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NDRG1

La proteína NDRG1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NDRG1 . [5] [6] [7] [8]

Este gen es miembro de la familia de genes regulados negativamente N-myc que pertenece a la superfamilia de la alfa/beta hidrolasa . La proteína codificada por este gen es una proteína citoplasmática involucrada en las respuestas al estrés, las respuestas hormonales, el crecimiento celular y la diferenciación [ cita requerida ] . Se ha informado que las mutaciones en este gen son causantes de la versión autosómica recesiva de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth conocida como CMT4D. [8]

Se ha informado que NDRG1 se localiza en los endosomas y es un efector Rab4a involucrado en el reciclaje vesicular. [9]

Según lo revisado por Fang et al., [10] NDRG1 participa en la embriogénesis y el desarrollo, el crecimiento y la diferenciación celular, la biosíntesis y mielinización de lípidos, las respuestas al estrés, la inmunidad, la reparación del ADN y la adhesión celular, entre otras funciones. NDRG1 se localiza en el citoplasma, el núcleo y la mitocondria, con probabilidades del 47,8%, 26,1% y 8,7%, respectivamente. En respuesta al daño del ADN, NDRG1 se traslada del citoplasma al núcleo, donde puede inhibir el crecimiento celular y promover los mecanismos de reparación del ADN. Se sugiere que NDRG1 actúa como un gen de respuesta al estrés o potencialmente como un factor de transcripción.

Gene

En humanos, el gen NDRG1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.22). El gen codifica un ARN mensajero (ARNm) de 3,0 kilobases (kb) compuesto por 394 aminoácidos. NDRG1 pertenece a la familia NDRG1 que consta de cuatro miembros (NDRG1, NDRG2 , NDRG3 y NDRG4 ) que comparten una homología del 53 al 65 %. A diferencia de otros miembros de la familia, NDRG1 tiene tres repeticiones en tándem (GTRSRSHTSE) en la parte C-terminal. [11] [12]

La expresión de NDRG1 está regulada por hipoxia de manera dependiente e independiente. En condiciones de hipoxia, el factor inducible por hipoxia (HIF) -1α del sensor de oxígeno se traslada del citoplasma al núcleo, donde se une a HIF-1β para formar el complejo HIF-1. Este complejo funciona como factor de transcripción, se une al elemento de respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor de genes relacionados con la hipoxia, uno de estos genes es el NDRG1 . [13] Además, los iones de metales pesados ​​(níquel, cobalto, hierro) regulan positivamente NDRG1 imitando la hipoxia. El efecto contrario sobre la expresión de NDRG1 podrían tener las oncoproteínas myc, N-myc y c-myc, que reprimen transcripcionalmente la expresión. Este efecto está mediado indirectamente por la disminución de su actividad promotora. [10]

Papel en el cáncer

Según lo revisado por Kovacevic et al., [14] NDRG1 es un potente supresor del crecimiento y la metástasis regulado por hierro que se correlaciona negativamente con la progresión del cáncer en varios tumores, incluidos los de próstata, páncreas, mama y colon. NDRG1 tiene una marcada actividad antioncogénica y se asocia con una disminución de la proliferación, migración, invasión y angiogénesis celular. Las funciones moleculares de NDRG1 afectan numerosas vías de señalización que regulan la proliferación, invasión, angiogénesis y migración de células cancerosas. Específicamente, NDRG1 inhibe las vías oncogénicas RAS, c-Src, fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), WNT, ROCK1/pMLC2 y el potenciador de la cadena ligera del factor nuclear de las células B activadas (NF-B), al tiempo que promueve la expresión de tumores clave. -Moléculas supresoras que incluyen fosfatasa y homólogo de tensina, E-cadherina y madres contra el homólogo decapentapléjico 4 (SMAD4). A través de sus efectos sobre la E-cadherina y la beta-catenina, que forman la unión adherente y promueven la adhesión celular, NDRG1 también inhibe la transición epitelial a mesenquimatosa, un paso clave inicial en la metástasis.

Funciones en la reparación del ADN y el envejecimiento.

En una de sus funciones a nivel molecular, NDRG1 se une y estabiliza las metiltransferasas, principalmente la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), [15] una proteína reparadora del ADN. Por tanto, una mayor expresión de NDRG1 puede promover la estabilidad y actividad de la proteína MGMT. Dominick y cols. [16] mostraron que la expresión de las proteínas NDRG1 y MGMT aumentó de 2 a 3 veces para cada una de las tres cepas de ratones (Snell, GHKRO y PAPPA-KO) con mayor longevidad. Estos autores sugieren firmemente un vínculo entre el aumento de la vía de reparación del ADN de MGMT y un retraso en el proceso de envejecimiento en estas cepas de ratones. Esto es consistente con la teoría del envejecimiento sobre el daño al ADN .

Papel en el sistema inmunológico.

El NDRG1 desempeña un papel importante en la alergia y la anafilaxia, la defensa contra patógenos bacterianos y la eliminación de bacterias, la inflamación y la cicatrización de heridas. En los mastocitos, NDRG1 está regulado positivamente durante la maduración y ayuda a una desgranulación rápida, lo que conduce a una mayor exocitosis en respuesta a diversos estímulos. [17] También se demostró su papel en la anergia clonal de las células T aguas abajo de Egr2, donde NDRG1 se regula positivamente en ausencia de coestimulación para inhibir la reactivación posterior de las células T mediante la señalización de TCR y CD28. [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000104419 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000005125 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ van Belzen N, Dinjens WN, Diesveld MP, Groen NA, van der Made AC, Nozawa Y, et al. (Julio de 1997). "Un gen novedoso que está regulado positivamente durante la diferenciación de las células epiteliales del colon y regulado negativamente en las neoplasias colorrectales". Investigación de Laboratorio; Una revista de métodos técnicos y patología . 77 (1): 85–92. PMID  9251681.
  6. ^ Kokame K, Kato H, Miyata T (noviembre de 1996). "Genes respondedores a homocisteína en células endoteliales vasculares identificados mediante análisis de visualización diferencial. GRP78 / BiP y genes nuevos". La Revista de Química Biológica . 271 (47): 29659–65. doi : 10.1074/jbc.271.47.29659 . PMID  8939898.
  7. ^ Zhang J, Chen S, Zhang W, Zhang J, Liu X, Shi H, et al. (Julio de 2008). "El gen NDRG1 relacionado con la diferenciación humana es un gen regulado aguas abajo de Myc que Myc reprime en la región promotora central". Gen.​ 417 (1–2): 5–12. doi :10.1016/j.gene.2008.03.002. PMID  18455888.
  8. ^ ab "Entrez Gene: NDRG1 N-myc gen 1 regulado en sentido descendente".
  9. ^ Kachhap SK, Faith D, Qian DZ, Shabbeer S, Galloway NL, Pili R, et al. (Septiembre de 2007). Heisenberg CP (ed.). "El Gene1 regulado negativamente por N-Myc (NDRG1) es un efector Rab4a implicado en el reciclaje vesicular de E-cadherina". MÁS UNO . 2 (9): e844. Código Bib : 2007PLoSO...2..844K. doi : 10.1371/journal.pone.0000844 . PMC 1952073 . PMID  17786215.  Icono de acceso abierto
  10. ^ ab Fang BA, Kovačević Ž, Park KC, Kalinowski DS, Jansson PJ, Lane DJ y otros. (Enero 2014). "Funciones moleculares del supresor de metástasis regulado por hierro, NDRG1, y su potencial como objetivo molecular para la terapia del cáncer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1845 (1): 1–19. doi :10.1016/j.bbcan.2013.11.002. PMID  24269900.
  11. ^ Sahni S, Park KC, Kovacevic Z, Richardson DR (junio de 2019). "Dos mecanismos que involucran las vías autofágica y proteasomal procesan la proteína supresora de metástasis, el gen 1 regulado en sentido descendente N-myc". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1865 (6): 1361-1378. doi :10.1016/j.bbadis.2019.02.008. PMID  30763642. S2CID  73439295.
  12. ^ Sun J, Zhang D, Bae DH, Sahni S, Jansson P, Zheng Y, et al. (Septiembre 2013). "El supresor de metástasis, NDRG1, media su actividad a través de vías de señalización y motores moleculares". Carcinogénesis . 34 (9): 1943–54. doi : 10.1093/carcin/bgt163 . PMID  23671130.
  13. ^ Park KC, Paluncic J, Kovacevic Z, Richardson DR (mayo de 2019). "Dirección farmacológica y las diversas funciones del supresor de metástasis, NDRG1, en el cáncer". Biología y medicina de los radicales libres . 157 : 154-175. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2019.05.020. PMID  31132412. S2CID  167220979.
  14. ^ Kovacevic Z, Menezes SV, Sahni S, Kalinowski DS, Bae DH, Lane DJ, Richardson DR (enero de 2016). "El supresor de metástasis, gen 1 regulado en sentido descendente de N-MYC (NDRG1), regula a la baja la familia de receptores ErbB para inhibir las vías de señalización oncogénica en sentido descendente". La Revista de Química Biológica . 291 (3): 1029–52. doi : 10.1074/jbc.M115.689653 . PMC 4714189 . PMID  26534963. 
  15. ^ Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S, et al. (Enero 2014). "El objetivo de mTOR NDRG1 confiere resistencia dependiente de MGMT a la quimioterapia alquilante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (1): 409–14. Código Bib : 2014PNAS..111..409W. doi : 10.1073/pnas.1314469111 . PMC 3890826 . PMID  24367102. 
  16. ^ Dominick G, Bowman J, Li X, Miller RA, García GG (febrero de 2017). "mTOR regula la expresión de enzimas de respuesta al daño del ADN en ratones enanos Snell, GHRKO y PAPPA-KO de larga vida". Envejecimiento celular . 16 (1): 52–60. doi :10.1111/acel.12525. PMC 5242303 . PMID  27618784. 
  17. ^ Kovacevic Z, Richardson DR (diciembre de 2006). "El supresor de metástasis, Ndrg-1: un nuevo aliado en la lucha contra el cáncer". Carcinogénesis . 27 (12): 2355–66. doi :10.1093/carcin/bgl146. PMID  16920733.
  18. ^ Oh YM, Park HB, Shin JH, Lee JE, Park HY, Kho DH, et al. (octubre de 2015). "Ndrg1 es un factor de anergia clonal de células T regulado negativamente por la coestimulación de CD28 y la interleucina-2". Comunicaciones de la naturaleza . 6 (1): 8698. Código bibliográfico : 2015NatCo...6.8698O. doi : 10.1038/ncomms9698. PMC 4846325 . PMID  26507712. 

Otras lecturas

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