La digoxina (más conocida como Digitalis ), vendida bajo la marca Lanoxin, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar diversas afecciones cardíacas . [4] Se utiliza con mayor frecuencia para la fibrilación auricular , el aleteo auricular y la insuficiencia cardíaca . [4] La digoxina es uno de los medicamentos más antiguos utilizados en el campo de la cardiología . Actúa aumentando la contractilidad del miocardio , aumentando el volumen sistólico y la presión arterial , reduciendo la frecuencia cardíaca y extendiendo en cierta medida el período de contracción . [5] La digoxina se toma por vía oral o mediante inyección en una vena . [4] La digoxina tiene una vida media de aproximadamente 36 horas administrada en dosis promedio en pacientes con función renal normal. Se excreta mayoritariamente sin cambios por la orina.
Los efectos secundarios comunes incluyen agrandamiento de los senos y otros efectos secundarios generalmente debidos a una dosis excesiva. [4] [6] Estos efectos secundarios pueden incluir pérdida de apetito, náuseas, problemas para ver, confusión y latidos cardíacos irregulares . [6] Se requiere mayor cuidado en personas mayores y en aquellas con mala función renal . [6] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro. [3]
La digoxina pertenece a la familia de medicamentos de los glucósidos cardíacos . [4] Se aisló por primera vez en 1930 de la planta dedalera , Digitalis lanata . [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 241 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [10] [11]
Las indicaciones más comunes para la digoxina son la fibrilación auricular y el aleteo auricular con respuesta ventricular rápida , [12] [13] especialmente en pacientes mayores o menos activos, [14] aunque en algunos pacientes se pueden preferir los betabloqueantes y/o los bloqueadores de los canales de calcio . como los más jóvenes, más activos, o aquellos sin insuficiencia cardíaca o inestabilidad hemodinámica. [15]
Los primeros estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de muerte en pacientes que tomaban digoxina, a pesar de un intento de tener en cuenta otros factores de riesgo de muerte (el llamado emparejamiento de puntuación de propensión ). [16] [17] Sin embargo, las revisiones sistemáticas centradas en ensayos controlados aleatorios de digoxina (que aseguraron la similitud entre los pacientes que tomaban digoxina y los que no la tomaban) no mostraron diferencias en la mortalidad. [18] [19] La evidencia sugirió que el aumento de la mortalidad en los pacientes que tomaban digoxina se debía a que tenían una enfermedad cardíaca peor que aquellos que no la tomaban. [20] También pueden ocurrir arritmias cardíacas cuando a los pacientes se les receta digoxina junto con tiazidas y diuréticos de asa. [21]
La digitalis (es decir, extractos, incluida la digoxina, del género de plantas Digitalis ) fue el primer fármaco utilizado para tratar la hidropesía (tobillos hinchados, un síntoma de insuficiencia cardíaca) tras su descubrimiento por William Withering . [22] Junto con los diuréticos , fue la base del tratamiento de la insuficiencia cardíaca durante más de un siglo. Desde la introducción de otros medicamentos con mejores resultados y menos efectos adversos, generalmente ahora solo se usa cuando la insuficiencia cardíaca está asociada con fibrilación auricular o frecuencia ventricular rápida. [23] En determinadas circunstancias, se puede utilizar bajo la orientación de un especialista además de, o en lugar de, los tratamientos de primera línea recomendados con inhibidores de la ECA , betabloqueantes , antagonistas mineralocorticoides e inhibidores de SGLT-2 , cuando no sean eficaces o no. tolerado. [24] [23]
La digoxina también se usa por vía intrafetal o amniótica durante los abortos al final del segundo y tercer trimestre del embarazo. Por lo general, causa la muerte fetal (medida por el cese de la actividad cardíaca) a las pocas horas de la administración. [25]
La aparición de reacciones adversas al medicamento es común debido a su estrecho índice terapéutico (el margen entre efectividad y toxicidad ). La ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario ) se menciona en muchos libros de texto como un efecto secundario, que se cree que se debe a la fracción esteroide similar al estrógeno de la molécula de digoxina, [26] pero cuando se busca sistemáticamente, la evidencia de esto es equívoca hasta 2005. . [27] Se dice que la combinación de aumento de la arritmogénesis ( auricular ) y conducción auriculoventricular (AV) inhibida (por ejemplo , taquicardia auricular paroxística con bloqueo AV, la llamada "PAT con bloqueo") es patognomónica (es decir, diagnóstica) de la digoxina. toxicidad. [28][actualizar]
La digoxina puede provocar arritmias cardíacas cuando se administra con tiazidas y diuréticos de asa. Esto se debe a que la coadministración de digoxina con medicamentos como tiazidas y diuréticos de asa puede causar hipopotasemia, niveles bajos de potasio sérico en la sangre. Esto exacerba el potencial de arritmias cardíacas porque los niveles bajos de potasio reducen la cantidad de K+ en la bomba de ATPasa y aumentan demasiado los niveles de calcio, lo que conduce a estas arritmias. [29] También puede causar alteraciones visuales, así como mareos o desmayos.
Varios otros fármacos asociados con RAM en uso concomitante incluyen verapamilo, amiodarona, quinidina, tetraciclina y eritromicina.
En caso de sobredosis, se necesitan las medidas de apoyo habituales. Si las arritmias son molestas o se produce una hiperpotasemia maligna (aumento inexorable del nivel de potasio debido a la parálisis de las bombas de Na/K dependientes de ATPasa unidas a la membrana celular ), el antídoto específico es la antidigoxina (fragmentos de anticuerpos contra la digoxina, nombres comerciales Digibind y Digifab). . [30] El mecanismo de acción de fármacos como Digibind y Digifab, utilizados cuando se producen eventos adversos con el uso de digoxina, es que las regiones FAB de los anticuerpos creados contra la digoxina aceleran la excreción del fármaco en la orina. Por lo tanto, la cantidad de digoxina en el cuerpo disminuye rápidamente a medida que se excreta rápidamente.
El principal mecanismo de acción de la digoxina implica la inhibición de la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio ( Na+/K+ ATPasa ), principalmente en el miocardio . [5] Esta inhibición provoca un aumento en los niveles de sodio intracelular , lo que resulta en una disminución de la actividad del intercambiador de sodio-calcio , que normalmente importa tres iones de sodio extracelulares a la célula y transporta un ión de calcio intracelular fuera de la célula. La inversión de este intercambiador, provocada por el aumento del sodio intracelular, da como resultado un aumento de la concentración de calcio intracelular disponible para las proteínas contráctiles . El aumento de las concentraciones de calcio conduce a la unión de más calcio a la troponina C , lo que resulta en un aumento de la inotropía . El aumento del calcio intracelular alarga la fase 4 y la fase 0 del potencial de acción cardíaco , lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca. [31] El aumento de cantidades de Ca 2+ también conduce a un mayor almacenamiento de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que provoca un aumento correspondiente en la liberación de calcio durante cada potencial de acción. Esto conduce a una mayor contractilidad (la fuerza de contracción) del corazón sin aumentar el gasto de energía del corazón. [ cita necesaria ]
La inhibición de la bomba de sodio también puede mejorar la sensibilidad de los barorreceptores en la insuficiencia cardíaca y puede explicar algunos de los efectos neurohormonales de la digoxina. [32]
La digoxina también tiene importantes efectos parasimpáticos , particularmente en el nodo auriculoventricular . [33] Si bien aumenta la magnitud de la contractilidad del miocardio , la duración de la contracción sólo aumenta ligeramente. Su uso como fármaco antiarrítmico , entonces, proviene de sus propiedades estimulantes del parasimpático directo e indirecto. La estimulación del nervio vago ralentiza la conducción en el nódulo AV al aumentar el período refractario de los miocitos cardíacos. El nódulo AV ralentizado da a los ventrículos más tiempo para llenarse antes de contraerse. Este efecto cronotrópico negativo es sinérgico con el efecto directo sobre las células marcapasos cardíacas. La arritmia en sí no se ve afectada, pero la función de bombeo del corazón mejora debido a un mayor llenado.
En general, la frecuencia cardíaca disminuye mientras que el volumen sistólico aumenta, lo que resulta en un aumento neto de la presión arterial , lo que lleva a una mayor perfusión tisular . Esto hace que el miocardio funcione de manera más eficiente, con una hemodinámica optimizada y una curva de función ventricular mejorada.
Otros efectos eléctricos incluyen un breve aumento inicial en el potencial de acción , seguido de una disminución a medida que aumenta la conductancia del K + debido al aumento de las cantidades intracelulares de iones Ca 2+ . El período refractario de las aurículas y los ventrículos disminuye, mientras que aumenta en los nódulos sinoauriculares y AV. Se genera un potencial de membrana en reposo menos negativo, lo que conduce a una mayor irritabilidad.
La velocidad de conducción aumenta en las aurículas, pero disminuye en el nódulo AV. El efecto sobre las fibras de Purkinje y los ventrículos es insignificante. La automaticidad también aumenta en las aurículas , el nódulo AV, las fibras de Purkinje y los ventrículos. [34]
Los cambios en el ECG observados en personas que toman digoxina incluyen un aumento del intervalo PR (debido a una disminución de la conducción AV) y un intervalo QT más corto. Además, la onda T puede estar invertida y acompañada de depresión del ST. Puede causar ritmo de la unión AV y latidos ectópicos (bigeminismo), lo que resulta en taquicardia ventricular y fibrilación .
La digoxina también es un agonista muscarínico del receptor M2 . [35]
La digoxina generalmente se administra por vía oral, pero también se puede administrar mediante inyección intravenosa en situaciones urgentes (la inyección intravenosa debe ser lenta y se debe controlar el ritmo cardíaco). Si bien la terapia intravenosa puede tolerarse mejor (menos náuseas), la digoxina tiene una vida media de distribución muy larga en el tejido cardíaco, lo que retrasará su inicio de acción varias horas. La vida media es de aproximadamente 36 horas para pacientes con función renal normal ; la digoxina se administra una vez al día, generalmente en dosis de 125 μg o 250 μg. [ cita necesaria ]
La eliminación de la digoxina se realiza principalmente por excreción renal e involucra a la glicoproteína P , lo que conduce a interacciones clínicas significativas con los fármacos inhibidores de la glicoproteína P. Los ejemplos comúnmente utilizados en pacientes con problemas cardíacos incluyen espironolactona , verapamilo y amiodarona . En pacientes con función renal disminuida, la vida media es considerablemente más larga, junto con una disminución del Vd (volumen de distribución), lo que exige una reducción de la dosis o un cambio a un glucósido diferente , como la digitoxina (no disponible en los Estados Unidos). , que tiene una vida media de eliminación mucho más larga , de unos siete días, y se elimina por el hígado. [ cita necesaria ]
Los niveles plasmáticos efectivos varían según la indicación médica. Para la insuficiencia cardíaca congestiva , se recomiendan niveles entre 0,5 y 1,0 ng/ml. [36] Esta recomendación se basa en un análisis post hoc de ensayos prospectivos, lo que sugiere que niveles más altos pueden estar asociados con mayores tasas de mortalidad . Para el control de la frecuencia cardíaca ( fibrilación auricular ), los niveles plasmáticos están menos definidos y generalmente se ajustan a una frecuencia cardíaca objetivo. Normalmente, los niveles de digoxina se consideran terapéuticos para el control de la frecuencia cardíaca entre 0,5 y 2,0 ng/ml (o 0,6 y 2,6 nmol/L). [37] En caso de sospecha de toxicidad o ineficacia, se deben controlar los niveles de digoxina. Los niveles de potasio en plasma también deben controlarse estrechamente (consulte los efectos secundarios a continuación).
La quinidina , el verapamilo y la amiodarona aumentan los niveles plasmáticos de digoxina (desplazando los sitios de unión a los tejidos y deprimiendo el aclaramiento renal de digoxina), por lo que se debe controlar cuidadosamente la digoxina plasmática cuando se coadministran. [ cita necesaria ]
Un estudio que analizó si la digoxina afectaba a hombres y mujeres de manera diferente encontró que la digoxina no redujo las muertes en general, pero sí resultó en menos hospitalizaciones. Las mujeres que tomaron digoxina murieron "con más frecuencia" (33%) que las que tomaron placebo (29%). La digoxina aumentó el riesgo de muerte en las mujeres en un 23%. No hubo diferencias en la tasa de mortalidad de los hombres en el estudio. [38]
La digoxina también se utiliza como sustancia de control estándar para evaluar la inhibición de la glicoproteína P. [39]
La digoxina parece ser un fármaco selectivo periféricamente debido a la absorción cerebral limitada causada por la unión a la glicoproteína P. [40] [41]
La bacteria Eggerthella lenta se ha relacionado con una disminución de la toxicidad de la digoxina. [42] Estos efectos se han estudiado mediante comparaciones entre norteamericanos e indios del sur, en los que un perfil reducido del metabolito de digoxina se correlaciona con la abundancia de E. lenta . [43] Otros estudios también han revelado un aumento en la toxicidad de la digoxina cuando se usa junto con eritromicina o tetraciclina ; las investigaciones atribuyeron esto a la disminución de la población de E. lenta . [44]
Los derivados de plantas del género Digitalis tienen una larga historia de uso médico. Nicholas Culpeper se refirió a varios usos médicos de la dedalera en su publicación de 1652 El médico inglés . [45] A William Withering se le atribuye la primera descripción publicada del uso sistemático de los derivados de Digitalis en su libro de 1785 An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases . [46] Su uso fue algo esporádico hasta que Sir James Mackenzie identificó el fenómeno de la fibrilación auricular , y las acciones de la digital sobre este. [47] Sus efectos fueron explicados por primera vez por Arthur Robertson Cushny . [48] El nombre es un acrónimo , derivado de Digitalis lanata y toxina . [49]
En 1930, el Dr. Sydney Smith aisló por primera vez la digoxina de la planta dedalera , Digitalis lanata . [7] [8] [50] Inicialmente, la digoxina se purificó disolviendo el material vegetal seco en acetona y hirviendo la solución en cloroformo. Luego la solución se hizo reaccionar con ácido acético y una pequeña cantidad de cloruro férrico y ácido sulfúrico ( reacción de Keller ). La digoxina se distinguía de otros glucósidos por la solución de color verde oliva producida a partir de esta reacción, completamente libre de rojo. [50]
Charles Cullen admitió en 2003 haber matado a 40 pacientes hospitalizados con sobredosis de medicamentos para el corazón (generalmente digoxina) en hospitales de Nueva Jersey y Pensilvania durante sus 19 años de carrera como enfermero. El 10 de marzo de 2006, fue sentenciado a 18 cadenas perpetuas consecutivas y no es elegible para libertad condicional . [51]
El 25 de abril de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) emitió un comunicado de prensa [52] alertando al público sobre un retiro de Clase I de Digitek, una marca de digoxina producida por Mylan . [53] Algunas tabletas se lanzaron con doble espesor y, por lo tanto, doble potencia, lo que provocó que algunos pacientes experimentaran toxicidad por digoxina. Dos semanas después se anunció una demanda colectiva contra el fabricante islandés de medicamentos genéricos Actavis . [54]
El 31 de marzo de 2009, la FDA anunció otro retiro del mercado de píldoras genéricas de digoxina al publicar este comunicado de prensa de la compañía en el sitio web de la agencia: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. anuncia un retiro voluntario a nivel nacional de todos los lotes de tabletas de digoxina debido a la variabilidad del tamaño". Un comunicado de prensa del 31 de marzo de Caraco , una empresa farmacéutica de genéricos, decía:
[Todas] las tabletas de digoxina, USP, 0,125 mg y digoxina, USP, 0,25 mg de la marca Caraco, distribuidas antes del 31 de marzo de 2009, que no están vencidas y se encuentran dentro de la fecha de vencimiento de septiembre de 2011, se están retirando voluntariamente a el nivel del consumidor. Las tabletas están siendo retiradas del mercado porque pueden diferir en tamaño y, por lo tanto, podrían contener más o menos cantidad del ingrediente activo, digoxina. [ cita necesaria ]
Un estudio de 2008 sugirió que la digoxina tiene efectos beneficiosos no sólo para el corazón, sino también para reducir el riesgo de ciertos tipos de cáncer. [55] Sin embargo, los comentarios sobre este estudio sugirieron que la digoxina no es eficaz para reducir el riesgo de cáncer en concentraciones terapéuticas del fármaco, [56] por lo que los resultados necesitan más investigación. [57]
Las preparaciones de digoxina se comercializan con las marcas Cardigox; cardiogoxina; Cardioxina; cardoxina; coragoxina; digacina; Digicor; Digitek; digomal; Excavar; digosina; digoxina Navtivelle; Digoxina-Sandoz; digoxina-sandoz; digoxina-zori; dilanacina; Eudigox; fargoxina; Grexina; lanacordina; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; lanoxina; lanoxina PG; Lenoxicaps; Lenoxina; Lifusina; mapluxina; natigoxina; Novodigal; purgoxina; Sigmaxina; Sigmaxina-PG; Toloxina. [58] [59]
Los glucósidos cardíacos, en particular la digoxina, se han utilizado convencionalmente para el tratamiento de problemas cardíacos comunes, principalmente insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas. También se ha estudiado la interacción de la digoxina y el cáncer. A pesar de la existencia de numerosos estudios preclínicos que investigaron los efectos anticancerígenos de la digoxina, hasta el momento no hay resultados sólidos y concluyentes.
Varios estudios han sugerido que la digoxina puede tener propiedades anticancerígenas, [60] otros no. [61]
La digoxina, como glucósido cardíaco, tiene una estructura química básicamente similar a la del estradiol . La digoxina tiene la capacidad de unirse a los receptores de estrógeno y, por lo tanto, se ha propuesto que podría aumentar el riesgo de cáncer de mama y de útero sensibles a los estrógenos. [62] Un gran estudio danés encontró un panorama complicado, con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama entre las mujeres que tomaban digoxina, pero mejores características de pronóstico. [63] El Estudio de salud de enfermeras encontró un ligero aumento similar del riesgo. [64]
La digoxina inhibe la proliferación de muchas líneas celulares cancerosas in vitro , [65] [66] pero su relevancia para el cáncer in vivo aún no está clara.
