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USP9X

La probable ubiquitina carboxil-terminal hidrolasa FAF-X es una enzima que en humanos está codificada por el gen USP9X . [5] [6]

Función

Este gen es miembro de la familia de las peptidasas C19 y codifica una proteína similar a las proteasas específicas de la ubiquitina . Aunque este gen está ubicado en el cromosoma X, escapa a la inactivación del cromosoma X.

El agotamiento de USP9X de embriones de ratón de dos células detiene el desarrollo de blastocistos y da como resultado una tasa de escisión de blastómeros más lenta, una adhesión celular deteriorada y una pérdida de polaridad celular. También se ha implicado que es probable que USP9X influya en los procesos de desarrollo a través de vías de señalización de Notch , Wnt , EGF y mTOR . USP9X ha sido reconocido en estudios de células madre humanas y de ratón que involucran células madre embrionarias, neurales y hematopoyéticas . [7] La ​​alta expresión se retiene en células madre y progenitoras indiferenciadas y disminuye a medida que continúa la diferenciación. USP9X es un gen codificador de proteínas que ha sido implicado directamente a través de mutaciones o indirectamente en una serie de trastornos neurodegenerativos y del desarrollo neurológico. Tres mutaciones se han relacionado con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X a través de una alteración del crecimiento neuronal y la migración celular. Los trastornos neurodegenerativos , como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, también se han relacionado con la USP9X. En concreto, USP9X ha sido implicada en la regulación de la fosforilación y expresión de la proteína tau asociada a microtulas , que forma agregados patológicos en el Alzheimer y otras tauopatías . [8] Los científicos generaron un modelo knockout en el que aislaron neuronas del hipocampo de un ratón macho knockout USP9X, que mostró una reducción del 43% en la longitud axonal y la arborización en comparación con el tipo salvaje . [9]

Interacciones

Se ha demostrado que USP9X interactúa con:

Síndrome USP9X

Se ha descubierto que las variantes del gen USP9X causan un síndrome USP9X del desarrollo neurológico tanto en hombres como en mujeres. USP9X está fuertemente conservado evolutivamente en humanos y es intolerante a la variación. Esto se debe al importante papel de la enzima USP9X, que revierte la ubiquitilación de proteínas, disminuyendo así la degradación enzimática y aumentando la longevidad de esas proteínas. [15] Al estar en el cromosoma X, el síndrome USP9X se manifiesta de manera diferente en las mujeres que en los hombres. En las mujeres, la pérdida de variaciones funcionales en una copia del gen produce haploinsuficiencia . Esto se debe a que USP9X escapa al proceso normalmente protector de inactivación de X. Como resultado, incluso las mujeres “ portadoras ” presentan el síndrome.

Las variantes encontradas en mujeres con síndrome USP9X incluyen deleciones totales o parciales de una copia del gen USP9X , así como mutaciones con sentido erróneo o pequeñas mutaciones de deleción en el marco. [15] Los síntomas en las mujeres incluyen discapacidad intelectual , dismorfia facial y deterioro del lenguaje . Los síntomas menos comunes incluyen baja estatura , escoliosis , polidactilia y cambios en la dentición . [16] Las mujeres tienen una gama más amplia de síntomas que los hombres, probablemente debido a su mayor variedad de variantes del gen USP9X en comparación con los hombres. Otros síntomas que a veces se encuentran en las mujeres, pero rara vez o nunca en los hombres, incluyen displasia de cadera , dismorfia cardíaca, problemas de audición y pigmentación anormal de la piel. [15]

Las variantes de USP9X observadas en varones supervivientes causan pérdida de función en procesos específicos del cerebro únicamente, ya que la pérdida total de función de este gen es fatal en la etapa embrionaria. Los machos son hemicigotos para este gen porque poseen solo un cromosoma X. Los síntomas observados en los hombres afectados incluyen discapacidad intelectual, problemas con el lenguaje, el habla, el comportamiento y la vista, y dismorfia facial. Las anomalías cerebrales específicas incluyen alteraciones de la sustancia blanca , un cuerpo calloso delgado y ventrículos ensanchados . [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000124486 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031010 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Jones MH, Furlong RA, Burkin H, Chalmers IJ, Brown GM, Khwaja O, Affara NA (1996). "Las facetas grasas del gen de desarrollo de Drosophila tienen un homólogo humano en Xp11.4 que escapa a la inactivación de X y tiene secuencias relacionadas en Yq11.2". Tararear. Mol. Genet . 5 (11): 1695–701. doi : 10.1093/hmg/5.11.1695 . PMID  8922996.
  6. ^ "Entrez Gene: peptidasa 9 específica de ubiquitina USP9X, ligada al cromosoma X".
  7. ^ Murtaza M, Jolly LA, Gecz J, Wood SA (1 de enero de 2015). "La FAM fatale: USP9X en desarrollo y enfermedad". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 72 (11): 2075–2089. doi :10.1007/s00018-015-1851-0. ISSN  1420-682X. PMC 4427618 . PMID  25672900. 
  8. ^ Köglsberger S, Cordero-Maldonado ML, Antony P, Forster JI, García P, Buttini M, Crawford A, Glaab E (1 de diciembre de 2016). "La expresión específica de género de la peptidasa 9 específica de ubiquitina modula la expresión y fosforilación de Tau: posibles implicaciones para las tauopatías". Neurobiología Molecular . 54 (10): 7979–7993. doi :10.1007/s12035-016-0299-z. PMC 5684262 . PMID  27878758. 
  9. ^ "Entrada OMIM - * 300072 - PROTEASE 9 ESPECÍFICA DE UBIQUITINA, ENLACE A X; USP9X". www.omim.org . Consultado el 12 de abril de 2016 .
  10. ^ ab Taya S, Yamamoto T, Kanai-Azuma M, Wood SA, Kaibuchi K (diciembre de 1999). "La enzima desubiquitinante Fam interactúa con la beta-catenina y la estabiliza". Genes Células . 4 (12): 757–67. doi : 10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x . PMID  10620020. S2CID  85747886.
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  12. ^ Taya S, Yamamoto T, Kano K, Kawano Y, Iwamatsu A, Tsuchiya T, Tanaka K, Kanai-Azuma M, Wood SA, Mattick JS, Kaibuchi K (agosto de 1998). "El objetivo Ras AF-6 es un sustrato de la enzima desubiquitinante fam". J. Biol celular . 142 (4): 1053–62. doi :10.1083/jcb.142.4.1053. PMC 2132865 . PMID  9722616. 
  13. ^ Wang S, Kollipara RK, Srivastava N, Li R, Ravindranathan P, Hernandez E, Freeman E, Humphries CG, Kapur P, Lotan Y, Fazli L, Gleave ME, Plymate SR, Raj GV, Hsieh JT, Kittler R (2014) ). "Ablación del factor de transcripción oncogénico ERG mediante inhibición de la deubiquitinasa en el cáncer de próstata". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 111 (11): 4251–6. Código Bib : 2014PNAS..111.4251W. doi : 10.1073/pnas.1322198111 . PMC 3964108 . PMID  24591637. 
  14. ^ Li X, Song N, Liu L, Liu X, Ding X, Song X, Yang S, Shan L, Zhou X (31 de marzo de 2017). "USP9X regula la duplicación del centrosoma y promueve la carcinogénesis de mama". Comunicaciones de la naturaleza . 8 : 14866. Código Bib : 2017NatCo...814866L. doi : 10.1038/ncomms14866. ISSN  2041-1723. PMC 5380967 . PMID  28361952. 
  15. ^ abc Jolly LA, Parnell E, Gardner AE, Corbett MA, Pérez-Jurado LA, Shaw M, Lesca G, Keegan C, Schneider MC, Griffin E, Maier F, Kiss C, Guerin A, Crosby K, Rosenbaum K (2020) -12-09). "Contribución de la variante sin sentido al síndrome femenino USP9X". npj Medicina Genómica . 5 (1): 53. doi :10.1038/s41525-020-00162-9. ISSN  2056-7944. PMC 7725775 . PMID  33298948. 
  16. ^ "USP9X". Reflector Simons . Consultado el 22 de febrero de 2023 .
  17. ^ Johnson BV, Kumar R, Oishi S, Alexander S, Kasherman M, Vega MS, Ivancevic A, Gardner A, Domingo D, Corbett M, Parnell E, Yoon S, Oh T, Lines M, Lefroy H (2020-01- 15). "La pérdida parcial de la función USP9X conduce a un trastorno del comportamiento y del neurodesarrollo masculino que converge en la señalización de TGFβ". Psiquiatría biológica . 87 (2): 100-112. doi :10.1016/j.biopsych.2019.05.028. ISSN  0006-3223. PMC 6925349 . PMID  31443933. 

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