El eje intestino-cerebro es la señalización bioquímica bidireccional que tiene lugar entre el tracto gastrointestinal (tracto GI) y el sistema nervioso central (SNC). [2] El término " eje microbiota-intestino-cerebro " resalta el papel de la microbiota intestinal en estas señales bioquímicas . [3] [2] En términos generales, el eje intestino-cerebro incluye el sistema nervioso central , el sistema neuroendocrino , los sistemas neuroinmunes , el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (eje HPA), los brazos simpático y parasimpático del sistema nervioso autónomo , el sistema nervioso entérico , el nervio vago y la microbiota intestinal. [2]
Las sustancias químicas liberadas por el microbioma intestinal pueden influir en el desarrollo cerebral desde el nacimiento. Una revisión de 2015 afirma que el microbioma intestinal influye en el sistema nervioso central al "regular la química cerebral e influir en los sistemas neuroendocrinos asociados con la respuesta al estrés, la ansiedad y la función de la memoria". [4] El intestino, a veces denominado el "segundo cerebro", puede utilizar el mismo tipo de red neuronal que el sistema nervioso central , lo que sugiere por qué podría tener un papel en la función cerebral y la salud mental . [5]
La comunicación bidireccional se realiza mediante conexiones inmunes , endocrinas , humorales y neuronales entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. [4] Más investigaciones sugieren que el microbioma intestinal influye en la función del cerebro al liberar las siguientes sustancias químicas: citocinas , neurotransmisores , neuropéptidos , quimiocinas , mensajeros endocrinos y metabolitos microbianos como "ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos de cadena ramificada y peptidoglicanos ". [6] Estas señales químicas luego se transportan al cerebro a través de la sangre , las células neuropodales , los nervios , las células endocrinas , [7] [8] donde impactan diferentes procesos metabólicos. Los estudios han confirmado que el microbioma intestinal contribuye a una variedad de funciones cerebrales controladas por el hipocampo , la corteza prefrontal y la amígdala (responsable de las emociones y la motivación ) y actúa como un nodo clave en el eje conductual intestino-cerebro. [9]
Si bien el síndrome del intestino irritable (SII) es la única enfermedad que se ha confirmado que está directamente influenciada por el microbioma intestinal, muchos trastornos (como la ansiedad , el autismo , la depresión y la esquizofrenia ) también se han relacionado con el eje intestino-cerebro. [6] [10] [7] Según un estudio de 2017, " los probióticos tienen la capacidad de restablecer el equilibrio microbiano normal y, por lo tanto, tienen un papel potencial en el tratamiento y la prevención de la ansiedad y la depresión". [11]
La primera de las interacciones cerebro-intestino que se demostró fue la fase cefálica de la digestión , en la liberación de secreciones gástricas y pancreáticas en respuesta a señales sensoriales, como el olor y la vista de los alimentos. Esto fue demostrado por primera vez por Pavlov a través de una investigación ganadora del premio Nobel en 1904. [12] [13]
Hasta octubre de 2016, la mayor parte del trabajo realizado sobre el papel de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro se había llevado a cabo en animales o sobre la caracterización de los diversos compuestos neuroactivos que la microbiota intestinal puede producir. Los estudios con seres humanos (que midieron las variaciones en la microbiota intestinal entre personas con diversas afecciones psiquiátricas y neurológicas o cuando estaban estresadas, o que midieron los efectos de varios probióticos (denominados " psicobióticos " en este contexto)) habían sido, en general, pequeños y apenas comenzaban a generalizarse. [14] Aún no está claro si los cambios en la microbiota intestinal son resultado de una enfermedad, una causa de la enfermedad o ambas cosas en cualquier número de posibles ciclos de retroalimentación en el eje intestino-cerebro. [15]
El sistema nervioso entérico es una de las principales divisiones del sistema nervioso y consiste en un sistema de neuronas en forma de malla que gobierna la función del sistema gastrointestinal ; se ha descrito como un "segundo cerebro" por varias razones. El sistema nervioso entérico puede operar de forma autónoma. Normalmente se comunica con el sistema nervioso central (SNC) a través de los sistemas nerviosos parasimpático (p. ej., a través del nervio vago ) y simpático (p. ej., a través de los ganglios prevertebrales ). Sin embargo, los estudios en vertebrados muestran que cuando se corta el nervio vago , el sistema nervioso entérico continúa funcionando. [16]
En los vertebrados, el sistema nervioso entérico incluye neuronas eferentes , neuronas aferentes e interneuronas , todas las cuales hacen que el sistema nervioso entérico sea capaz de transmitir reflejos en ausencia de información del SNC. Las neuronas sensoriales informan sobre las condiciones mecánicas y químicas. A través de los músculos intestinales, las neuronas motoras controlan la peristalsis y la agitación del contenido intestinal. Otras neuronas controlan la secreción de enzimas . El sistema nervioso entérico también hace uso de más de 30 neurotransmisores , la mayoría de los cuales son idénticos a los que se encuentran en el SNC, como la acetilcolina , la dopamina y la serotonina . Más del 90% de la serotonina del cuerpo se encuentra en el intestino, así como aproximadamente el 50% de la dopamina del cuerpo; la doble función de estos neurotransmisores es una parte activa de la investigación intestino-cerebro. [17] [18] [19]
Se ha demostrado que la primera de las interacciones intestino-cerebro se produce entre la vista y el olfato de los alimentos y la liberación de secreciones gástricas, conocida como fase cefálica o respuesta cefálica de la digestión. [12] [13]
La microbiota intestinal es la comunidad compleja de microorganismos que viven en el tracto digestivo de los seres humanos y otros animales. El metagenoma intestinal es el agregado de todos los genomas de la microbiota intestinal. [24] El intestino es un nicho en el que habita la microbiota humana . [25]
En los seres humanos, la microbiota intestinal tiene la mayor cantidad de bacterias y el mayor número de especies, en comparación con otras áreas del cuerpo. [26] En los seres humanos, la flora intestinal se establece entre uno y dos años después del nacimiento; en ese momento, el epitelio intestinal y la barrera mucosa intestinal que secreta se han co-desarrollado de una manera que es tolerante e incluso de apoyo a la flora intestinal y que también proporciona una barrera a los organismos patógenos . [27] [28]
La relación entre la microbiota intestinal y los humanos no es meramente comensal (una coexistencia no dañina), sino más bien una relación mutualista . [25] Los microorganismos intestinales humanos benefician al huésped al recolectar la energía de la fermentación de carbohidratos no digeridos y la posterior absorción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), acetato , butirato y propionato . [26] [29] Las bacterias intestinales también juegan un papel en la síntesis de vitamina B y vitamina K , así como en el metabolismo de ácidos biliares , esteroles y xenobióticos . [25] [29] La importancia sistémica de los AGCC y otros compuestos que producen es como las hormonas y la propia flora intestinal parece funcionar como un órgano endocrino ; [29] la desregulación de la flora intestinal se ha correlacionado con una serie de condiciones inflamatorias y autoinmunes. [26] [30]
La composición de la microbiota intestinal humana cambia con el tiempo, cuando cambia la dieta y a medida que cambia la salud general. [26] [30] En general, el ser humano promedio tiene más de 1000 especies de bacterias en su microbioma intestinal, siendo Bacteroidetes y Firmicutes los filos dominantes. Las dietas con mayor contenido de alimentos procesados y productos químicos no naturales pueden alterar negativamente las proporciones de estas especies, mientras que las dietas con alto contenido de alimentos integrales pueden alterar positivamente las proporciones. Otros factores de salud que pueden sesgar la composición de la microbiota intestinal son los antibióticos y los probióticos . Los antibióticos tienen graves impactos en la microbiota intestinal, eliminando tanto las bacterias buenas como las malas. Sin una rehabilitación adecuada, puede ser fácil que las bacterias dañinas se vuelvan dominantes. Los probióticos pueden ayudar a mitigar esto al suministrar bacterias saludables al intestino y reponer la riqueza y diversidad de la microbiota intestinal. Hay muchas cepas de probióticos que se pueden administrar según las necesidades de un individuo específico. [31]
El eje intestino-cerebro, un sistema de comunicación neurohumoral bidireccional, es importante para mantener la homeostasis y está regulado por los sistemas nervioso central y entérico y las vías neuronales, endocrinas, inmunitarias y metabólicas, incluyendo especialmente el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HHA). [2] Ese término se ha ampliado para incluir el papel de la microbiota intestinal como parte del "eje microbioma-intestino-cerebro", un vínculo de funciones que incluye la microbiota intestinal. [2]
El interés en este campo fue despertado por un estudio de 2004 (Nobuyuki Sudo y Yoichi Chida) que mostraba que los ratones libres de gérmenes (ratones de laboratorio genéticamente homogéneos, nacidos y criados en un ambiente antiséptico) mostraban una respuesta exagerada del eje HPA al estrés, en comparación con los ratones de laboratorio sin gérmenes. [2]
La microbiota intestinal puede producir una variedad de moléculas neuroactivas, como acetilcolina , catecolaminas , ácido γ-aminobutírico , histamina , melatonina y serotonina , que son esenciales para regular el peristaltismo y la sensibilidad en el intestino. [32] Los cambios en la composición de la microbiota intestinal debido a la dieta, medicamentos o enfermedades se correlacionan con cambios en los niveles de citocinas circulantes , algunas de las cuales pueden afectar la función cerebral. [32] La microbiota intestinal también libera moléculas que pueden activar directamente el nervio vago , que transmite información sobre el estado de los intestinos al cerebro. [32]
Asimismo, las situaciones de estrés crónico o agudo activan el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal , provocando cambios en la microbiota intestinal y el epitelio intestinal , y posiblemente teniendo efectos sistémicos . [32] Además, la vía antiinflamatoria colinérgica , que envía señales a través del nervio vago, afecta al epitelio intestinal y la microbiota. [32] El hambre y la saciedad están integradas en el cerebro, y la presencia o ausencia de alimentos en el intestino y los tipos de alimentos presentes también afectan la composición y actividad de la microbiota intestinal. [32]
La mayor parte del trabajo que se ha realizado sobre el papel de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro se ha llevado a cabo en animales, incluidos los ratones altamente artificiales libres de gérmenes. Hasta 2016, los estudios con humanos que midieron los cambios en la microbiota intestinal en respuesta al estrés, o midieron los efectos de varios probióticos, generalmente han sido pequeños y no se pueden generalizar; aún no está claro si los cambios en la microbiota intestinal son el resultado de una enfermedad, una causa de la enfermedad o ambas cosas en cualquier número de posibles ciclos de retroalimentación en el eje intestino-cerebro. [15]
El concepto es de especial interés en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple . [33] Se cree que este proceso está regulado a través de la microbiota intestinal, que fermenta la fibra dietética no digerible y el almidón resistente; el proceso de fermentación produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el propionato, el butirato y el acetato. [34] La historia de las ideas sobre una relación entre el intestino y la mente data del siglo XIX. [35]
Si bien el síndrome del intestino irritable (SII) es la única enfermedad que se ha confirmado que está directamente influenciada por el microbioma intestinal, muchos trastornos como la ansiedad , el autismo , la depresión y la esquizofrenia también se han relacionado con el eje intestino-cerebro. [6] [36] [7]
Ya en 1930 [37] se propuso que las afecciones de la piel , como el acné , estaban relacionadas con estados emocionales que alteraban el microbioma intestinal y provocaban una inflamación sistémica . Estas afecciones han mejorado gracias al uso de probióticos . [38] Los estudios han demostrado que los mecanismos de superposición entre la psoriasis y la depresión son similares: la psoriasis provoca alteraciones en la microbiota intestinal que se reflejan en el cerebro y provocan depresión que, a su vez, puede provocar estrés que afecta al microbioma. [39] Los probióticos pueden reducir los síntomas de la depresión a través del nervio vago y las vías simpáticas.
El síndrome del intestino irritable (SII) puede causar muchos problemas abdominales, como síntomas de estreñimiento, diarrea, gases, hinchazón y dolor abdominal. El SII puede ser inducido por el estrés y los brotes están asociados con episodios de estrés. El eje intestino-cerebro puede explicar esto. Se ha demostrado que el uso de probióticos ayuda a restablecer un equilibrio de bacterias beneficiosas y dañinas. [40]
La función cerebral depende de múltiples neuropéptidos , entre ellos la dopamina , el GABA y la serotonina , que se controlan en la microbiota intestinal. Los desequilibrios en la microbiota intestinal intensifican la ansiedad , ya que se ven afectadas tanto las vías inmunitarias como las metabólicas. Algunos microbios específicos pueden provocar un aumento de la ansiedad debido a la activación de las proteínas c-Fos . Estas proteínas sirven como indicadores de la activación neuronal. Los probióticos tienen efectos beneficiosos sobre la ansiedad. [41]
Los estudios han demostrado que los niños con autismo tienen cuatro veces más probabilidades de desarrollar trastornos gastrointestinales. La gravedad de sus síntomas conductuales es proporcional a la gravedad de sus problemas gastrointestinales. Muchos niños con autismo tienen niveles focales elevados de HMGB1 . [42] [43]
Diferentes neurotrofinas desempeñan un papel en la esquizofrenia. Una de las principales se denomina factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF se ha asociado con la esquizofrenia y se cree que forma parte del mecanismo molecular que tiene que ver con la disfunción cognitiva durante los cambios del desarrollo neurológico. Las personas a las que se les ha diagnosticado esquizofrenia tienden a presentar niveles más bajos de BDNF en sangre y los niveles de BDNF también son más bajos en la corteza y el hipocampo. También se ha demostrado que los niveles de ácido butírico son diferentes entre los pacientes esquizofrénicos y los pacientes no esquizofrénicos. Es importante señalar que los estudios sobre el vínculo entre el eje intestino-cerebro y la esquizofrenia son limitados y se están realizando más estudios. [44]
La teoría de Braak propuso que la disbiosis intestinal en el Parkinson provoca la agregación de alfa-sinucleína en el tracto gastrointestinal antes de su propagación al cerebro. [45]
Los ácidos biliares secundarios derivados de microbios producidos en el intestino pueden influir en la función cognitiva. [46] Los perfiles de ácidos biliares alterados ocurren en casos de deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer con un aumento de los ácidos biliares secundarios citotóxicos y una disminución de los ácidos biliares primarios. [47] Estos hallazgos sugieren un papel del microbioma intestinal en la progresión a la enfermedad de Alzheimer. [47] En contraste con el efecto citotóxico de los ácidos biliares secundarios, el ácido biliar ácido tauroursodesoxicólico puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas . [48]
A medida que se absorben más ácidos biliares a través de los transportadores apicales de sodio y ácido biliar, se produce un aumento significativo del deterioro cognitivo relacionado con la edad. Se controlaron los niveles de ácidos biliares primarios conjugados en suero y el aumento de los niveles reveló una acumulación de amoníaco en el cerebro. Estos niveles elevados de amoníaco provocaron la pérdida de sinapsis hipocampales. Dado que el hipocampo es en gran medida responsable de la memoria, la pérdida de estas sinapsis puede tener un profundo impacto en los recuerdos de los afectados. [49]
Lactobacillus
convierten el triptófano en indol-3-aldehído (I3A) a través de enzimas no identificadas [125].
Clostridium sporogenes
convierte el triptófano en IPA [6], probablemente a través de una triptófano desaminasa. ... El IPA también elimina de forma potente los radicales hidroxilo
Se demostró que la producción de IPA depende completamente de la presencia de microflora intestinal y podría establecerse mediante la colonización con la bacteria
Clostridium sporogenes
.
[El ácido indol-3-propiónico (IPA)] se ha identificado previamente en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de humanos, pero sus funciones no se conocen. ... En experimentos de competencia cinética con agentes que atrapan radicales libres, la capacidad del IPA para eliminar radicales hidroxilo superó a la de la melatonina, una indolamina considerada el eliminador natural de radicales libres más potente. A diferencia de otros antioxidantes, el IPA no se convirtió en intermediarios reactivos con actividad prooxidante.
Medios relacionados con Eje intestino-cerebro en Wikimedia Commons