El indol es un sólido a temperatura ambiente. Se produce naturalmente en las heces humanas y tiene un intenso olor fecal . Sin embargo, en concentraciones muy bajas tiene un olor floral [3] y es un componente de muchos perfumes . También se encuentra en el alquitrán de hulla . Se ha identificado en el cannabis . [4] Es el principal compuesto volátil del tofu apestoso . [5]
El nombre indol es un acrónimo de las palabras ind igo y ole um , ya que el indol se aisló por primera vez mediante el tratamiento del tinte índigo con oleum.
Historia
La química del indol comenzó a desarrollarse con el estudio del tinte índigo . El índigo se puede convertir en isatina y luego en oxindol . Luego, en 1866, Adolf von Baeyer redujo el oxindol a indol utilizando polvo de zinc . [7] En 1869, propuso una fórmula para el indol. [8]
Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se supo que el sustituyente indol está presente en muchos alcaloides importantes , conocidos como alcaloides indol (p. ej., triptófano y auxinas ), y sigue siendo un área activa de investigación en la actualidad. [9]
Biosíntesis y función.
El indol se biosintetiza en la vía del shikimato mediante antranilato . [2] Es un intermediario en la biosíntesis del triptófano , donde permanece dentro de la molécula de triptófano sintasa entre la eliminación del 3-fosfo-gliceraldehído y la condensación con serina . Cuando se necesita indol en la célula, generalmente se produce a partir del triptófano mediante la triptofanasa . [10]
Los métodos clásicos comunes aplicados para la detección de indoles extracelulares y ambientales son los ensayos de reactivos de Salkowski , Kovács , Ehrlich y la HPLC . [16] [17] [18] Para la detección y medición del indol intracelular es aplicable un biosensor sensible al indol codificado genéticamente . [19]
El indol y sus derivados también se pueden sintetizar mediante diversos métodos. [25] [26] [27]
Las principales rutas industriales parten de la anilina mediante una reacción en fase de vapor con etilenglicol en presencia de catalizadores :
En general, las reacciones se llevan a cabo entre 200 y 500 °C. Los rendimientos pueden llegar hasta el 60%. Otros precursores del indol incluyen formiltoluidina, 2-etilanilina y 2-(2-nitrofenil)etanol, todos los cuales sufren ciclaciones . [28]
Síntesis de indol de Leimgruber-Batcho
La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es un método eficaz para sintetizar indol e indoles sustituidos. [29] Este método, originalmente divulgado en una patente en 1976, es de alto rendimiento y puede generar indoles sustituidos. Este método es especialmente popular en la industria farmacéutica , donde muchos fármacos se componen de indoles específicamente sustituidos.
Síntesis de indol de Fischer
Uno de los métodos más antiguos y fiables para sintetizar indoles sustituidos es la síntesis de indol de Fischer , desarrollada en 1883 por Emil Fischer . Aunque la síntesis de indol en sí es problemática utilizando la síntesis de indol de Fischer, a menudo se usa para generar indoles sustituidos en las posiciones 2 y/o 3. Sin embargo, el indol todavía se puede sintetizar utilizando la síntesis de indol de Fischer haciendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico seguido de descarboxilación del ácido indol-2-carboxílico formado. Esto también se ha logrado en una síntesis en un solo recipiente utilizando irradiación de microondas. [30]
A diferencia de la mayoría de las aminas , el indol no es básico : al igual que el pirrol , el carácter aromático del anillo significa que el par solitario de electrones del átomo de nitrógeno no está disponible para la protonación. [33] Sin embargo, los ácidos fuertes como el ácido clorhídrico pueden protonar el indol. El indol se protona principalmente en C3, en lugar de N1, debido a la reactividad similar a la enamina de la porción de la molécula ubicada fuera del anillo de benceno . La forma protonada tiene un p K a de −3,6. La sensibilidad de muchos compuestos indólicos (p. ej., triptaminas ) en condiciones ácidas es causada por esta protonación.
Sustitución electrófila
La posición más reactiva del indol para la sustitución aromática electrófila es C3, que es de 10 a 13 veces más reactiva que el benceno . Por ejemplo, se alquila mediante serina fosforilada en la biosíntesis del aminoácido triptófano. La formilación de indol de Vilsmeier-Haack [34] se llevará a cabo a temperatura ambiente exclusivamente en C3.
Dado que el anillo pirrólico es la porción más reactiva del indol, la sustitución electrófila del anillo carbocíclico (benceno) generalmente tiene lugar sólo después de que se sustituyen N1, C2 y C3. Una excepción notable ocurre cuando la sustitución electrófila se lleva a cabo en condiciones suficientemente ácidas para protonar exhaustivamente C3. En este caso, C5 es el sitio más común de ataque electrofílico. [35]
Acidez N – H y complejos organometálicos de aniones indol
El centro N–H tiene una p K a de 21 en DMSO , por lo que se requieren bases muy fuertes como el hidruro de sodio o el n -butil litio y condiciones libres de agua para una desprotonación completa . Los derivados organometálicos resultantes pueden reaccionar de dos maneras. Las sales más iónicas , como los compuestos de sodio o potasio , tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno-1, mientras que los compuestos de magnesio más covalentes ( reactivos de indol Grignard ) y (especialmente) los complejos de zinc tienden a reaccionar en el carbono 3 (ver figura a continuación). De manera análoga, los disolventes apróticos polares como el DMF y el DMSO tienden a favorecer el ataque del nitrógeno, mientras que los disolventes no polares como el tolueno favorecen el ataque del C3. [36]
Acidez del carbono y litiación C2.
Después del protón N-H, el hidrógeno en C2 es el siguiente protón más ácido del indol. La reacción de indoles protegidos con N con butil-litio o diisopropilamida de litio da como resultado una litiación exclusivamente en la posición C2. Este fuerte nucleófilo puede utilizarse luego como tal con otros electrófilos.
Bergman y Venemalm desarrollaron una técnica para litiar la posición 2 del indol no sustituido, [37] al igual que Katritzky. [38]
Oxidación del indol
Debido a la naturaleza rica en electrones del indol, se oxida fácilmente . Los oxidantes simples como la N -bromosuccinimida oxidarán selectivamente el indol 1 a oxindol ( 4 y 5 ).
Cicloadiciones de indol
Sólo el enlace pi C2-C3 del indol es capaz de realizar reacciones de cicloadición . Las variantes intramoleculares suelen tener mayor rendimiento que las cicloadiciones intermoleculares. Por ejemplo, Padwa et al. [39] han desarrollado esta reacción de Diels-Alder para formar intermedios avanzados de estricnina . En este caso, el 2-aminofurano es el dieno , mientras que el indol es el dienófilo . Los indoles también sufren cicloadiciones intramoleculares [2+3] y [2+2].
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enlaces externos
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Síntesis de indoles (resumen de métodos recientes)
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