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Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry , también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry , es una enfermedad genética poco común que puede afectar muchas partes del cuerpo, incluidos los riñones , el corazón , el cerebro y la piel . [1] La enfermedad de Fabry forma parte de un grupo de afecciones conocidas como enfermedades de almacenamiento lisosomal . La mutación genética que causa la enfermedad de Fabry interfiere con la función de una enzima que procesa biomoléculas conocidas como esfingolípidos , lo que hace que estas sustancias se acumulen en las paredes de los vasos sanguíneos y otros órganos. Se hereda de manera ligada al cromosoma X.

La enfermedad de Fabry a veces se diagnostica mediante un análisis de sangre que mide la actividad de la enzima afectada llamada alfa-galactosidasa , pero a veces también se utilizan pruebas genéticas , particularmente en mujeres.

El tratamiento para la enfermedad de Fabry varía dependiendo de los órganos afectados por la afección y la causa subyacente puede abordarse reemplazando la enzima faltante.

Las primeras descripciones de la enfermedad fueron realizadas simultáneamente por el dermatólogo Johannes Fabry [2] y el cirujano William Anderson [3] en 1898. [4]

Signos y síntomas

Patrón corneal bilateral en forma de remolino de líneas de color crema en una persona con enfermedad de Fabry
Angioqueratoma, una manifestación cutánea común en la enfermedad de Fabry

Los síntomas suelen manifestarse por primera vez en la primera infancia y pueden ser muy difíciles de diagnosticar; la rareza de la enfermedad de Fabry para muchos médicos a veces conduce a diagnósticos erróneos. Las manifestaciones de la enfermedad suelen aumentar en número y gravedad a medida que la persona envejece. [5]

Dolor

El dolor localizado en las extremidades (conocido como acroparestesia ) o en el tracto gastrointestinal (GI) es común en pacientes con enfermedad de Fabry. Este dolor puede aumentar con el tiempo. Se cree que esta acroparestesia está relacionada con el daño de las fibras nerviosas periféricas que transmiten el dolor. El dolor del tracto gastrointestinal probablemente sea causado por la acumulación de lípidos en la vasculatura pequeña del tracto gastrointestinal, que obstruye el flujo sanguíneo y causa dolor. [6]

Riñón

Las complicaciones renales son efectos comunes y graves de la enfermedad; la enfermedad renal crónica y la insuficiencia renal pueden empeorar a lo largo de la vida. La presencia de proteínas en la orina (que provoca orina espumosa) suele ser el primer signo de afectación renal. La insuficiencia renal terminal en las personas con enfermedad de Fabry suele ocurrir en la tercera década de la vida y es una causa común de muerte debido a la enfermedad. [ cita requerida ]

Corazón

La enfermedad de Fabry puede afectar al corazón de varias maneras. La acumulación de esfingolípidos dentro de las células del músculo cardíaco provoca un engrosamiento anormal del músculo cardíaco o hipertrofia . Esta hipertrofia puede hacer que el músculo cardíaco se vuelva anormalmente rígido e incapaz de relajarse, lo que conduce a una miocardiopatía hipertrófica que causa dificultad para respirar . [7] [8]

La enfermedad de Fabry también puede afectar la forma en que el corazón conduce los impulsos eléctricos , lo que provoca ritmos cardíacos anormalmente lentos , como un bloqueo cardíaco completo , y ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como una taquicardia ventricular . Estos ritmos cardíacos anormales pueden causar desmayos, palpitaciones o incluso muerte cardíaca súbita . [7] [8]

Los esfingolípidos también pueden acumularse dentro de las válvulas cardíacas , engrosándolas y afectando la forma en que se abren y cierran. Si es grave, esto puede provocar que las válvulas tengan fugas ( regurgitación ) o que restrinjan el flujo de sangre hacia adelante ( estenosis ). Las válvulas aórtica y mitral se ven afectadas con mayor frecuencia que las válvulas del lado derecho del corazón . [7] [8]

Piel

Los angioqueratomas ( pápulas pequeñas e indoloras que pueden aparecer en cualquier región del cuerpo, pero predominan en los muslos, alrededor del ombligo, las nalgas, el abdomen inferior y la ingle) son comunes. [9]

La anhidrosis (falta de sudoración) es un síntoma común, y con menos frecuencia la hiperhidrosis (sudoración excesiva). [ cita requerida ]

Además, los pacientes pueden presentar síntomas similares a los de la enfermedad de Raynaud con neuropatía (en particular, dolor ardiente en las extremidades). [ cita requerida ]

Puede haber afectación ocular que muestre córnea verticilada (también conocida como queratopatía en vórtice), es decir, opacidad de las córneas. La queratopatía puede ser la característica de presentación en pacientes asintomáticos y debe diferenciarse de otras causas de queratopatía en vórtice (por ejemplo, depósito de fármacos en la córnea). [10] Esta opacidad no afecta la visión. [10]

Otros hallazgos oculares pueden incluir anomalías vasculares de la conjuntiva y la retina y cataratas radiográficas anteriores o posteriores. La reducción visual a causa de estas manifestaciones es poco común. [ cita requerida ]

Otras manifestaciones

Fatiga , neuropatía (en particular, dolor ardiente en las extremidades, manos y pies rojos de vez en cuando), efectos cerebrovasculares que conducen a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular (accidentes cerebrovasculares tempranos, principalmente tinnitus del sistema vertebrobasilar (zumbido en los oídos), vértigo , náuseas, incapacidad para ganar peso, desequilibrios químicos y diarrea son otros síntomas comunes. [ cita requerida ]

Causas

La enfermedad de Fabry es causada por una secuencia de ADN (gen) que no funciona como debería. Una persona que hereda este gen no tiene suficiente cantidad de una enzima funcional conocida como alfa-galactosidasa A. La falta de alfa-galactosidasa conduce a la enfermedad de Fabry. Una deficiencia de alfa-galactosidasa A (a-GAL A, codificada por GLA) debido a una mutación hace que un glicolípido conocido como globotriaosilceramida (abreviado como Gb3, GL-3 o ceramida trihexósido) se acumule dentro de los vasos sanguíneos , otros tejidos y órganos. [11] Esta acumulación conduce a un deterioro de sus funciones adecuadas. [ cita requerida ]

Se han descubierto al menos 443 mutaciones causantes de enfermedades en el gen GLA. [12] Las mutaciones de ADN que causan la enfermedad son recesivas ligadas al cromosoma X con penetrancia incompleta en mujeres heterocigotas. La afección afecta a varones hemicigotos (es decir, todos los varones no intersexuales), así como a mujeres homocigotas y, en muchos casos, heterocigotas . Si bien los varones suelen experimentar síntomas graves, las mujeres pueden variar desde ser asintomáticas hasta tener síntomas graves. Las investigaciones sugieren que muchas mujeres experimentan síntomas graves que van desde cataratas o accidentes cerebrovasculares tempranos hasta problemas cardíacos hipertróficos del ventrículo izquierdo e insuficiencia renal. Se cree que esta variabilidad se debe a patrones de inactivación del cromosoma X durante el desarrollo embrionario de la hembra. [13]

Mecanismo

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de almacenamiento lisosomal que es causado por una deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia enzimática es el resultado de una acumulación de glicoesfingolípidos que se encuentran en los lisosomas y la mayoría de los tipos de células y tejidos, lo que la lleva a ser considerada una enfermedad multisistémica. Las indicaciones incluyen crisis dolorosas, angioqueratomas, distrofia corneal e hipohidrosis. [14] En casos graves hay afectación renal, cerebrovascular y cardíaca y es predominantemente responsable de mortalidad prematura en pacientes con Fabry. [14] La enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X y se manifiesta principalmente en varones homocigotos pero también en mujeres heterocigotas . La afectación cardíaca es recurrente en pacientes con Fabry. Los pacientes han desarrollado miocardiopatía hipertrófica , arritmias , anomalías de la conducción y anomalías valvulares. [14] La actividad deficiente de la alfa-galactosidasa lisosomal da como resultado una acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3) dentro de los lisosomas, que se cree que desencadena una cascada de eventos celulares. [15] La demostración de una marcada deficiencia de alfa-galactosidasa es el método concluyente para el diagnóstico en varones homocigotos. Puede detectarse en mujeres heterocigotas, pero a menudo no es concluyente debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X, por lo que es obligatorio realizar pruebas moleculares ( genotipificación ) en mujeres. [15]

Diagnóstico

La enfermedad de Fabry se sospecha en función de la presentación clínica del individuo y se puede diagnosticar mediante un ensayo enzimático (generalmente realizado en leucocitos ) para medir el nivel de actividad de la alfa-galactosidasa. Un ensayo enzimático no es confiable para el diagnóstico de la enfermedad en mujeres debido a la naturaleza aleatoria de la inactivación del cromosoma X. El análisis genético molecular del gen GLA es el método de diagnóstico más preciso en mujeres, en particular si las mutaciones ya se han identificado en miembros masculinos de la familia. Se han observado muchas mutaciones causantes de enfermedades. La biopsia renal también puede sugerir la enfermedad de Fabry si se nota una acumulación excesiva de lípidos. Los pediatras, así como los internistas, comúnmente diagnostican erróneamente la enfermedad de Fabry. [16] Todos los miembros de la familia inmediata y extendida en la misma familia tienen la misma mutación familiar, por lo que si un miembro de una familia se realiza un análisis de secuencia de ADN, otros miembros de la familia pueden ser diagnosticados realizando un análisis de secuencia dirigida en lugar de probar el gen completo. [17] La ​​secuenciación dirigida es más rápida y menos costosa de realizar. Un estudio informó que por cada primer diagnóstico en una familia, en promedio, también se diagnostican cinco miembros más de la familia (inmediatos y extendidos). [17]

La resonancia magnética es precisa para evaluar la masa y el grosor del ventrículo izquierdo y la hipertrofia. El realce tardío con gadolinio muestra un aumento de la señal de la pared media en la pared inferolateral de la base del ventrículo izquierdo, generalmente en el ventrículo no hipertrófico. Las imágenes ponderadas en T1 pueden mostrar una señal T1 baja debido al almacenamiento de esfingolípidos en el corazón incluso sin hipertrofia ventricular en el 40% de los afectados por la enfermedad. Por lo tanto, la resonancia magnética es una forma útil de diagnosticar la enfermedad de forma temprana. [18] La señal T2 aumenta en la inflamación y el edema. [19]

Tratamiento

Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Fabry se pueden dividir en terapias que tienen como objetivo corregir el problema subyacente de la disminución de la actividad de la enzima alfa galactosidasa A y, de ese modo, reducir el riesgo de daño orgánico, y terapias para mejorar los síntomas y la expectativa de vida una vez que ya se ha producido el daño orgánico. [ cita requerida ]

Terapias dirigidas a la actividad enzimática

Clínicamente, la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta son generalmente similares en eficacia y seguridad, [29] sin embargo nunca se han comparado directamente en un ensayo aleatorizado . [30] Ambas se administran mediante infusión intravenosa cada dos semanas. [22] [26] Están disponibles en Europa y en muchas otras partes del mundo, pero los costos del tratamiento siguen siendo muy altos. [31]

Tratamiento específico para cada órgano

El dolor asociado con la enfermedad de Fabry puede aliviarse parcialmente con terapia de reemplazo enzimático en algunos pacientes, pero los regímenes de manejo del dolor también pueden incluir analgésicos , anticonvulsivos y medicamentos antiinflamatorios no esteroides , aunque estos últimos generalmente es mejor evitarlos en la enfermedad renal. La insuficiencia renal observada en algunos de los pacientes con enfermedad de Fabry a veces requiere hemodiálisis . Las complicaciones cardíacas de la enfermedad de Fabry incluyen ritmos cardíacos anormales , que pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador automático implantable , mientras que la miocardiopatía restrictiva que se observa a menudo puede requerir diuréticos . [20]

Pronóstico

La esperanza de vida con enfermedad de Fabry para los hombres fue de 58,2 años, en comparación con 74,7 años en la población general, y para las mujeres de 75,4 años en comparación con 80,0 años en la población general, según datos de registro de 2001 a 2008. La causa más común de muerte fue la enfermedad cardiovascular, y la mayoría de ellos habían recibido reemplazos renales. [46]

Epidemiología

La enfermedad de Fabry es panétnica , pero debido a su rareza, determinar una frecuencia precisa de la enfermedad es difícil. [15] Las incidencias notificadas, que van desde una en 476.000 a una en 117.000 en la población general, pueden subestimar en gran medida la prevalencia real. [15] Las iniciativas de detección de recién nacidos han encontrado una prevalencia inesperadamente alta de la enfermedad, tan alta como uno en aproximadamente 3.100 recién nacidos en Italia y han identificado una frecuencia sorprendentemente alta de recién nacidos varones alrededor de uno en 1.500 en Taiwán. [15]

Investigación

Historia

La enfermedad de Fabry fue descrita por primera vez por el dermatólogo Johannes Fabry [2] y el cirujano William Anderson [3] de forma independiente en 1898. [4] En 1952 se reconoció que se debía a un almacenamiento anormal de lípidos. En la década de 1960, se estableció que el patrón de herencia estaba ligado al cromosoma X, así como el defecto molecular responsable de causar la acumulación de glicolípidos. [4]

Ken Hashimoto publicó su artículo clásico sobre sus hallazgos microscópicos electrónicos en la enfermedad de Fabry en 1965. [47] [48]

El primer tratamiento específico para la enfermedad de Fabry fue aprobado en 2001. [20] [49]

Sociedad y cultura

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos