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Factor atenuador del aumento de gonadotropina

El factor atenuador del aumento de gonadotropina ( GnSAF ) es una hormona ovárica no esteroidea producida por las células de la granulosa de los pequeños folículos ováricos antrales en las mujeres. [1] GnSAF participa en la regulación de la secreción de la hormona luteinizante (LH) de la hipófisis anterior y el ciclo ovárico . [1] Durante la fase folicular temprana a media del ciclo ovárico, GnSAF actúa sobre la hipófisis anterior para atenuar la liberación de LH, limitando la secreción de LH solo a niveles basales. [2] En la transición entre la fase folicular y lútea , la bioactividad de GnSAF disminuye lo suficiente como para permitir la secreción de LH por encima de los niveles basales, lo que resulta en el aumento repentino de LH a mitad del ciclo que inicia la ovulación . [1] En mujeres que ovulan normalmente, el aumento de LH solo ocurre cuando el ovocito está maduro y listo para la extrusión . [3] La bioactividad de GnSAF es responsable de la naturaleza bifásica y sincronizada de la secreción de LH. [4]

Estructura molecular y características.

GnSAF es una molécula grande que consta de subunidades que tiene la misma estructura que el fragmento carboxilo terminal de la albúmina sérica humana (HAS). [5] [6] [7] Sin embargo, HSA, en su forma completa, no exhibe ninguna actividad GnSAF. [8]

La fracción biológicamente activa más pequeña de GnSAF que se encuentra en el líquido folicular humano es un péptido con una masa molecular de 12,5 kDA. [7] La ​​actividad de otras subunidades aún no se ha aclarado, pero se ha confirmado que más de una proteína contribuye al efecto atenuante de GnSAF. [9]

Dado que el GnSAF se encuentra en concentraciones muy bajas en el líquido folicular humano , ha sido difícil aislar, secuenciar y caracterizar de manera concluyente el GnSAF en mujeres. [9]

Síntesis de GnSAF

GnSAF se produce en las células de la granulosa de los folículos antrales de pequeño tamaño , que tienen la mayor concentración de GnSAF. [10] Las concentraciones de bioactividad de GnSAF son inversamente proporcionales al tamaño del folículo . [2] Tras la síntesis, el GnSAF se libera a la circulación periférica . [11]

La hormona estimulante del folículo (FSH) de la hipófisis anterior estimula y prolonga la biosíntesis de GnSAF en pequeños folículos antrales en crecimiento en el ovario . [12] La FSH induce la expresión y transcripción de los exones 12 y 13 del gen HSA que se encuentra en las células de la granulosa . [13] Durante la fase folicular temprana y media, se secreta FSH para promover el crecimiento y la proliferación de las células de la granulosa, lo que aumenta las concentraciones de GnSAF. [14] Una vez que se ha seleccionado el folículo ovárico dominante en la fase folicular media, los folículos no dominantes sufren atresia . [15] Sin la presencia de folículos pequeños durante la fase folicular tardía, las concentraciones de GnSAF disminuyen constantemente hasta sus niveles más bajos observables en el ciclo ovárico . [15] Además, la tasa de biosíntesis de GnSAF por parte de las células de la granulosa del folículo dominante restante disminuye a medida que el folículo se acerca a la maduración. [16] Durante la transición entre la fase lútea y la fase folicular, el GnSAF aumenta gradualmente desde la fase lútea tardía en adelante debido al reclutamiento de folículos y al aumento concomitante de FSH. [5]

La producción de GnSAF a lo largo del tiempo depende de las concentraciones séricas de FSH. [17] [18] Las concentraciones séricas más altas de FSH aumentan la potencia de los efectos atenuantes del GnSAF sobre la liberación de LH. [18] Sin embargo, existe un límite en la cantidad de FSH que puede estimular la producción de GnSAF: las dosis de FSH superiores a 450 UI no provocan más aumentos en la bioactividad de GnSAF. [18]

Función

GnSAF antagoniza los efectos de retroalimentación positiva del estradiol sobre la liberación de LH inducida por GnRH durante la fase folicular. [19] GnSAF inhibe la función estimulante del estradiol en el aumento de la síntesis de novo de receptores de GnRH inducida por GnRH en la hipófisis. [20] [21] Los niveles de ARNm del receptor de GnRH son bajos en presencia de una alta bioactividad de GnSAF, lo que limita la disponibilidad de sitios de unión para GnRH en la hipófisis y disminuye la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH. [20] [21] [22] La amplitud y frecuencia moderadas del pulso de GnRH es suficiente para mantener bajas concentraciones sanguíneas de LH y protege contra picos prematuros de LH y la hipersecreción de LH . [19] [23]

GnSAF también inhibe la síntesis de LH después de la etapa de transcripción y limita la LH almacenada en la pituitaria. [24] Si bien el GnSAF reduce la amplitud del pulso de LH, [12] el GnSAF no afecta la producción constitutiva de LH. [25]  

Efectos sobre el ciclo ovárico en la mujer.

Fase folicular

GnSAF previene un aumento preovulatorio de LH durante este tiempo, permitiendo tiempo suficiente para que el folículo dominante madure antes de la ovulación . [3] [10]

Al inicio de la fase folicular, las altas concentraciones séricas de FSH estimulan el desarrollo y la proliferación de las células de la granulosa de los pequeños folículos antrales, lo que resulta en un aumento constante en la biosíntesis de GnSAF . [14] La bioactividad relativamente alta de GnSAF amortigua la respuesta de la glándula pituitaria a la GnRH al antagonizar los efectos sensibilizantes del estradiol en la glándula pituitaria. [22] [25] El pulso de GnRH, en presencia de GnSAF, no es lo suficientemente frecuente ni potente para estimular la secreción de LH de la hipófisis anterior por encima de los niveles basales. [26]

Diagrama de las hormonas liberadas por el eje hipotalámico-pituitario-ovárico durante la fase folicular temprana y tardía del ciclo ovárico humano. Las líneas discontinuas representan ausencia de acción y el tamaño de las flechas indica concentraciones relativas de la hormona.

Los pulsos tónicos de FSH y LH estimulan suficientemente las células de la teca del folículo para producir sustratos andrógenos para la aromatasa de las células de la granulosa e inducen enzimas del citocromo P450 que pueden producir progesterona más adelante en la fase lútea . [3] Las células de la granulosa en crecimiento utilizan sustratos andrógenos de las células de la teca para producir más estradiol . [3]

En la fase folicular media, la bioactividad de GnSAF disminuye gradualmente a medida que se establece el folículo dominante y los pequeños folículos subordinados sufren atresia . [15] El desarrollo del folículo dominante y la regresión de los folículos pequeños no dominantes se ve favorecido por el aumento de la secreción de estradiol . [15]

Hacia el final de la fase folicular, la bioactividad de GnSAF es más baja debido a la ausencia de pequeños folículos antrales. [1] La secreción de estradiol del folículo dominante aumenta exponencialmente y excede un umbral que cambia la retroalimentación de estradiol en la frecuencia del pulso de GnRH de negativa a positiva . [12] [15] Se restablece la sensibilidad pituitaria a la GnRH. [2] [4]

Mitad de ciclo

La ausencia de GnSAF reduce el umbral de frecuencia y amplitud del pulso de GnRH necesarios para estimular la hipófisis anterior para que secrete LH. [19] Al mismo tiempo, la frecuencia y amplitud del pulso de GnRH aumentan, lo que permite una secreción de LH significativamente mayor que los niveles basales. [23] La secreción de LH se nota más como un aumento repentino de LH que dura de 48 a 72 horas en la mitad del ciclo ovárico. [3] La meiosis en el folículo dominante se reanuda y el folículo se rompe poco después del aumento de LH. [27] La ​​ovulación sólo puede ocurrir si GnSAF está ausente y se produce el aumento de LH a mitad del ciclo. [3] [27]

Fase lútea

Inmediatamente después del pico de LH y la posterior ovulación , las concentraciones de estradiol disminuyen y se desarrolla el cuerpo lúteo . [23]

Hacia el final de la fase lútea , la producción de GnSAF en los pequeños folículos antrales aumenta de manera constante. [18] La FSH no estimula la producción de GnSAF en el cuerpo lúteo , por lo que la bioactividad de GnSAF es baja después de la ovulación, hasta que se produce el aumento interciclo de FSH. [dieciséis]

Relación entre GnRH y GnSAF

"GnRH y GnSAF son funcionalmente antagónicos sobre el control de la secreción de LH en el eje hipotalámico-pituitario" . [15] En presencia de GnSAF, los pulsos endógenos de GnRH del hipotálamo aún persisten, en intervalos de aproximadamente una hora. [23] Debido a este gran intervalo de tiempo entre pulsos consecutivos de GnRH, GnSAF limita efectivamente los efectos de la GnRH en la hipófisis anterior . [23] GnSAF actúa sobre las células gonadotrópicas de la hipófisis para neutralizar la vía del segundo mensajero responsable de transducir la señalización de GnRH en las gonadotropas . [28] GnSAF reduce la eficacia de las acciones posteriores de la GnRH, como la movilización de calcio y el sistema de proteína quinasa C. [28] Estos efectos antagónicos de GnSAF sobre GnRH mantienen la hipófisis anterior en un estado de baja capacidad de respuesta, lo que previene elevaciones agudas de las concentraciones séricas de LH hasta que disminuye la bioactividad de GnSAF. [28]

Cuando las concentraciones de estradiol son altas en la fase folicular tardía , la frecuencia y amplitud del pulso de GnRH aumentan y anulan los efectos atenuantes de GnSAF. [23] La administración exógena frecuente y consecutiva de GnRH en dosis submáximas es suficiente para superar los efectos neutralizantes de GnSAF. [29] Esto se debe a que el estradiol reduce la frecuencia y amplitud del pulso de GnRH necesarias para estimular la biosíntesis y la secreción de LH. [30]

Estados patológicos y anomalías asociados.

La bioactividad anormal de GnSAF se ha asociado con aumentos prematuros de LH y de hipersecreción de LH. Los cambios óptimos y oportunos en las concentraciones séricas de LH son cruciales para garantizar la viabilidad de los ovocitos y la implantación después de la fertilización . [15] [23] Para la implantación exitosa de un cigoto , el aumento de LH a mitad del ciclo después de la disminución de GnSAF y la ovulación debe corresponderse con la receptividad uterina . [23] La hipersecreción de LH contribuye a la alteración del ciclo, la infertilidad y el aumento de las posibilidades de aborto espontáneo . [31]

GnSAF ha sido implicado en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), uno de los trastornos ováricos más comunes responsable de causar infertilidad anovulatoria . [32] Aproximadamente el 40 % de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico muestran una mayor frecuencia de pulso de GnRH e hipersecreción tónica de LH debido a la hipersecreción de andrógenos del ovario poliquístico . [3] [32] [33] Los andrógenos se metabolizan fácilmente a estradiol en los ovarios. [33] Las concentraciones suprafisiológicas de estradiol mantienen una alta capacidad de respuesta pituitaria a la GnRH, lo que permite la hipersecreción de LH. [34]

La superovulación es común en mujeres que toman medicamentos como el citrato de clomifeno , un medicamento oral antiestrogénico que se usa para tratar la infertilidad . [22] La superovulación se induce en las mujeres para aumentar las posibilidades de fertilización y concepción en técnicas de reproducción asistida . [22] En mujeres con superovulación natural, el aumento de LH a mitad del ciclo es significativamente menor en comparación con el de mujeres que ovulan normalmente debido a la presencia de GnSAF en el líquido de la fase folicular tardía. [17] [35] La alta bioactividad basal de GnSAF se debe a una mayor cantidad de folículos pequeños, el sitio de biosíntesis de GnSAF. [36]

Posibles usos en medicina.

Una alternativa al uso de análogos de GnRH en tratamientos de FIV podría ser la administración a corto plazo de GnSAF. [37] Durante la FIV, los ovarios se estimulan elevando las concentraciones de estrógeno a niveles suprafisiológicos, lo que previene el aumento repentino de LH a mitad del ciclo. [22] [35] Los picos prematuros de LH son desfavorables durante la FIV ya que se asocian con una baja viabilidad de los ovocitos y bajas tasas de éxito durante el tratamiento de FIV. [22] GnSAF podría usarse para influir en el síndrome de hiperestimulación ovárica . [38] El uso de GnSAF eliminaría potencialmente la necesidad de utilizar gonadotropina coriónica humana . [38]

La administración de GnSAF también podría usarse para prevenir la ovulación y reemplazar los esteroides administrados exógenamente que a menudo se perciben como riesgosos, [39] o para retrasar el aumento naturalmente prematuro de LH observado en algunas mujeres hiperestimuladas o infértiles . [15] El GnSAF podría formar parte de un fármaco anticonceptivo [37] o en tratamientos para la infertilidad dirigidos a la hipersecreción de LH o ciclos ováricos anormales. [15]

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