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ERG (gen)

ERG ( gen relacionado con ETS ) es un oncogén . [5] [6] [7] ERG es un miembro de la familia de factores de transcripción ETS (específicos de transformación de eritroblastos). [8] El gen ERG codifica una proteína, también llamada ERG, que funciona como regulador transcripcional. Los genes de la familia ETS regulan el desarrollo embrionario , la proliferación celular , la diferenciación , la angiogénesis , la inflamación y la apoptosis .

Función

El regulador transcripcional ERG es una proteína nuclear que se une a secuencias de ADN ricas en purinas . [9] [10] El regulador transcripcional ERG es necesario para la adhesión de las plaquetas al subendotelio y regula la hematopoyesis . Tiene un dominio de unión al ADN y un dominio PNT (puntiagudo). [8] ERG se expresa en niveles más altos en los mielocitos tempranos que en los linfocitos maduros (tipos de glóbulos blancos ). Por tanto, ERG puede actuar como regulador de la diferenciación de células hematopoyéticas tempranas. [11]

La mutación Mld2, generada mediante una pantalla de mutagénesis ENU, fue el primer alelo no funcional de Erg . El homocigoto Mld2 es embrionariamente letal en el día 13,5. Los ratones adultos heterocigotos para la mutación Mld2 tienen defectos en las células madre hematopoyéticas. [12] Esto significa que cuando el gen ERG no se transcribía activamente y no se producía la proteína ERG, las células hematopoyéticas de un ratón no podían funcionar correctamente. Dado que el ERG es importante para la capacidad de las células hematopoyéticas de funcionar y autorrenovarse, puede haber aplicaciones en el uso de células madre sanguíneas para la reparación de tejidos, trasplantes y otras aplicaciones terapéuticas. [13]

Cáncer

Este gen puede clasificarse como un protooncogén . Durante las translocaciones cromosómicas que ocurren en la división celular, ERG puede quedarse atrapado accidentalmente en un cromosoma diferente al que pertenece. Esto es análogo a otra translocación, el cromosoma Filadelfia . Esto da como resultado productos de genes de fusión, que pueden tener malas consecuencias para las células. Ejemplos de estos productos de genes de fusión serían TMPRSS2-ERG y NDRG1 -ERG en el cáncer de próstata, EWS-ERG en el sarcoma de Ewing y FUS-ERG en la leucemia mieloide aguda. [14] La proteína de unión al ADN ERG se fusiona con las proteínas de unión al ARN EWS y TLS/ FUS en el sarcoma de Ewing y las leucemias mieloides agudas, respectivamente, y funcionan como activadores transcripcionales. [15] [16] ERG y sus proteínas de fusión EWS-ERG y TLS/FUS-ERG inhiben la apoptosis. [17] Los oligonucleótidos de cambio de empalme de morfolino se han utilizado para inducir la omisión del exón 4 en líneas celulares de cáncer de próstata , modelos de ratón y explantes de tejido , lo que produce efectos anticancerígenos, incluida la reducción de la proliferación y la inducción de la apoptosis. [18]

Fusión del gen TMPRSS2

ERG puede fusionarse con la proteína TMPRSS2 para formar un gen de fusión oncogénico que se encuentra comúnmente en el cáncer de próstata humano, especialmente en el cáncer de próstata refractario a las hormonas . Esto sugiere que la sobreexpresión de ERG puede contribuir al desarrollo de la independencia de andrógenos en el cáncer de próstata mediante la alteración de la señalización del receptor de andrógenos . [19] El gen de fusión es fundamental para la progresión del cáncer porque inhibe la expresión del receptor de andrógenos y se une e inhibe los receptores de andrógenos ya presentes en la célula. Esencialmente, la fusión TMPRSS2-ERG altera la capacidad de las células para diferenciarse en células prostáticas adecuadas, creando tejido no regulado y desorganizado. [19] En el 90% de los cánceres de próstata que sobreexpresan ERG, también poseen una proteína de fusión TMPRSS2-ERG, lo que sugiere que esta fusión es el subtipo predominante en el cáncer de próstata. [20]

Fusión del gen EWS

El sarcoma de Ewing se asocia con translocaciones cromosómicas, que normalmente resultan en la fusión de genes con reguladores transcripcionales. Esto significa que la proteína que se transcribe con el gen podría producirse en exceso o en defecto, lo que provocaría una actividad antinatural en las células. Normalmente, este es el primer paso en la progresión de una célula hacia la malignidad. Aproximadamente el 10% de los casos de sarcoma de Ewing tienen una fusión EWS1-ERG. [8]

Fusión con TLS/FUS

En la leucemia mieloide aguda , la translocación t(16;21) en la leucemia mieloide fusiona TLS/FUS con ERG, lo que altera el dominio de unión al ARN natural de TLS/FUS y, en su lugar, inserta el dominio de unión al ADN de ERG. [21]

Ubicación

ERG se encuentra en el cromosoma 21. [6] La proteína ERG se expresa a un nivel similar en todo el cuerpo. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que ERG interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000157554 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000040732 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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  7. ^ Rao VN, Modi WS, Drabkin HD, Patterson D, O'Brien SJ, Papas TS, Reddy ES (noviembre de 1988). "El gen erg humano se asigna al cromosoma 21, banda q22: relación con la translocación 8; 21 de la leucemia mielógena aguda". Oncogén . 3 (5): 497–500. PMID  3274086.
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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .