resultado, estos aminoácidos y sus subproductos se acumulan en el cuerpo. Debido a que los niveles altos de estas sustancias son tóxicos para el cerebro y otros órganos, esta acumulación conduce a los graves problemas médicos asociados con la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. [ cita requerida ]
Esta afección tiene un patrón de herencia autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma y se deben heredar dos copias del gen (una de cada progenitor) para que el niño sufra el trastorno. Los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no se ven afectados por el trastorno. [ cita requerida ]
La MSUD es un trastorno metabólico causado por una deficiencia de la actividad del complejo deshidrogenasa de alfa-cetoácido de cadena ramificada (BCKAD), que conduce a una acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada ( leucina , isoleucina y valina ) y sus subproductos tóxicos de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (ácidos α-cetoisocaproico, α-cetoisovalérico, α-ceto-β-metilavalérico) en la sangre y la orina. [13] La acumulación de estos BCAA provocará el olor a jarabe de arce en la cera de los oídos y la orina que se asocia con la MSUD. [14] El complejo BCKAD comienza descomponiendo la leucina, la isoleucina y la valina mediante el uso de la aminotransferasa de cadena ramificada (BCAT) en sus α-cetoácidos relevantes. El segundo paso implica la conversión de α-cetoácidos en acetoacetato, acetil-CoA y succinil-CoA a través de la descarboxilación oxidativa de α-cetoácidos. El complejo BCKAD consta de cuatro subunidades designadas E 1 α, E 1 β, E 2 y E 3 . La subunidad E 3 también es un componente del complejo de piruvato deshidrogenasa y del complejo de oxoglutarato deshidrogenasa . [15] La MSUD puede resultar de mutaciones en cualquiera de los genes que codifican estas subunidades enzimáticas, E 1 α, E 1 β, E 2 y E 3 . [3] Las mutaciones de estas subunidades enzimáticas harán que el complejo BCKAD sea incapaz de descomponer leucina, isoleucina y valina. Los niveles de estos aminoácidos de cadena ramificada se elevarán y provocarán los síntomas asociados con la MSUD.
Esta disfunción enzimática conduce a varios tipos de trastornos psiquiátricos, trastornos del movimiento, convulsiones y encefalopatía. Un artículo de revisión reciente atribuye estos estados patológicos a concentraciones más bajas de síntesis de proteínas y neurotransmisores dentro del sistema nervioso central, así como a la toxicidad debido a la acumulación de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) y alfa-cetoácidos de cadena ramificada (AACR). [2] Existen múltiples mecanismos teorizados para la encefalopatía por MSUD.
La deficiencia en el transporte de aminoácidos y el deterioro de la síntesis de neurotransmisores son preocupaciones importantes en las personas con enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD). Se ha demostrado que los niveles reducidos de aminoácidos como glutamato, fenilalanina, tirosina, triptófano, metionina y alanina en el sistema nervioso central afectan el aprendizaje, la memoria, el comportamiento emocional (incluidos los trastornos depresivos y de ansiedad mayores), el TDAH, el TOC y los trastornos del movimiento [16] [17]
En un estado fisiológico normal, los aminoácidos neutros grandes (LNAA) se transfieren de la sangre al cerebro a través del transportador de aminoácidos grandes (LAT1/SLC7A5) en la barrera hematoencefálica. Sin embargo, los niveles plasmáticos aumentados y la mayor afinidad de la leucina pueden saturar el LAT1, impidiendo así competitivamente el transporte de otros aminoácidos, lo que resulta en concentraciones más bajas dentro del cerebro. [2] Los aminoácidos como la isoleucina, valina, treonina, metionina, glutamina, tirosina, fenilalanina, triptófano e histidina se ven particularmente afectados. La metionina, un precursor de la S -adenosilmetionina , es esencial para el metabolismo de un carbono en el cerebro, mientras que otros aminoácidos transportados por LAT1 están involucrados en la síntesis de neurotransmisores , incluida la histamina, la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. [3] [14]
Las concentraciones plasmáticas elevadas de cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) se transportan a través de la barrera hematoencefálica mediante el transportador de monocarboxilato (MCT/SLC16A1). Los niveles elevados de alfa-cetoisocaproato (α-KIC) dan como resultado una reducción de glutamato, glutamina y GABA. Además, una afluencia de ácido alfa-cetoisocaproico transportado por un transportador de monocarboxilato (MCT) a través de la barrera hematoencefálica, puede agotar el glutamato y la glutamina en los astrocitos , un tipo importante de célula glial, a través de la transaminación (a través de BCAT). [3] Los niveles de glutamato se mantienen en el cerebro mediante funciones metabólicas de BCAA y, si no se mantienen adecuadamente, pueden provocar problemas neurológicos que se observan en individuos con MSUD.
Otro aspecto de la patología de MSUD implica el impacto de los niveles elevados de BCAA y BCKA en la actividad de la ATPasa de sodio y potasio, lo que conduce a desequilibrios electrolíticos que contribuyen al edema cerebral y las convulsiones. [2] Los niveles elevados de leucina pueden alterar la homeostasis del agua en la materia gris subcortical del cerebro, lo que puede causar edema cerebral debido a la hiponatremia vinculada al aumento de los niveles de péptido natriurético auricular y vasopresina. [10] [18] : 1005–1006
Se han observado efectos neurotóxicos en estudios experimentales que vinculan la acumulación de BCAA y BCKA con la neuropatología observada en individuos con MSUD. Artículos de revisión recientes han ampliado el tema de la neurotoxicidad asociada con MSUD, destacando su contribución a los cambios en la bioenergética celular (a través de la interrupción del ciclo del ácido cítrico en las mitocondrias), el estrés oxidativo y los estados proinflamatorios. Se han observado cambios en varios marcadores relacionados con cada estado respectivo. En cuanto a la bioenergética celular, los cambios incluyen los niveles de lactato, los niveles de creatina, la relación NAD+/NADH (nicotinamida adenina dinucleótido), las concentraciones de ATP (adenosina trifosfato) y piruvato, la actividad del complejo mitocondrial y la actividad de la CK (creatina quinasa). En el estrés oxidativo, se observan cambios en los niveles de GSH (glutatión), MDA (malondialdehído), TAR (respuesta antioxidante total), óxido nítrico, daño oxidativo del ADN y la actividad enzimática de GPS (glutatión peroxidasa), GR (glutatión reductasa), CAT (catalasa) y SOD (superóxido dismutasa). En el estado proinflamatorio, se observan cambios en los biomarcadores IL-6 (interleucina-6), IL-10 (interleucina-10), IL-1beta (interleucina-1 beta), TNF-gamma (factor de necrosis tumoral-gamma), TNF-alfa (factor de necrosis tumoral-alfa), sICAM-1 (molécula soluble de adhesión intercelular-1), sVCAM-1 (molécula soluble de adhesión celular vascular-1) y niveles de catepsina. Estos cambios neurotóxicos se han relacionado con la activación de vías apoptóticas neuronales, lo que conduce a la muerte celular y cambios morfológicos en el cerebro. [2]
Inicialmente, el diagnóstico se hacía comúnmente en base a síntomas sugestivos y al olor, el olor provenía del compuesto sotolon (a veces escrito sotolone). [3] Actualmente, las personas afectadas se identifican a menudo por elevaciones características de aminoácidos plasmáticos que no tienen el olor característico. [12]
El método de diagnóstico prenatal preferido es el análisis molecular, que requiere un análisis mutacional para medir la actividad de la enzima BCKAD (alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada) en las células de las vellosidades coriónicas o los amniocitos . Otro método de medición es la concentración de BCAA ( aminoácidos de cadena ramificada ) en los líquidos amnióticos. [19]
El 9 de mayo de 2014, el Comité Nacional de Detección del Reino Unido (NSC) anunció su recomendación de examinar a todos los recién nacidos en el Reino Unido para detectar otros cuatro trastornos genéticos como parte de su programa de detección de manchas de sangre en recién nacidos del NHS, incluida la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. [20] Se estima que la enfermedad afecta a 1 de cada 185.000 bebés en todo el mundo y su frecuencia aumenta con ciertas herencias. [5]
La detección de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce en recién nacidos implica el análisis de la sangre de recién nacidos de 1 a 2 días de vida mediante espectrometría de masas en tándem . La concentración sanguínea de leucina e isoleucina se mide en relación con otros aminoácidos para determinar si el recién nacido tiene un alto nivel de aminoácidos de cadena ramificada . Una vez que el recién nacido tiene entre 2 y 3 días de vida, la concentración sanguínea de aminoácidos de cadena ramificada como la leucina es mayor de 1000 μmol/L y se utilizan métodos de detección alternativos. En su lugar, se analiza la orina del recién nacido para determinar los niveles de alfa-hidroxiácidos y alfa-cetoácidos de cadena ramificada . [3]
Otros métodos de diagnóstico incluyen estudios de laboratorio adicionales que incluyen cromatografía de gases y líquidos, actividad de la enzima BCKAD ( deshidrogenasa de alfa-cetoácido de cadena ramificada ), prueba de dinitrofenilhidrazina (DNPH) y pruebas moleculares. La cromatografía de gases-espectrometría de masas , las tiras reactivas de orina y la prueba DNPH pueden detectar ácido orgánico urinario que respalda el diagnóstico de MSUD. [10]
Los cetoácidos de cadena ramificada se pueden detectar mediante la prueba DNPH , en la que el reactivo DNPH y la orina se mezclan en partes iguales y se observan durante diez minutos para ver los cambios de color y precipitación. Después de diez minutos, si se muestra un precipitado de color blanco amarillento, es un resultado positivo. Si se muestra un precipitado transparente, es un resultado negativo. [10]
Si no se realizó una prueba de detección neonatal, el resultado de la prueba de detección neonatal es un falso negativo o el recién nacido no fue tratado después de un resultado positivo, los hallazgos clínicos pueden ser olor a jarabe de arce doce horas después del nacimiento. De cuatro a cinco días después del nacimiento, pueden presentarse otros signos, como movimientos estereotipados como "esgrima" y "bicicleta" junto con empeoramiento de la encefalopatía que incluye letargo , apnea irregular y opistótonos . De siete a diez días después del nacimiento, puede ocurrir insuficiencia respiratoria y coma. [21]
La MSUD tiene cinco fenotipos clínicos que son muy distintos entre sí. El más común y grave es el tipo clásico con una actividad residual baja del 0% al 2% de lo normal. Los tipos más leves incluyen el intermedio y el intermitente con actividades residuales más altas del 3% al 30% de lo normal. El más singular es el tipo sensible a la tiamina, en el que los pacientes responden a altas dosis de tiamina administradas, aunque este método es controvertido. Por último, el tipo deficiente en E-3 se correlaciona con deficiencias enzimáticas combinadas en la piruvato deshidrogenasa, los complejos BCKD y la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa , ya que la E3 es común dentro de los complejos alfa-cetoácido deshidrogenasa mitocondriales. [22]
La prueba de detección neonatal (NBS, por sus siglas en inglés) detecta a la mayoría de los individuos con MSUD intermedia, pero aquellos que no fueron evaluados cuando eran recién nacidos pueden ser diagnosticados posteriormente con MSUD. En estos individuos, las concentraciones plasmáticas de BCAA son similares a las de aquellos que tienen MSUD clásica. Sin embargo, tienen mejor tolerancia a la lucina y durante los episodios agudos de descompensación metabólica no requieren un soporte nutricional intensivo. Puede ocurrir una intoxicación metabólica grave con encefalopatía significativa y leucinosis si se los somete a un estrés catabólico grave. [23]
No existen métodos para prevenir la manifestación de la patología de MSUD en bebés con dos copias defectuosas del gen BCKD. Sin embargo, los asesores genéticos pueden consultar a las parejas para detectar la enfermedad mediante pruebas de ADN. Las pruebas de ADN también están disponibles para identificar la enfermedad en un feto en el útero. [24]
Para mantener bajo control la MSUD es necesario un control cuidadoso de la química sanguínea , tanto en el hogar como en el hospital. Se pueden utilizar tiras reactivas especializadas o DNPH para analizar la orina del paciente en busca de cetonas (un signo de descompensación metabólica ), cuando es probable o se sospecha estrés metabólico. Se realizan pruebas de punción digital con regularidad y se envían a un laboratorio para determinar los niveles sanguíneos de leucina, isoleucina y valina. Se recomiendan consultas metabólicas regulares, que incluyen extracciones de sangre para un análisis nutricional completo; especialmente durante la pubertad y los períodos de crecimiento rápido. El manejo de la MSUD también implica una fórmula metabólica especialmente diseñada, una dieta modificada y precauciones en el estilo de vida, como evitar la fatiga y las infecciones, así como consumir calorías regulares y suficientes en proporción al estrés físico y el esfuerzo. Sin suficientes calorías, el catabolismo de la proteína muscular dará lugar a una crisis metabólica. Las personas con MSUD deben ser hospitalizadas para una infusión intravenosa de azúcares y una alimentación por goteo nasogástrico de fórmula, en caso de descompensación metabólica o falta de apetito , diarrea o vómitos. La evitación de alimentos, el rechazo de la fórmula y la tendencia a comer de forma selectiva son problemas comunes en la MSUD. Algunos pacientes pueden necesitar recibir toda o parte de su nutrición diaria a través de una sonda de alimentación . [ cita requerida ]
Concentraciones adecuadas de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en sangre:
Las concentraciones plasmáticas de LEU en lactantes y niños de 5 años o menos deben estar entre 75 y 200 mmol/L. En cualquier persona de 5 años o más, las concentraciones plasmáticas de LEU deben mantenerse entre 75 y 300 mmol/L para mantener el estado mental. El LEU es clave para la síntesis de proteínas que intervienen en el crecimiento, la reparación y el mantenimiento de la salud.
Las concentraciones plasmáticas de ILE y VAL deberían estar idealmente entre 200 y 400 mmol/L para mantener el equilibrio metabólico y evitar déficits de BCAA. La isoleucina y la valina ayudan a promover el anabolismo, lo que disminuye las concentraciones plasmáticas de leucina. [25]
Tras el diagnóstico, la eliminación rápida del exceso de leucina del cuerpo reduce el impacto de la enfermedad en el desarrollo. Algunos métodos de eliminación de toxinas incluyen la exanguinotransfusión , la hemodiálisis o la hemofiltración . [26] La exanguinotransfusión es una opción a considerar porque disminuye los niveles altos de BCAA sin alterar el plasma repetidamente, sin embargo, después del intercambio, los niveles de BCAA aumentarán con el almacenamiento tisular que libera BCAA. La hemodiálisis es una forma segura y eficaz de reducir los niveles elevados de BCAA mientras se corrigen los desequilibrios electrolíticos y ácido-base en un bebé. La hemodiálisis se puede iniciar tan pronto como se realiza un diagnóstico cuando se combina con una alimentación dietética que mantenga la ingesta recomendada de calorías y aminoácidos. [27]
Se debe mantener en todo momento una dieta con niveles cuidadosamente controlados de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina para reducir los metabolitos tóxicos y prevenir el daño neurológico. Dado que estos tres aminoácidos se encuentran en todas las proteínas naturales y la mayoría de los alimentos naturales contienen algo de proteína, se debe controlar de cerca la ingesta de alimentos y calcular la ingesta diaria de proteínas de forma acumulativa para garantizar que no se excedan los niveles de tolerancia individuales en ningún momento. Como la dieta MSUD es tan restringida en proteínas y todos los seres humanos necesitan una cantidad adecuada de proteínas, una fórmula metabólica personalizada que contenga todos los demás aminoácidos esenciales, así como vitaminas , minerales , ácidos grasos omega-3 y oligoelementos (que pueden faltar debido a la gama limitada de alimentos permitidos), es un aspecto esencial del tratamiento de la MSUD. Estos complementan la ingesta natural de alimentos del paciente con MSUD para satisfacer los requisitos nutricionales normales sin causar daño. [28] Si no se pueden obtener las calorías adecuadas de los alimentos naturales sin exceder la tolerancia a las proteínas, se pueden prescribir productos especializados con bajo contenido proteico, como mezclas para hornear a base de almidón, arroz de imitación y pasta, a menudo junto con un polvo de carbohidratos sin proteínas agregado a los alimentos y/o bebidas, y se aumenta en momentos de estrés metabólico. Los pacientes con MSUD que responden a la tiamina pueden tener una dieta con mayor ingesta de proteínas con la administración de altas dosis de tiamina , un cofactor de la enzima que causa la afección. La dosis típica de MSUD que responde a la tiamina depende de la actividad enzimática presente y puede variar de 10 mg a 100 mg diarios. [ cita requerida ]
Cuando los niveles plasmáticos de leucina aumentan debido a no seguir dietas estrictas de MSUD, infección o estrés fisiológico, esto puede inducir una descompensación metabólica aguda. Las personas con una actividad residual de BCKAD más baja tienen un mayor riesgo. Por lo general, los niveles de leucina >380 mmol/L provocarán una descompensación metabólica. El objetivo del tratamiento de la descompensación aguda es detener la degradación de proteínas y aumentar la síntesis proteica. [10] Cuando una persona se enfrenta a una descompensación metabólica aguda, es importante eliminar o corregir el factor estresante que está causando la descompensación fisiológica. Durante la descompensación, es importante que la persona siga recibiendo la cantidad adecuada de calorías, insulina, aminoácidos libres, isoleucina y valina para ayudar a promover la síntesis proteica. [3]
Por lo general, los pacientes con MSUD son controlados por un dietista . El trasplante de hígado es una opción de tratamiento que puede normalizar de forma completa y permanente la función metabólica, lo que permite la interrupción de los suplementos nutricionales y el control estricto de la bioquímica y la ingesta calórica, la relajación de las precauciones de estilo de vida relacionadas con la MSUD y una dieta sin restricciones. El trasplante de hígado aumentó la función de BKD en un 10%, lo que se entiende que es suficiente para prevenir la acumulación de BCAA que puede conducir a consecuencias metabólicas. [29] Este procedimiento es más exitoso cuando se realiza a una edad temprana, e incluso puede ser posible el destete de los inmunosupresores a largo plazo. Sin embargo, la cirugía es una tarea importante que requiere una hospitalización extensa y una adherencia rigurosa a un régimen de reducción gradual de medicamentos. Después del trasplante, siempre existirá el riesgo de rechazo periódico, al igual que la necesidad de algún grado de seguimiento de por vida a este respecto. A pesar de la normalización de la presentación clínica, el trasplante de hígado no se considera una cura para la MSUD. El paciente seguirá portando dos copias del gen BKAD mutado en cada una de sus propias células, que, en consecuencia, seguirán siendo incapaces de producir la enzima que falta. También seguirán transmitiendo una copia mutada del gen a cada uno de sus hijos biológicos. Como se trata de una cirugía mayor, el procedimiento de trasplante en sí también conlleva riesgos estándar, aunque las probabilidades de éxito son mucho mayores cuando la única indicación para ello es un error innato del metabolismo. En ausencia de un trasplante de hígado, la dieta MSUD debe cumplirse de manera estricta y permanente. Sin embargo, en ambos escenarios de tratamiento, con el manejo adecuado, los afectados pueden vivir vidas normales y saludables sin sufrir el daño neurológico grave asociado con la enfermedad.
El control del metabolismo es vital durante el embarazo de las mujeres con MSUD. Para prevenir anomalías perjudiciales en el desarrollo del embrión o el feto, se deben realizar ajustes en la dieta y se deben observar con cuidado y frecuencia las concentraciones plasmáticas de aminoácidos de la madre. La deficiencia de aminoácidos se puede detectar a través del crecimiento fetal, por lo que es esencial controlar de cerca el desarrollo. [3] Los niveles de BCAA deben controlarse estrictamente con el objetivo de mantener niveles normales en las mujeres embarazadas con MSUD.
A menudo, se observó un aumento de los niveles de leucina en torno al rango objetivo durante todo el curso del embarazo. Las mujeres embarazadas con MSUD pueden tener recién nacidos sanos, lo que nos indica que es poco probable que los metabolitos de MSUD tengan resultados teratogénicos que provoquen defectos de nacimiento, retrasos en el desarrollo o abortos espontáneos. [30]
Existen riesgos de efectos neurológicos a largo plazo por la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. [31] Estos pueden incluir TDAH , ansiedad, depresión, etc. [6] La gravedad de estos efectos depende del nivel de control metabólico. Si no se trata, la MSUD provocará la muerte debido a una falla de la función neurológica central e insuficiencia respiratoria. La detección temprana, una dieta restringida en proteínas y baja en aminoácidos de cadena ramificada, un control estricto de la química sanguínea y un tratamiento agresivo durante la crisis metabólica pueden conducir a un buen pronóstico con poco o ningún desarrollo anormal. [32] Se puede demostrar que el desarrollo cognitivo es inferior al de la población general. La gravedad del retraso cognitivo está relacionada con el tiempo que la afección permaneció sin diagnosticar y la eficacia del control dietético, incluso durante las crisis metabólicas. [26]
Históricamente, el MUSD es un trastorno metabólico poco frecuente, con una tasa de incidencia mundial de aproximadamente uno de cada 185.000 nacidos vivos. Sin embargo, ciertas poblaciones fundadoras son mucho más propensas a padecer MSUD. Por ejemplo, los menonitas de la vieja orden de Pensilvania producen hasta uno de cada 200 nacidos vivos con MSUD. [33]
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se clasifica como un trastorno autosómico recesivo y tiene una prevalencia más alta en poblaciones con mayor consanguinidad. Los bebés que no reciben tratamiento para la MSUD de aparición temprana experimentan un retraso significativo en el desarrollo y generalmente mueren a los pocos meses de nacer. Los niños más pequeños con MSUD de aparición tardía también pueden experimentar un retraso en el desarrollo, dependiendo de la actividad enzimática de BKCD ( alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada ). En los niños con períodos de aumento del catabolismo proteico , existe un mayor riesgo de descompensación metabólica. El diagnóstico temprano puede prevenir la morbilidad en la mayoría de los casos, siempre que se administre el tratamiento correcto en la presentación y en los períodos de posible descompensación metabólica. La MSUD se presenta en todos los grupos étnicos y el sexo del bebé/niño no juega un papel en la prevalencia. [34]
Los programas de detección neonatal (NBS) incorporan la detección de MSUD en los Estados Unidos, cinco provincias de Canadá, veintidós países europeos, ocho países de Asia y el Pacífico y dos países de América Latina. [33]
La terapia génica para superar las mutaciones genéticas que causan MSUD ya ha demostrado ser segura en estudios con animales con MSUD. La terapia génica implica la producción de una copia sana del gen que causa la MSUD y su inserción en un vector viral . El vector viral adenoasociado se administra una sola vez al paciente por vía intravenosa . Los hepatocitos absorberán el vector y se expresarán copias funcionales del gen afectado en los pacientes con MSUD. Esto permitirá que los BCAA se descompongan adecuadamente y evitará la acumulación tóxica. [35]
En un ensayo clínico realizado en febrero de 2011, se ha demostrado que el fenilacetato/benzoato de sodio o el fenilbutirato de sodio reducen los BCAA. El tratamiento con fenilbutirato redujo la concentración sanguínea de BCAA y su BCKA correspondiente en ciertos grupos de pacientes con MSUD y puede ser un posible tratamiento complementario. [36]
La exploración de terapias específicas para los distintos estados que contribuyen a la neurotoxicidad puede desempeñar un papel en el tratamiento de personas con MSUD. [2]
:12fue invocada pero nunca definida (ver la página de ayuda ).