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Microvesícula

Micrografía electrónica de transmisión de microvesículas teñidas con citrato de plomo. La barra negra representa 100 nanómetros.

Las microvesículas ( ectosomas o micropartículas ) son un tipo de vesícula extracelular (VE) que se liberan de la membrana celular . [1] En los organismos multicelulares, las microvesículas y otras VE se encuentran tanto en los tejidos (en el espacio intersticial entre las células) como en muchos tipos de fluidos corporales. [2] Delimitadas por una bicapa de fosfolípidos, [3] [4] las microvesículas pueden ser tan pequeñas como las VE más pequeñas (30 nm de diámetro) o tan grandes como 1000 nm. Se considera que son más grandes, en promedio, que las VE generadas intracelularmente conocidas como exosomas . Las microvesículas juegan un papel en la comunicación intercelular y pueden transportar moléculas como ARNm , miARN y proteínas entre células. [5]

Aunque inicialmente se descartaron como desechos celulares, las microvesículas pueden reflejar el contenido antigénico de la célula de origen y tener un papel en la señalización celular . Al igual que otras EV, se las ha implicado en numerosos procesos fisiológicos, incluidos los efectos antitumorales, la supresión inmunitaria tumoral, la metástasis, las interacciones tumor-estroma, la angiogénesis y la regeneración tisular. [6] [7] [8] [9] Las microvesículas también pueden eliminar proteínas mal plegadas, agentes citotóxicos y desechos metabólicos de la célula. Los cambios en los niveles de microvesículas pueden indicar enfermedades, incluido el cáncer. [10] [11]

Formación y contenidos

Diferentes células pueden liberar microvesículas de la membrana plasmática. Las fuentes de microvesículas incluyen megacariocitos , plaquetas sanguíneas , monocitos , neutrófilos , células tumorales y placenta .

Las plaquetas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la hemostasia: promueven el crecimiento de trombos y, por lo tanto, previenen la pérdida de sangre. Además, mejoran la respuesta inmunitaria, ya que expresan la molécula CD154 ( CD40L ). Las plaquetas se activan por inflamación, infección o lesión y, después de su activación, las microvesículas que contienen CD154 se liberan de las plaquetas. CD154 es una molécula crucial en el desarrollo de la respuesta inmunitaria humoral dependiente de células T. Los ratones knock out de CD154 son incapaces de producir IgG , IgE o IgA como respuesta a antígenos . Las microvesículas también pueden transferir priones y moléculas CD41 y CXCR4. [12]

Micropartículas endoteliales

Las micropartículas endoteliales son pequeñas vesículas que se liberan de las células endoteliales y se pueden encontrar circulando en la sangre . [13]

La micropartícula está formada por una membrana plasmática que rodea una pequeña cantidad de citosol . La membrana de la micropartícula endotelial contiene receptores y otras moléculas de la superficie celular que permiten identificar el origen endotelial de la micropartícula y distinguirla de las micropartículas de otras células, como las plaquetas .

Aunque se pueden encontrar micropartículas endoteliales circulantes en la sangre de individuos normales, se han identificado mayores cantidades de micropartículas endoteliales circulantes en individuos con ciertas enfermedades , incluyendo hipertensión y trastornos cardiovasculares, [14] y preeclampsia [15] y varias formas de vasculitis. Se ha demostrado que las micropartículas endoteliales en algunos de estos estados patológicos tienen conjuntos de moléculas de superficie celular que reflejan un estado de disfunción endotelial . Por lo tanto, las micropartículas endoteliales pueden ser útiles como un indicador o índice del estado funcional del endotelio en la enfermedad, y potencialmente pueden desempeñar papeles clave en la patogénesis de ciertas enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide . [16]

Se ha descubierto que las micropartículas endoteliales previenen la apoptosis en las células receptoras al inhibir la vía p38 mediante la inactivación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MKP)-1. La captación de micropartículas endoteliales depende del receptor de anexina I/fosfatidilserina. [17]

Las micropartículas se derivan de muchos otros tipos de células. [18]

Proceso de formación

Proceso de formación de exosomas. 1. La célula sufre endocitosis formando vesículas endocíticas. 2. Las vesículas endocíticas se fusionan formando un endosoma temprano. 3. La cisterna endocítica madura en un cuerpo multivesicular exocítico, durante el cual las invaginaciones de la membrana forman exosomas. 4. El cuerpo multivesicular se fusiona con la membrana plasmática, liberando exosomas al espacio extracelular.

Las microvesículas y los exosomas se forman y liberan mediante dos mecanismos ligeramente diferentes. Estos procesos dan como resultado la liberación de vesículas de señalización intercelular. Las microvesículas son pequeñas partículas derivadas de la membrana plasmática que se liberan al entorno extracelular mediante la gemación y fisión de la membrana plasmática. Este proceso de gemación implica múltiples vías de señalización, incluida la elevación del calcio intracelular y la reorganización del andamiaje estructural de la célula. La formación y liberación de microvesículas implica una maquinaria contráctil que une las membranas opuestas antes de separar la conexión de la membrana y lanzar la vesícula al espacio extracelular. [19] [20] [21]

La gemación de microvesículas se produce en lugares específicos de la membrana celular que están enriquecidos con lípidos y proteínas específicos que reflejan su origen celular. En estos lugares, las proteínas , los lípidos y los ácidos nucleicos se incorporan selectivamente a las microvesículas y se liberan al entorno circundante. [20]

Los exosomas son vesículas cubiertas de membrana, formadas intracelularmente y se consideran más pequeñas que 100 nm. A diferencia de las microvesículas, que se forman a través de un proceso de gemación de membrana o exocitosis , los exosomas se forman inicialmente por endocitosis . Los exosomas se forman por invaginación dentro de una célula para crear una vesícula intracelular llamada endosoma o vesícula endocítica. En general, los exosomas se forman segregando la carga (por ejemplo, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos) dentro del endosoma. Una vez formado, el endosoma se combina con una estructura conocida como cuerpo multivesicular (MVB). El MVB que contiene endosomas segregados finalmente se fusiona con la membrana plasmática, lo que resulta en la exocitosis de los exosomas. [21] [22]

Una vez formadas, tanto las microvesículas como los exosomas (denominados colectivamente vesículas extracelulares) circulan en el espacio extracelular cerca del sitio de liberación, donde pueden ser absorbidos por otras células o deteriorarse gradualmente. Además, algunas vesículas migran distancias significativas por difusión y finalmente aparecen en fluidos biológicos como el líquido cefalorraquídeo , la sangre y la orina . [21]

Mecanismo de desprendimiento

Existen tres mecanismos que conducen a la liberación de vesículas al espacio extracelular. El primero de estos mecanismos es la exocitosis a partir de cuerpos multivesiculares y la formación de exosomas. Otro mecanismo es la gemación de microvesículas directamente desde una membrana plasmática. Y el último es la muerte celular que conduce a la formación de vesículas apoptóticas . Todos estos son procesos que requieren energía.

En condiciones fisiológicas, la membrana plasmática de las células tiene una distribución asimétrica de fosfolípidos . Los aminofosfolípidos, la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina se encuentran secuestrados específicamente en la capa interna de la membrana. La distribución transbicapa de lípidos está bajo el control de tres bombas fosfolipídicas: una bomba dirigida hacia el interior, o flipasa ; una bomba dirigida hacia el exterior, o flopasa ; y una scramblasa lipídica , responsable de la redistribución no específica de lípidos a través de la membrana.

Después de la estimulación celular, incluida la apoptosis, un aumento posterior del Ca 2+ citosólico promueve la pérdida de la asimetría de los fosfolípidos de la membrana plasmática, la posterior exposición a la fosfatidilserina y un desequilibrio fosfolipídico transitorio entre el folíolo externo a expensas del folíolo interno, lo que conduce a la gemación de la membrana plasmática y la liberación de microvesículas. [23]

Contenido molecular

El contenido de lípidos y proteínas de las microvesículas se ha analizado utilizando varias técnicas bioquímicas. Las microvesículas muestran un espectro de moléculas encerradas dentro de las vesículas y sus membranas plasmáticas. Tanto el patrón molecular de la membrana como el contenido interno de la vesícula dependen del origen celular y de los procesos moleculares que desencadenan su formación. Debido a que las microvesículas no son células intactas, no contienen mitocondrias , Golgi , retículo endoplasmático o un núcleo con su ADN asociado. [22] [24]

Las membranas de las microvesículas están formadas principalmente por lípidos y proteínas de membrana . Independientemente de su tipo celular de origen, casi todas las microvesículas contienen proteínas implicadas en el transporte y la fusión de la membrana. Están rodeadas por una bicapa de fosfolípidos compuesta por varias moléculas lipídicas diferentes. El contenido proteico de cada microvesícula refleja el origen de la célula de la que se liberó. Por ejemplo, las liberadas por células presentadoras de antígenos (APC), como las células B y las células dendríticas , están enriquecidas en proteínas necesarias para la inmunidad adaptativa , mientras que las microvesículas liberadas por tumores contienen moléculas proapoptóticas y receptores oncogénicos (p. ej., EGFR). [22]

Además de las proteínas específicas del tipo celular de origen, algunas proteínas son comunes a la mayoría de las microvesículas. Por ejemplo, casi todas contienen las proteínas citoplasmáticas tubulina, actina y proteínas de unión a actina, así como muchas proteínas involucradas en la transducción de señales, la estructura y motilidad celular y la transcripción. La mayoría de las microvesículas contienen las llamadas "proteínas de choque térmico" hsp70 y hsp90 , que pueden facilitar las interacciones con las células del sistema inmunológico. Finalmente, las proteínas tetraspaninas , incluidas CD9 , CD37 , CD63 y CD81, son una de las familias de proteínas más abundantes que se encuentran en las membranas de las microvesículas. [22] [24] [25] [26] Muchas de estas proteínas pueden estar involucradas en la clasificación y selección de cargas específicas para ser cargadas en el lumen de la microvesícula o su membrana. [27]

Además de los lípidos y las proteínas, las microvesículas están enriquecidas con ácidos nucleicos (por ejemplo, ARN mensajero ( ARNm ) y microARN ( miARN )). La identificación de moléculas de ARN en microvesículas respalda la hipótesis de que son un vehículo biológico para la transferencia de ácidos nucleicos y, posteriormente, modulan la síntesis de proteínas de la célula diana. El ARN mensajero transportado de una célula a otra a través de microvesículas se puede traducir en proteínas, confiriendo una nueva función a la célula diana. El descubrimiento de que las microvesículas pueden transportar ARNm y miARN específicos sugiere que este puede ser un nuevo mecanismo de intercambio genético entre células. [26] [28] Los exosomas producidos por células expuestas al estrés oxidativo pueden mediar señales protectoras, reduciendo el estrés oxidativo en las células receptoras, un proceso que se propone que depende de la transferencia de ARN exosomal. [29] Estos ARN se dirigen específicamente a las microvesículas, en algunos casos conteniendo niveles detectables de ARN que no se encuentran en cantidades significativas en la célula donante. [26]

Debido a que las proteínas, los ARNm y los miARN específicos de las microvesículas son muy variables, es probable que estas moléculas se empaqueten específicamente en vesículas mediante un mecanismo de clasificación activo. En este momento, no está claro exactamente qué mecanismos intervienen en el empaquetamiento de proteínas solubles y ácidos nucleicos en microvesículas. [20] [30]

Papel en las células diana

Una vez liberadas de su célula de origen, las microvesículas interactúan específicamente con las células que reconocen uniéndose a receptores específicos de cada tipo de célula y unidos a la membrana. Debido a que las microvesículas contienen una variedad de moléculas de superficie, proporcionan un mecanismo para interactuar con diferentes receptores celulares e intercambiar material entre células. Esta interacción finalmente conduce a la fusión con la célula objetivo y la liberación de los componentes de las vesículas, transfiriendo así moléculas bioactivas, lípidos, material genético y proteínas. La transferencia de componentes de las microvesículas incluye ARNm y proteínas específicos, lo que contribuye a las propiedades proteómicas de las células objetivo. [26] Las microvesículas también pueden transferir miRNA que se sabe que regulan la expresión génica al alterar la renovación del ARNm. [20] [21] [24] [31]

Mecanismos de señalización

Degradación

En algunos casos, la degradación de las microvesículas es necesaria para la liberación de moléculas de señalización . Durante la producción de microvesículas, la célula puede concentrar y clasificar las moléculas de señalización que se liberan al espacio extracelular tras la degradación de las microvesículas. Las microvesículas derivadas de las células dendríticas, los macrófagos y la microglia contienen citocinas proinflamatorias y las neuronas y las células endoteliales liberan factores de crecimiento utilizando este mecanismo de liberación. [21]

Fusión

Las proteínas de la superficie de la microvesícula interactuarán con moléculas específicas, como la integrina , en la superficie de su célula diana. Al unirse, la microvesícula puede fusionarse con la membrana plasmática. Esto da como resultado la entrega de nucleótidos y proteínas solubles al citosol de la célula diana, así como la integración de lípidos y proteínas de membrana en su membrana plasmática. [3]

Internalización

Las microvesículas pueden ser endocitadas al unirse a sus dianas, lo que permite pasos adicionales de regulación por parte de la célula diana. La microvesícula puede fusionarse, integrando lípidos y proteínas de membrana en el endosoma mientras libera su contenido en el citoplasma. Alternativamente, el endosoma puede madurar en un lisosoma causando la degradación de la microvesícula y su contenido, en cuyo caso la señal se ignora. [3]

Transcitosis

Después de la internalización de la microvesícula por endocitosis, el endosoma puede moverse a través de la célula y fusionarse con la membrana plasmática, un proceso llamado transcitosis . Esto da como resultado la expulsión de la microvesícula de regreso al espacio extracelular o puede dar como resultado el transporte de la microvesícula a una célula vecina. [3] Este mecanismo podría explicar la capacidad de la microvesícula de cruzar barreras biológicas, como la barrera hematoencefálica , al moverse de una célula a otra. [32]

Señalización dependiente del contacto

En esta forma de señalización, la microvesícula no se fusiona con la membrana plasmática ni es engullida por la célula diana. De manera similar a los otros mecanismos de señalización, la microvesícula tiene moléculas en su superficie que interactuarán específicamente con su célula diana. Sin embargo, hay moléculas de superficie adicionales que pueden interactuar con moléculas receptoras que interactuarán con varias vías de señalización. [21] Este mecanismo de acción se puede utilizar en procesos como la presentación de antígenos, donde las moléculas MHC en la superficie de la microvesícula pueden estimular una respuesta inmunitaria. [27] Alternativamente, puede haber moléculas en las superficies de las microvesículas que puedan reclutar otras proteínas para formar complejos proteicos extracelulares que pueden estar involucrados en la señalización a la célula diana. [21]

Relevancia en la enfermedad

Cáncer

Fomentando fenotipos tumorales agresivos

El receptor oncogénico ECGFvIII, que se encuentra en un tipo específico de tumor de glioma agresivo , puede transferirse a una población no agresiva de células tumorales a través de microvesículas. Después de que se transfiere la proteína oncogénica, las células receptoras se transforman y muestran cambios característicos en los niveles de expresión de los genes diana. Es posible que la transferencia de otros oncogenes mutantes, como HER2 , pueda ser un mecanismo general por el cual las células malignas causan el crecimiento del cáncer en sitios distantes. [20] [31] Las microvesículas de células no cancerosas pueden enviar señales a las células cancerosas para que se vuelvan más agresivas. Tras la exposición a microvesículas de macrófagos asociados al tumor, las células de cáncer de mama se vuelven más invasivas in vitro . [33]

Promover la angiogénesis

La angiogénesis , que es esencial para la supervivencia y el crecimiento de los tumores, se produce cuando las células endoteliales proliferan para crear una matriz de vasos sanguíneos que se infiltran en el tumor y suministran los nutrientes y el oxígeno necesarios para el crecimiento del tumor. Varios informes han demostrado que las microvesículas asociadas a los tumores liberan factores proangiogénicos que promueven la proliferación de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento del tumor. Las microvesículas liberadas por las células tumorales y absorbidas por las células endoteliales también facilitan los efectos angiogénicos al transferir ARNm y miARN específicos. [21]

Participación en la resistencia a múltiples fármacos

Cuando los fármacos contra el cáncer, como la doxorrubicina, se acumulan en microvesículas, los niveles celulares del fármaco disminuyen, lo que puede contribuir en última instancia al proceso de resistencia a los fármacos. Se han demostrado procesos similares en microvesículas liberadas por células cancerosas insensibles al cisplatino . Las vesículas de estos tumores contenían casi tres veces más cisplatino que las liberadas por células sensibles al cisplatino. Por ejemplo, las células tumorales pueden acumular fármacos en microvesículas. Posteriormente, las microvesículas que contienen el fármaco se liberan de la célula al entorno extracelular, lo que media la resistencia a los agentes quimioterapéuticos y da como resultado un aumento significativo del crecimiento, la supervivencia y la metástasis del tumor . [20] [34]

Interferencia con la inmunidad antitumoral

Las microvesículas de varios tipos de tumores pueden expresar moléculas específicas de la superficie celular (por ejemplo, FasL o CD95) que inducen la apoptosis de las células T y reducen la eficacia de otras células inmunitarias. Las microvesículas liberadas de las células de linfoblastoma expresan la proteína inmunosupresora proteína de membrana latente 1 (LMP1), que inhibe la proliferación de células T y evita la eliminación de células tumorales circulantes (CTC). Como consecuencia, las células tumorales pueden desactivar las respuestas de las células T o eliminar por completo las células inmunitarias antitumorales mediante la liberación de microvesículas. [20] El uso combinado de microvesículas y 5-FU resultó en una mayor quimiosensibilidad de las células de carcinoma de células escamosas más que el uso de 5-FU o microvesículas solos [35]

Impacto en la metástasis tumoral

La degradación de la matriz extracelular es un paso crítico para promover el crecimiento y la metástasis tumoral. Las microvesículas derivadas de tumores a menudo contienen enzimas que degradan proteínas, incluidas la metaloproteinasa de matriz 2 ( MMP-2 ), la MMP-9 y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa ( uPA ). Al liberar estas proteasas, las células tumorales pueden degradar la matriz extracelular e invadir los tejidos circundantes. Asimismo, la inhibición de la MMP-2, la MMP-9 y la uPA evita que las microvesículas faciliten la metástasis tumoral. La digestión de la matriz también puede facilitar la angiogénesis, que es importante para el crecimiento tumoral y es inducida por la transferencia horizontal de ARN desde las microvesículas. [20]

Origen celular de las microvesículas

Se ha demostrado la liberación de microvesículas de células endoteliales, células musculares lisas vasculares , plaquetas , glóbulos blancos (por ejemplo, leucocitos y linfocitos ) y glóbulos rojos . Aunque algunas de estas poblaciones de microvesículas se producen en la sangre de individuos sanos y pacientes, existen cambios obvios en el número, el origen celular y la composición en varios estados patológicos. [36] [37] Ha quedado claro que las microvesículas desempeñan un papel importante en la regulación de los procesos celulares que conducen a la patogénesis de la enfermedad. Además, debido a que las microvesículas se liberan después de la apoptosis o la activación celular, tienen el potencial de inducir o amplificar los procesos patológicos. Algunas de las condiciones inflamatorias y patológicas en las que intervienen las microvesículas incluyen enfermedades cardiovasculares , hipertensión , trastornos neurodegenerativos , diabetes y enfermedades reumáticas . [21] [22]

Enfermedad cardiovascular

Las microvesículas están implicadas en la iniciación y progresión de la enfermedad cardiovascular. Las micropartículas derivadas de los monocitos agravan la aterosclerosis modulando las células inflamatorias. [38] Además, las microvesículas pueden inducir la coagulación uniéndose a factores de coagulación o induciendo la expresión de factores de coagulación en otras células. [39] Se encontró que las microvesículas circulantes aisladas de pacientes de cirugía cardíaca eran trombogénicas tanto en ensayos in vitro como en ratas. Las microvesículas aisladas de individuos sanos no tuvieron los mismos efectos y en realidad pueden tener un papel en la reducción de la coagulación. [40] [39] El factor tisular , un iniciador de la coagulación, se encuentra en altos niveles dentro de las microvesículas, lo que indica su papel en la coagulación. [41] Las células mesangiales renales expuestas a medios con alto contenido de glucosa liberan microvesículas que contienen factor tisular, que tiene un efecto angiogénico sobre las células endoteliales. [42]

Inflamación

Las microvesículas contienen citocinas que pueden inducir inflamación a través de numerosas vías diferentes. [39] Estas células liberarán más microvesículas, que tienen un efecto aditivo. Esto puede atraer neutrófilos y leucocitos a la zona, lo que da lugar a la agregación de células. [3] [43] Sin embargo, las microvesículas también parecen estar implicadas en una respuesta fisiológica normal a la enfermedad, ya que hay mayores niveles de microvesículas que resultan de la patología. [39]

Trastornos neurológicos

Las microvesículas parecen estar implicadas en una serie de enfermedades neurológicas. Dado que están implicadas en numerosas enfermedades vasculares y la inflamación, los accidentes cerebrovasculares y la esclerosis múltiple parecen ser otras enfermedades en las que están implicadas las microvesículas. Las microvesículas circulantes parecen tener un mayor nivel de proteínas tau fosforiladas durante la etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer . De manera similar, los niveles elevados de CD133 son un indicador de epilepsia . [44]

Aplicaciones clínicas

Detección del cáncer

Las microvesículas asociadas a tumores son abundantes en la sangre, la orina y otros fluidos corporales de los pacientes con cáncer, y probablemente estén involucradas en la progresión del tumor. Ofrecen una oportunidad única de acceder de manera no invasiva a la riqueza de información biológica relacionada con sus células de origen. La cantidad y la composición molecular de las microvesículas liberadas de las células malignas varía considerablemente en comparación con las liberadas de las células normales. Por lo tanto, la concentración de microvesículas plasmáticas con marcadores moleculares indicativos del estado de la enfermedad se puede utilizar como una biofirma sanguínea informativa para el cáncer. [19] Las microvesículas expresan muchas proteínas unidas a la membrana, algunas de las cuales se pueden utilizar como biomarcadores tumorales. [45] Varios marcadores tumorales accesibles como proteínas en la sangre o la orina se han utilizado para detectar y diagnosticar varios tipos de cáncer. En general, los marcadores tumorales son producidos por el propio tumor o por el cuerpo en respuesta a la presencia de cáncer o algunas afecciones inflamatorias. Si el nivel de un marcador tumoral es más alto de lo normal, se examina al paciente más de cerca para buscar cáncer u otras afecciones. Por ejemplo, CA19-9 , CA-125 y CEA se han utilizado para ayudar a diagnosticar neoplasias malignas pancreáticas , ováricas y gastrointestinales , respectivamente. Sin embargo, aunque han demostrado su utilidad clínica, ninguno de estos marcadores tumorales es muy sensible o específico. Los datos de investigación clínica sugieren que los marcadores tumorales específicos expuestos en microvesículas son útiles como herramienta clínica para diagnosticar y controlar la enfermedad. [46] También se están realizando investigaciones para determinar si los marcadores tumorales específicos expuestos en microvesículas son predictivos de la respuesta terapéutica. [47] [48] [49] [50]

La evidencia producida por grupos de investigación independientes ha demostrado que las microvesículas de las células de tejidos sanos, o microARN seleccionados de estas microvesículas, se pueden emplear para revertir muchos tumores en modelos de cáncer preclínicos y se pueden usar en combinación con quimioterapia. [51] [52]

Por el contrario, las microvesículas procesadas a partir de una célula tumoral están involucradas en el transporte de proteínas cancerosas y en la entrega de microARN al tejido sano circundante. Conduce a un cambio de fenotipo de célula sana y crea un ambiente favorable para los tumores. Las microvesículas juegan un papel importante en la angiogénesis tumoral y en la degradación de la matriz debido a la presencia de metaloproteasas , que facilitan la metástasis. También están involucradas en la intensificación de la función de los linfocitos T reguladores y en la inducción de la apoptosis de los linfocitos T citotóxicos , porque las microvesículas liberadas de una célula tumoral contienen ligando Fas y TRAIL . Impiden la diferenciación de monocitos a células dendríticas .

Las microvesículas tumorales también transportan antígenos tumorales , por lo que pueden ser un instrumento para desarrollar vacunas contra los tumores. Los microARN circulantes y los segmentos de ADN en todos los fluidos corporales pueden ser marcadores potenciales para el diagnóstico de tumores. [20]

Microvesículas y artritis reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por la inflamación de las articulaciones. En la etapa temprana hay abundantes células Th17 que producen citocinas proinflamatorias IL-17A, IL-17F, TNF , IL-21 e IL-22 en el líquido sinovial . Los linfocitos T reguladores tienen una capacidad limitada para controlar estas células. En la etapa tardía, la extensión de la inflamación se correlaciona con el número de macrófagos activados que contribuyen a la inflamación de las articulaciones y la destrucción de los huesos y el cartílago , porque tienen la capacidad de transformarse en osteoclastos que destruyen el tejido óseo. La síntesis de especies reactivas de oxígeno , proteasas y prostaglandinas por los neutrófilos aumenta. La activación de las plaquetas a través del receptor de colágeno GPVI estimula la liberación de microvesículas de las membranas citoplasmáticas de las plaquetas. Estas micropartículas son detectables a un alto nivel en el líquido sinovial y promueven la inflamación de las articulaciones al transportar la citocina proinflamatoria IL-1 .

Marcadores biológicos de enfermedades

Además de detectar el cáncer, es posible utilizar las microvesículas como marcadores biológicos para dar pronósticos para varias enfermedades. Muchos tipos de enfermedades neurológicas están asociadas con un nivel elevado de tipos específicos de microvesículas circulantes. Por ejemplo, los niveles elevados de proteínas tau fosforiladas se pueden utilizar para diagnosticar a pacientes en etapas tempranas de Alzheimer. Además, es posible detectar niveles elevados de CD133 en microvesículas de pacientes con epilepsia. [44]

Mecanismo de administración de fármacos

Las microvesículas circulantes pueden ser útiles para la administración de fármacos a dianas muy específicas. Mediante el uso de electroporación o centrifugación para insertar fármacos en microvesículas dirigidas a células específicas, es posible dirigir el fármaco de forma muy eficiente. [32] Esta orientación puede ayudar a reducir las dosis necesarias, así como a prevenir efectos secundarios no deseados. Pueden dirigir fármacos antiinflamatorios a tejidos específicos. [43] Además, las microvesículas circulantes pueden eludir la barrera hematoencefálica y entregar su carga a las neuronas sin tener efecto sobre las células musculares. La barrera hematoencefálica suele ser un obstáculo difícil de superar al diseñar fármacos, y las microvesículas pueden ser un medio para superarla. [32] La investigación actual está estudiando la posibilidad de crear microvesículas de forma sintética de forma eficiente, o aislarlas de líneas celulares de pacientes o modificadas genéticamente. [53]

Las microvesículas utilizadas en los enfoques de edición genómica terapéutica a veces se denominan “gésículas”, especialmente si se utilizan para empaquetar/entregar el complejo Cas9 RNP. [54]

Véase también

Referencias

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