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TRPA1

El canal catiónico de potencial receptor transitorio, subfamilia A, miembro 1 , también conocido como anquirina 1 de potencial receptor transitorio , TRPA1 , o receptor de mostaza y wasabi , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TRPA1 (y en ratones y ratas por el gen Trpa1 ) . [5] [6]

El TRPA1 es un canal iónico ubicado en la membrana plasmática de muchas células humanas y animales. Este canal iónico es más conocido como un sensor de dolor, frío y picazón en humanos y otros mamíferos, así como un sensor de irritantes ambientales que dan lugar a otras respuestas protectoras (lágrimas, resistencia de las vías respiratorias y tos). [7] [8]

Función

TRPA1 es un miembro de la familia de canales de potencial receptor transitorio . [6] TRPA1 contiene 14 repeticiones de anquirina N-terminal y se cree que funciona como un sensor de estrés mecánico y químico. [9] Una de las funciones específicas de los estudios de esta proteína implica un papel en la detección, integración e iniciación de señales de dolor en el sistema nervioso periférico. [10] Puede activarse en sitios de lesión tisular o sitios de inflamación directamente por mediadores endógenos o indirectamente como un objetivo descendente a través de la señalización de una serie de receptores acoplados a proteína G (GPCR) distintos, como la bradicinina.

El papel de TRPA1 en la detección del dolor se reveló por primera vez cuando TRPA1 se identificó como el receptor del aceite de mostaza ( isotiocianato de alilo ), el ingrediente picante de la mostaza y el wasabi . [7] Estudios recientes indican que TRPA1 se activa por una serie de compuestos reactivos [8] [11] ( cinamaldehído , ácido farnesil tiosalicílico, formalina , peróxido de hidrógeno , 4-hidroxinonenal , acroleína y gases lacrimógenos [12] [13] [14] ) y no reactivos ( nicotina , [15] PF-4840154 [16] ) y, por lo tanto, se considera un " quimiosensor " en el cuerpo. [17] TRPA1 se coexpresa con TRPV1 en las fibras C aferentes primarias nociceptivas en humanos. [18] Esta subpoblación de fibras C periféricas se considera un sensor importante de la nocicepción en humanos y su activación, en condiciones normales, dará lugar al dolor . [19] De hecho, TRPA1 se considera un objetivo atractivo para el dolor . Los ratones knock out de TRPA1 mostraron una atenuación casi completa de los comportamientos nocifensivos a la formalina, el gas lacrimógeno y otros productos químicos reactivos. [20] [21] Los antagonistas de TRPA1 son eficaces para bloquear los comportamientos de dolor inducidos por la inflamación (adyuvante completo de Freund y formalina).

Aunque no está completamente confirmado si la sensación de frío nocivo está mediada por TRPA1 in vivo, varios estudios recientes demostraron claramente la activación por frío de los canales TRPA1 in vitro. [22] [23]

En los órganos de la fosa loreal sensibles al calor de muchas serpientes, TRPA1 es responsable de la detección de la radiación infrarroja . [24] [25]

Estructura

En 2016, se empleó la microscopía crioelectrónica para obtener una estructura tridimensional de TRPA1. Este trabajo reveló que el canal se ensambla como un homotetrámero y posee varias características estructurales que apuntan a su compleja regulación por irritantes, segundos mensajeros citoplasmáticos (p. ej., calcio) , cofactores celulares (p. ej., aniones inorgánicos como polifosfatos ) y lípidos (p. ej., PIP2 ). En particular, el sitio de modificación covalente y activación de irritantes electrofílicos se localizó en una característica estructural terciaria en la cara intracelular proximal a la membrana del canal, que se ha denominado "nexo alostérico", y que se compone de un dominio de enlace rico en cisteína y el dominio TRP epónimo. [26] La investigación innovadora que combina la microscopía crioelectrónica y la electrofisiología dilucidó posteriormente el mecanismo molecular de cómo el canal funciona como un detector de irritantes de amplio espectro. Con respecto a los electrófilos , que activan el canal mediante la modificación covalente de dos cisteínas en el nexo alostérico, se demostró que estas especies oxidativas reactivas actúan paso a paso para modificar dos residuos críticos de cisteína en el nexo alostérico. Tras la unión covalente, el nexo alostérico adopta un cambio conformacional que se propaga al poro del canal, dilatándolo para permitir la entrada de cationes y la posterior despolarización celular. Con respecto a la activación por el segundo mensajero calcio, la estructura del canal en complejo con calcio localizó el sitio de unión para este ion y los estudios funcionales demostraron que este sitio controla los diversos efectos diferentes del calcio en el canal, es decir, la potenciación, la desensibilización y el funcionamiento del receptor . [27]

Importancia clínica

En 2008, se observó que la cafeína suprime la actividad del TRPA1 humano, pero se encontró que los canales TRPA1 de ratón expresados ​​en las neuronas sensoriales causan una aversión a beber agua que contiene cafeína, lo que sugiere que los canales TRPA1 median la percepción de la cafeína. [28]

El TRPA1 también se ha visto implicado en la irritación de las vías respiratorias [29] causada por el humo del cigarrillo, [30] los productos de limpieza [14] y en la irritación de la piel que experimentan algunos fumadores que intentan dejar de fumar mediante el uso de terapias de reemplazo de nicotina, como inhaladores, aerosoles o parches. [15] Se descubrió que una mutación sin sentido del TRPA1 era la causa de un síndrome de dolor episódico hereditario. Una familia de Colombia sufre de un dolor debilitante en la parte superior del cuerpo que comienza en la infancia y que suele desencadenarse por el ayuno o la fatiga (la enfermedad, las bajas temperaturas y el esfuerzo físico son factores contribuyentes). Una mutación de ganancia de función en el cuarto dominio transmembrana hace que el canal sea demasiado sensible a la activación farmacológica. [31]

Se ha demostrado que los metabolitos del paracetamol (acetaminofén) se unen a los receptores TRPA1, lo que puede desensibilizar los receptores de la misma manera que lo hace la capsaicina en la médula espinal de los ratones, lo que provoca un efecto antinociceptivo. Se sugiere que este es el mecanismo antinociceptivo del paracetamol. [32]

Se ha demostrado que el oxalato, un metabolito del fármaco anticancerígeno oxaliplatino, inhibe la prolilhidroxilasa, que confiere a la TRPA1 humana insensible al frío una pseudosensibilidad al frío (mediante la generación reactiva de oxígeno a partir de las mitocondrias). Esto puede causar un efecto secundario característico del oxaliplatino (neuropatía periférica aguda desencadenada por el frío). [33]

Unión de ligando

Se puede considerar que TRPA1 es uno de los canales iónicos TRP más promiscuos, ya que parece activarse por una gran cantidad de sustancias químicas nocivas que se encuentran en muchas plantas, alimentos, cosméticos y contaminantes. [34] [35]

La activación del canal iónico TRPA1 por el compuesto fenólico del aceite de oliva oleocantal parece ser responsable de la sensación picante en la parte posterior de la garganta causada por el aceite de oliva . [36] [37]

Aunque se han descrito varios agentes no electrofílicos como el timol y el mentol como agonistas de TRPA1, la mayoría de los activadores conocidos son sustancias químicas electrofílicas que han demostrado activar el receptor TRPA1 a través de la formación de un enlace covalente reversible con residuos de cisteína presentes en el canal iónico . [38] [39] Otro ejemplo de un agente no electrofílico es el anestésico propofol , que se sabe que causa dolor al inyectarlo en una vena, un efecto secundario atribuido a la activación de TRPV1 y TRPA1. [40] Se ha informado que un derivado de dibenz[ b,f ][1,4]oxazepina sustituido por un éster metílico carboxílico en la posición 10 es un potente agonista de TRPA1 no electrofílico (no reactivo al tiol) (EC 50 = 0,05 nM), mientras que la dibenzoxazepina ( CR 'gas ', 0,3 nM) en sí misma, así como varios otros gases lacrimógenos ( CN (30 nM), CS (0,9 nM), CA (10 nM) 'gases') resultaron ser agonistas de TRPA1 reactivos al tiol. Este estudio encontró que la reactividad química con tioles en combinación con la lipofilicidad que permite la permeación de la membrana da como resultado un potente efecto agonista de TRPA1, pero la formación de aductos de tiol no es suficiente ni necesaria para la activación de TRPA1. [41] La pirimidina PF-4840154 es un potente activador no covalente de los canales TRPA1 humanos (EC 50 = 23 nM) y de rata (EC 50 = 97 nM). Este compuesto provoca nocicepción en un modelo de ratón a través de la activación de TRPA1. Además, PF-4840154 es superior al isotiocianato de alilo , el componente picante del aceite de mostaza, para fines de detección. [16] Otros activadores del canal TRPA1 incluyen JT-010 y ASP-7663 , mientras que los bloqueadores del canal incluyen A-967079 , HC-030031 y AM-0902 .

Los eicosanoides formados en la vía ALOX12 (es decir, araquidonato-12-lipoxigneasa) del metabolismo del ácido araquidónico , el ácido 12 S -hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 12 S -HpETE; ver ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ) y las hepoxilinas (Hx), HxA3 (es decir, ácido 8 R/S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z ,9 E ,14 Z -eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, ácido 10 R/S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico) (ver Hepoxilina#Percepción del dolor ) activan directamente TRPA1 y, por lo tanto, contribuyen a las respuestas de hiperalgesia y alodinia táctil de los ratones a la inflamación de la piel. En este modelo animal de percepción del dolor, las hepoxilinas liberadas en la médula espinal activan directamente los receptores TRPA (y también TRPV1 ) para aumentar la percepción del dolor. [42] [43] [44] [45] 12 S -HpETE, que es el precursor directo de HxA3 y HxB3 en la vía ALOX12, puede actuar solo después de ser convertido en estas hepoxilinas. [44] El epóxido , ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatrienoico (5,6-EET) producido por el metabolismo del ácido araquidónico por cualquiera de varias enzimas del citocromo P450 (ver Ácido epoxieicosatrienoico ) también activa directamente TRPA1 para amplificar la percepción del dolor. [44]

Estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 , actúa a través de su receptor acoplado a la proteína G prostaglandina EP3 para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción no parece implicar la unión directa a TRPA1 sino más bien la activación indirecta y/o sensibilización de los receptores TRPA1 y TRPV1 . El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [46] ), se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [47] [48]

Más recientemente, se descubrió una toxina peptídica denominada toxina del receptor wasabi del escorpión negro australiano ( Urodacus manicatus ); se demostró que se une a TRPA1 de forma no covalente en la misma región que los electrófilos y actúa como una toxina modificadora de la puerta para el receptor, estabilizando el canal en una conformación abierta. [49]

Inhibición de TRPA1

Se han descubierto varios inhibidores de moléculas pequeñas (antagonistas) que han demostrado bloquear la función de TRPA1. [50] A nivel celular, se han utilizado ensayos que miden la inhibición activada por agonistas de los flujos de calcio mediados por TRPA1 y ensayos electrofisiológicos para caracterizar la potencia, la especificidad de especie y el mecanismo de inhibición. Si bien los primeros inhibidores, como HC-030031, tenían una potencia menor (inhibición micromolar) y una especificidad limitada de TRPA1, el descubrimiento más reciente de inhibidores altamente potentes con constantes de inhibición nanomolares bajas, como A-967079 y ALGX-2542, así como una alta selectividad entre otros miembros de la superfamilia TRP y la falta de interacción con otros objetivos, han proporcionado compuestos de herramientas valiosos y candidatos para el desarrollo futuro de fármacos. [50] [51] [52]

La resolvina D1 (RvD1) y RvD2 (ver resolvinas ) y la maresina 1 son metabolitos del ácido graso omega 3 , ácido docosahexaenoico . Son miembros de la clase de metabolitos de mediadores prorresolutivos especializados (SPM) que funcionan para resolver diversas reacciones y enfermedades inflamatorias en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de varias causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de su efecto amortiguador del dolor implica la inhibición de TRPA1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otro receptor ubicado en neuronas o microglia o astrocitos cercanos . Se ha propuesto que los receptores CMKLR1 , GPR32 , FPR2 y NMDA sean los receptores a través de los cuales los SPM pueden operar para regular a la baja los TRP y, por lo tanto, la percepción del dolor. [53] [54] [55] [56] [57]

Ejemplos de ligandos

Agonistas

Modificadores de puerta

Antagonistas

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