El gingerol ( [6]-gingerol ) es un compuesto fitoquímico fenólico que se encuentra en el jengibre fresco y que activa los receptores de calor en la lengua. [1] [2] Normalmente se encuentra como un aceite amarillo picante en el rizoma del jengibre, pero también puede formar un sólido cristalino de bajo punto de fusión. Este compuesto químico se encuentra en todos los miembros de la familia Zingiberaceae y tiene altas concentraciones en los granos del paraíso , así como en una especie de jengibre africano.
Cocinar jengibre transforma el gingerol mediante una reacción aldólica inversa en zingerona , que es menos picante y tiene un aroma dulce y picante. Cuando el jengibre se seca o se calienta ligeramente, el gingerol sufre una reacción de deshidratación formando shogaoles , que son aproximadamente dos veces más picantes que el gingerol. [3] Esto explica por qué el jengibre seco es más picante que el jengibre fresco. [4]
El jengibre también contiene [8]-gingerol, [10]-gingerol, [5] y [12]-gingerol, [6] considerados colectivamente gingeroles .
En un metanálisis preclínico de compuestos de gingerol se informaron propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias, antifúngicas, [7] antioxidantes, neuroprotectoras [8] y gastroprotectoras, que incluyen estudios in vitro e in vivo . [9] Algunos estudios in vivo han propuesto que los gingeroles facilitan la regulación saludable de la glucosa en los diabéticos. [10] [11] [12] Se han realizado muchos estudios sobre los efectos de los gingeroles en una amplia gama de cánceres, incluida la leucemia , [13] próstata , [14] mama , [15] piel , [16] ovario , [17] pulmonar , [18] pancreática [19] y colorrectal . [20] No se han realizado muchas pruebas clínicas para observar los impactos fisiológicos de los gingeroles en humanos. [21] [22]
Si bien muchos de los mecanismos químicos asociados con los efectos de los gingeroles en las células se han estudiado a fondo, pocos se han realizado en un entorno clínico. Esto se debe a la alta variabilidad de los fitoquímicos naturales y a la falta de eficacia en la investigación. [21] [23] La mayoría de las medicinas a base de hierbas, que incluyen gingeroles, están bajo las restricciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y los métodos experimentales no han resistido el escrutinio, lo que ha disminuido el valor en la investigación fitoquímica. [23] [21] La medicina herbaria no ha sido probada en cuanto a garantía de calidad, potencia y eficacia en entornos clínicos debido a la falta de financiación en la investigación médica oriental. [21] La mayoría de las investigaciones sobre el [6]-Gingerol se han realizado en ratones ( in vivo ) o en tejido humano cultivado ( in vitro ) y pueden usarse en el futuro para discutir posibles aplicaciones para el control de enfermedades en múltiples objetivos.
Una investigación que examinó las capacidades antifúngicas del gingerol destacó que una especie africana de jengibre resultó ser más alta en compuestos de gingerol y shogaol que su pariente indonesio más comúnmente cultivado. [7] Cuando se probaron las propiedades antifúngicas, el jengibre africano combatió contra 13 patógenos humanos y fue tres veces más eficaz que su homólogo comercial indonesio. [7] Se cree que los compuestos de gingerol funcionan en conjunto con otros fitoquímicos presentes, incluidos shogaoles , paradols y zingerona . [7]
En un metaanálisis que analizó muchos efectos fitoquímicos diferentes sobre el cáncer de próstata, dos estudios específicos con ratones observaron que los compuestos de [6]-gingerol inducían la apoptosis en las células cancerosas al interferir con la membrana mitocondrial . [14] También se observaron mecanismos asociados con la alteración de las proteínas de la fase G1 para detener la reproducción de células cancerosas, lo que también es un beneficio asociado de otros estudios anticancerígenos relevantes. [14] [20] [17] [19] El principal mecanismo por el cual los fitoquímicos gingerol actúan sobre las células cancerosas parece ser la alteración de las proteínas. La actividad anticancerígena del [6]-gingerol y del [6]-paradol se analizó en un estudio que observaba los mecanismos celulares asociados con el cáncer de piel de ratón que se dirigían a las proteínas activadoras asociadas con la iniciación del tumor. Los compuestos de gingerol inhibieron la transformación de células normales en células cancerosas al bloquear las proteínas AP-1 y, cuando se desarrolló cáncer, el paradol fomentó la apoptosis debido a su actividad citotóxica . [16] [13] [6]-Gingerol exhibe capacidades de detención del ciclo celular, acción apoptótica y degradación del receptor de señalización celular acoplado a enzimas en células cancerosas. Se ha observado que el gingerol detiene la proliferación al inhibir la traducción de las proteínas ciclina necesarias para la replicación durante las fases G1 y G2 de la división celular. [24] Para promover la apoptosis en las células cancerosas, el citocromo C se expulsa de las mitocondrias, lo que cesa la producción de ATP y deja una mitocondria disfuncional. El citocromo C ensambla un apoptosoma que activa la caspasa-9 e inicia una cascada de caspasas ejecutoras, descomponiendo eficazmente el ADN en histonas y promoviendo la apoptosis. [6]-Gingerol también inhibe las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas en la superficie de las mitocondrias, lo que a su vez aumenta la capacidad de las proteínas Bcl-2 proapoptóticas para iniciar la muerte celular. Las células cancerosas exhiben grandes cantidades de proteínas activadoras de la hormona del crecimiento que se expresan a través de vías de señalización acopladas a enzimas. Al detener la fosforilación de la PI-3-quinasa, la proteína Akt no puede unirse a su dominio PH, desactivando efectivamente la señal descendente. Sucesivamente mantener las proteínas malas unidas a proteínas antiapoptóticas lo que les impide promover el crecimiento celular, en consecuencia, una doble vía de señalización celular negativa para promover la apoptosis.
Se sometieron células cultivadas de cáncer de mama humano a diversas concentraciones de [6]-gingerol para determinar los efectos en las células vivas. Estos resultados dependientes de la concentración concluyeron que no hubo impacto a 5 μM pero se produjo una reducción del 16 % a 10 μM. [15] [6]-gingerol se dirigió a tres proteínas específicas en las células de cáncer de mama que promueven la metástasis y, aunque la adhesión se mantuvo relativamente sin cambios, [6]-gingerol inhibió la invasión y el aumento de tamaño de las células cancerosas. [15] Este estudio sugiere que el mecanismo por el cual se vio afectado el crecimiento de las células cancerosas se debió a una reducción en el ARNm específico que se transcribe para enzimas degradantes extracelulares llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP). [15] Un examen con células humanas in vitro mostró las capacidades de los gingeroles para combatir el estrés oxidativo. Los resultados concluyeron que el gingerol tenía efectos antiinflamatorios, aunque el shogaol mostró los efectos más prometedores en la lucha contra los radicales libres. [22] Hubo una respuesta dosis-concentración invertida y a medida que la concentración de la dosis aumentaba, la cantidad de radicales libres en las células disminuía. [22]
El cisplatino es un fármaco de quimioterapia que, si se usa en dosis altas, provoca insuficiencia renal, lo que se considera un factor limitante para este fármaco que salva vidas. Mediante el uso de [6]-gingerol se evitó la aparición de insuficiencia renal en ratas. [25] [6]-gingerol mejoró la producción de glutatión en resultados dependientes de la dosis, lo que sugirió que cuanto mayor era la dosis, mayor era el efecto que tenía el [6]-gingerol. [25]
Se cree que los compuestos de gingerol ayudan a los pacientes diabéticos debido al aumento del glutatión, un factor regulador de las toxinas celulares. [11] Se estudiaron los efectos antihiperglucémicos en ratones diabéticos y con obesidad grave . Los compuestos de gingerol aumentaron la absorción de glucosa en las células sin la necesidad de un activador de insulina sintético, al mismo tiempo que disminuyeron la glucosa en ayunas y aumentaron la tolerancia a la glucosa. [10] En un estudio diferente, los mecanismos metabólicos exactos asociados con los beneficios fisiológicos de los fitoquímicos gingerol concluyeron que había una mayor actividad enzimática (CAT) y producción de glutatión al tiempo que disminuía el colesterol lipoproteico y mejoraba la tolerancia a la glucosa en ratones. [11] La cardioarritmia es un efecto secundario común de los pacientes diabéticos y los efectos antiinflamatorios del gingerol suprimieron los riesgos al reducir los niveles de glucosa en sangre in vivo . [12]
Las propiedades antioxidantes del [6]-gingerol se han considerado como una defensa contra el Alzheimer . Un estudio observó los mecanismos moleculares responsables de la protección contra la fragmentación del ADN y el posible deterioro de las células en la membrana mitocondrial, lo que sugiere un apoyo neuroprotector del gingerol. [8] Este estudio indica que el jengibre regula positivamente la producción de glutatión en las células, incluidas las células nerviosas, a través de propiedades antioxidantes que disminuyen el riesgo de Alzheimer en las células de neuroblastoma humano y en las células del hipocampo de ratón . [8]
Si bien muchos estudios sugieren el bajo riesgo de usar fitoquímicos del jengibre para combatir el daño de oxidación en las células, hay algunos estudios que sugieren posibles efectos genotóxicos . En un estudio, una dosis demasiado alta en células de hepatoma humano provocó fragmentación del ADN, daño cromosómico e inestabilidad de la membrana de los orgánulos , lo que podría provocar un comportamiento apoptótico. [26] Hay algunos comportamientos prooxidantes en los compuestos de gingerol cuando la concentración alcanza niveles altos, aunque también se considera que en condiciones normales estos fitoquímicos observados tienen cualidades antiinflamatorias y antioxidantes. [26] En otro estudio [6]-Gingerol inhibió notablemente la tasa metabólica de ratas cuando se les administró una inyección intraperitoneal que indujo una reacción hipotérmica ; sin embargo, cuando se consumió por vía oral en exceso no hubo cambios en la temperatura corporal. [27]
Se sospechaba que tanto el jengibre ( Zingiber officinale ) como la cúrcuma ( Curcuma longa ) utilizaban la vía de los fenilpropanoides y producían supuestos productos de policétido sintasa tipo III basándose en la investigación de la biosíntesis de 6-gingerol realizada por Denniff y Whiting en 1976 [28] y por la investigación de Schröder en 1997. [29] El 6-Gingerol es el gingerol principal en los rizomas del jengibre y posee algunas actividades farmacológicas interesantes como el efecto analgésico. Si bien la biosíntesis del 6-gingerol no está completamente aclarada, aquí se presentan vías plausibles.
En la ruta biosintética propuesta, Esquema 1, se utiliza L-Phe (1) como material de partida. Se convierte en ácido cinámico (2) mediante la fenilalanina amoniaco liasa (PAL). Luego se convierte en ácido p-cumárico (3) con el uso de cinamato 4-hidroxilasa (C4H). Luego se usa 4-cumarato:CoA ligasa (4CL) para obtener p-Coumaroil-CoA (5). La p-cumaroil shikimato transferasa (CST) es la enzima responsable de la unión del ácido shikímico y la p-cumaroil-CoA. Luego, el complejo (5) se oxida selectivamente en C3 mediante p-cumaroil 5-O-shikimato 3'-hidroxilasa (CS3'H) a alcohol. Con otra acción de la CST, el shikimato se desprende de este intermedio, produciendo así cafeoil -CoA (7). Para obtener el patrón de sustitución deseado en el anillo aromático, la cafeoil-CoA O-metiltransferasa (CCOMT) convierte el grupo hidroxilo en C3 en metoxi como se ve en Feruloil -CoA (8). Hasta este paso, según Ramírez-Ahumada et al., las actividades enzimáticas son muy activas. [30] Se especula que algunas policétido sintasas (PKS) y reductasas participan en la síntesis final de 6-Gingerol (10).
Debido a que no está claro si la adición del grupo metoxi se realiza antes o después de la etapa de condensación de la policétido sintasa, en el Esquema 2 se muestra una ruta alternativa, donde el grupo metoxi se introduce después de la actividad de PKS. En esta vía alternativa, las enzimas involucradas probablemente sean citocromo p450 hidroxilasas y O-metiltransferasas (OMT) dependientes de S-adenosil-L-metionina . [30] Hay tres posibilidades para el paso de reducción mediante Reductasa: directamente después de la actividad PKS, después de la actividad PKS e hidroxilasa, o al final después de la actividad PKS, hidroxilasa y OMT.