El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos causada por el virus del dengue , prevalente en áreas tropicales y subtropicales . Con frecuencia es asintomática ; si aparecen síntomas, generalmente comienzan entre 3 y 14 días después de la infección. Estos pueden incluir fiebre alta , dolor de cabeza , vómitos , dolores musculares y articulares , y una picazón y erupción cutánea características . La recuperación generalmente demora de dos a siete días. En una pequeña proporción de casos, la enfermedad se desarrolla en dengue grave (anteriormente conocido como fiebre hemorrágica del dengue o síndrome de choque por dengue) [8] con sangrado , niveles bajos de plaquetas en sangre , pérdida de plasma sanguíneo y presión arterial peligrosamente baja . [1] [2]
El virus del dengue tiene cuatro serotipos confirmados ; la infección con un tipo generalmente otorga inmunidad de por vida a ese tipo, pero solo inmunidad a corto plazo a los otros. La infección posterior con un tipo diferente aumenta el riesgo de complicaciones graves. [9] Los síntomas del dengue se parecen a los de muchas otras enfermedades, como la malaria , la influenza y el zika . [10] Hay análisis de sangre disponibles para confirmar el diagnóstico, incluida la detección de ARN viral o anticuerpos contra el virus. [11]
No existe un tratamiento específico para el dengue. En los casos leves, el tratamiento se centra en el alivio de los síntomas de dolor. Los casos graves de dengue requieren hospitalización; el tratamiento del dengue agudo es de apoyo e incluye la administración de líquidos por vía oral o intravenosa . [1] [2]
El dengue se transmite por varias especies de mosquitos hembra del género Aedes , principalmente Aedes aegypti . [1] La infección se puede prevenir eliminando a los mosquitos y previniendo las picaduras. [12] Se han aprobado dos tipos de vacunas contra el dengue que están disponibles comercialmente. Dengvaxia se puso a disposición en 2016, pero solo se recomienda para prevenir la reinfección en personas que ya se han infectado. [13] La segunda vacuna, Qdenga, se puso a disposición en 2022 y es adecuada para adultos, adolescentes y niños a partir de los cuatro años. [14]
Las primeras descripciones de un brote de dengue datan de 1779; su causa viral y propagación se entendieron a principios del siglo XX. [15] El dengue, que ya es endémico en más de cien países, se está extendiendo desde las regiones tropicales y subtropicales hasta la península Ibérica y los estados del sur de los EE. UU., en parte atribuido al cambio climático. [7] [16] Está clasificado como una enfermedad tropical desatendida . [17] Durante 2023, se notificaron más de 5 millones de infecciones, con más de 5000 muertes relacionadas con el dengue. [7] Como la mayoría de los casos son asintomáticos o leves, las cifras reales de casos y muertes por dengue están subnotificadas. [7]
Por lo general, las personas infectadas con el virus del dengue son asintomáticas (80%) o presentan solo síntomas leves, como fiebre sin complicaciones. [18] [19] Otros tienen una enfermedad más grave (5%) y, en una pequeña proporción, es potencialmente mortal. [18] [19] El período de incubación (tiempo entre la exposición y la aparición de los síntomas) varía de 3 a 14 días, pero lo más frecuente es que sea de 4 a 7 días. [20]
Los síntomas característicos del dengue leve son fiebre de aparición repentina, dolor de cabeza (normalmente localizado detrás de los ojos), dolores musculares y articulares, náuseas, vómitos, inflamación de los ganglios linfáticos y sarpullido. [1] [12] Si progresa a dengue grave, los síntomas son dolor abdominal intenso, vómitos persistentes, respiración rápida, sangrado de encías o nariz, fatiga, inquietud, sangre en el vómito o las heces, sed extrema, piel pálida y fría y sensación de debilidad. [1]
El curso de la infección se divide en tres fases: febril, crítica y de recuperación. [21]
La fase febril implica fiebre alta (40 °C/104 °F), y se asocia con dolor generalizado y dolor de cabeza; esto suele durar de dos a siete días. [22] [1] También puede haber náuseas, vómitos, sarpullido y dolores en los músculos y las articulaciones. [1]
La mayoría de las personas se recuperan en una semana aproximadamente. En aproximadamente el 5% de los casos, los síntomas empeoran y pueden llegar a ser mortales. Esto se denomina dengue grave (antes llamado fiebre hemorrágica del dengue o síndrome de choque por dengue ). [21] [23] El dengue grave puede provocar shock, hemorragia interna, insuficiencia orgánica e incluso la muerte. [24] Los signos de advertencia incluyen dolor de estómago intenso, vómitos, dificultad para respirar y sangre en la nariz, encías, vómitos o heces. [24]
Durante este período, hay una fuga de plasma de los vasos sanguíneos, junto con una reducción de plaquetas . [24] Esto puede provocar una acumulación de líquido en el pecho y la cavidad abdominal , así como un agotamiento de líquido de la circulación y una disminución del suministro de sangre a los órganos vitales . [23]
La fase de recuperación suele durar de dos a tres días. [23] La mejoría suele ser sorprendente y puede ir acompañada de picor intenso y frecuencia cardíaca lenta . [23]
Las complicaciones posteriores al dengue grave incluyen fatiga, somnolencia, dolor de cabeza, deterioro de la concentración y deterioro de la memoria. [21] [25] Una mujer embarazada que desarrolla dengue tiene mayor riesgo de aborto espontáneo , bajo peso al nacer y parto prematuro . [26]
Los niños y las personas mayores corren un riesgo mayor de desarrollar complicaciones por la fiebre del dengue que otros grupos de edad; los niños pequeños suelen sufrir síntomas más intensos. Las infecciones concurrentes con enfermedades tropicales [27] como el virus del Zika [28] pueden empeorar los síntomas y dificultar la recuperación. [ cita requerida ]
El virus del dengue (DENV) es un virus ARN de la familia Flaviviridae ; género Flavivirus . Otros miembros del mismo género incluyen el virus de la fiebre amarilla , el virus del Nilo Occidental y el virus Zika . El genoma del virus del dengue (material genético) contiene alrededor de 11.000 bases de nucleótidos , que codifican las tres moléculas de proteína estructural (C, prM y E) que forman la partícula del virus y otras siete moléculas de proteína que son necesarias para la replicación del virus. [29] [30] Hay cuatro cepas confirmadas del virus, llamadas serotipos , denominadas DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4. Las distinciones entre los serotipos se basan en su antigenicidad . [31]
El virus del dengue se transmite con mayor frecuencia por la picadura de mosquitos del género Aedes , en particular A. aegypti . [32] Prefieren alimentarse al anochecer y al amanecer, [33] pero pueden picar y propagar la infección en cualquier momento del día. [34] Otras especies de Aedes que pueden transmitir la enfermedad son A. albopictus , A. polynesiensis y A. scutellaris . Los humanos son el huésped principal del virus, [35] pero también circula en primates no humanos y puede infectar a otros mamíferos. [36] [37] Una infección puede adquirirse a través de una sola picadura. [38]
Durante los 2 a 10 días siguientes a la infección, el torrente sanguíneo de una persona contiene una gran cantidad de partículas virales (el período virémico ). Un mosquito hembra que se alimenta de sangre del huésped infectado propaga el virus en las células que recubren su intestino. [39] Durante los días siguientes, el virus se propaga a otros tejidos, incluidas las glándulas salivales del mosquito , y se libera en su saliva. La próxima vez que el mosquito se alimente, la saliva infecciosa se inyectará en el torrente sanguíneo de su víctima, propagando así la enfermedad. [40] El virus no parece tener ningún efecto perjudicial sobre el mosquito, que permanece infectado de por vida. [20]
El dengue también puede transmitirse a través de productos sanguíneos infectados y mediante la donación de órganos . [1] Se ha informado de transmisión vertical (de madre a hijo) durante el embarazo o el parto. [41]
El principal riesgo de infección por dengue es la picadura de un mosquito infectado. [42] Esto es más probable en áreas donde la enfermedad es endémica, especialmente donde hay alta densidad de población, saneamiento deficiente y agua estancada donde los mosquitos pueden reproducirse. [42] Se puede mitigar tomando medidas para evitar las picaduras, como usar ropa que cubra completamente la piel, usar mosquiteros mientras se descansa y/o aplicar repelente de insectos ( siendo el DEET el más eficaz). [38]
Las enfermedades crónicas, como el asma, la anemia de células falciformes y la diabetes mellitus, aumentan el riesgo de desarrollar una forma grave de la enfermedad. [43] Otros factores de riesgo de enfermedad grave incluyen el sexo femenino y un índice de masa corporal alto , [21] [30] Se cree que la infección con un serotipo produce inmunidad de por vida a ese tipo, pero solo protección a corto plazo contra los otros tres. [22] La reinfección posterior con un serotipo diferente aumenta el riesgo de complicaciones graves debido al fenómeno conocido como mejora dependiente de anticuerpos (ADE). [9] [44]
El mecanismo exacto de la ADE no se entiende completamente. [45] Parece que la ADE ocurre cuando los anticuerpos generados durante una respuesta inmune reconocen y se unen a un patógeno, pero no logran neutralizarlo. En cambio, el complejo anticuerpo-virus tiene una capacidad mejorada para unirse a los receptores Fcγ de las células inmunes objetivo, lo que permite que el virus infecte la célula y se reproduzca. [44] [46]
Cuando un mosquito portador del virus del dengue pica a una persona, el virus entra en la piel junto con la saliva del mosquito. El virus infecta las células cutáneas cercanas llamadas queratinocitos , así como las células inmunitarias especializadas ubicadas en la piel, llamadas células de Langerhans . [47] Las células de Langerhans migran a los ganglios linfáticos , donde la infección se propaga a los glóbulos blancos y se reproduce dentro de las células mientras se desplazan por todo el cuerpo. [48]
Los glóbulos blancos responden produciendo varias proteínas de señalización, como las citocinas y los interferones , que son responsables de muchos de los síntomas, como la fiebre, los síntomas parecidos a los de la gripe y los dolores intensos. En caso de infección grave, la producción de virus dentro del cuerpo aumenta considerablemente y pueden verse afectados muchos más órganos (como el hígado y la médula ósea ). El líquido del torrente sanguíneo se filtra a través de la pared de los vasos sanguíneos pequeños hacia las cavidades corporales debido al aumento de la permeabilidad capilar . Como resultado, el volumen sanguíneo disminuye y la presión arterial se vuelve tan baja que no puede suministrar suficiente sangre a los órganos vitales. La propagación del virus a la médula ósea conduce a una reducción del número de plaquetas, que son necesarias para una coagulación sanguínea eficaz; esto aumenta el riesgo de hemorragia, la otra complicación importante del dengue. [48]
El principal riesgo de infección por dengue es la picadura de un mosquito infectado. [1] Esto es más probable en zonas donde la enfermedad es endémica, especialmente donde hay alta densidad de población, saneamiento deficiente y agua estancada donde los mosquitos pueden reproducirse. [42] Se puede mitigar tomando medidas para evitar las picaduras, como usar ropa que cubra completamente la piel, usar mosquiteros mientras se descansa y/o aplicar repelente de insectos (siendo el DEET el más eficaz); [49] también es recomendable tratar la ropa, los mosquiteros y las tiendas de campaña con permetrina al 0,5% . [50]
La protección del hogar se puede lograr con mosquiteros en puertas y ventanas, utilizando aire acondicionado y vaciando y limpiando periódicamente todos los recipientes tanto interiores como exteriores en los que se pueda acumular agua (como baldes, jardineras, piscinas o botes de basura). [50]
El principal método de control de A. aegypti es la eliminación de sus hábitats . Esto se hace eliminando las fuentes abiertas de agua o, si esto no es posible, agregando insecticidas o agentes de control biológico a estas áreas. La pulverización generalizada con insecticidas organofosforados o piretroides , aunque a veces se realiza, no se cree que sea eficaz. [51] La reducción de las acumulaciones abiertas de agua mediante la modificación ambiental es el método de control preferido, dadas las preocupaciones por los efectos negativos para la salud de los insecticidas y las mayores dificultades logísticas con los agentes de control. Idealmente, el control de mosquitos sería una actividad comunitaria, por ejemplo, cuando todos los miembros de una comunidad limpian las canaletas y los desagües de las calles bloqueados y mantienen sus patios libres de recipientes con agua estancada. [52] Si las residencias tienen conexiones de agua directas, esto elimina la necesidad de pozos o bombas de calle y recipientes para transportar agua. [52]
A partir de marzo de 2024, existen dos vacunas para proteger contra la infección por dengue: Dengvaxia y Qdenga. [53]
Dengvaxia (anteriormente CYD-TDV) estuvo disponible en 2015 y está aprobado para su uso en los EE. UU., la UE y algunos países asiáticos y latinoamericanos. [54] Es un virus atenuado, es adecuado para personas de 6 a 45 años y protege contra los cuatro serotipos del dengue. [55] Debido a las preocupaciones de seguridad sobre la potenciación dependiente de anticuerpos (ADE), solo debe administrarse a personas que hayan sido previamente infectadas con dengue, para protegerlas de la reinfección. [56] Se administra por vía subcutánea en tres dosis con intervalos de seis meses. [57]
Qdenga (anteriormente TAK-003) completó los ensayos clínicos en 2022 y fue aprobada para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2022; [53] ha sido aprobada por varios otros países, incluidos Indonesia y Brasil, y ha sido recomendada por el comité SAGE de la Organización Mundial de la Salud. [58] Está indicada para la prevención de la enfermedad del dengue en personas de cuatro años de edad o más, y se puede administrar a personas que no hayan sido infectadas previamente con dengue. Es una vacuna viva atenuada que contiene los cuatro serotipos del virus del dengue, administrada por vía subcutánea en dos dosis con tres meses de diferencia. [53]
La Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud divide el dengue en dos clases: sin complicaciones y grave. [18] El dengue grave se define como aquel asociado con sangrado grave, disfunción orgánica grave o pérdida grave de plasma. [59]
El dengue grave puede desarrollarse de repente, a veces después de unos días a medida que disminuye la fiebre. [24] La fuga de plasma de los capilares produce presión arterial extremadamente baja y shock hipovolémico ; los pacientes con fuga de plasma grave pueden tener acumulación de líquido en los pulmones o el abdomen , proteína insuficiente en la sangre o espesamiento de la sangre . El dengue grave es una emergencia médica que puede causar daño a los órganos, lo que lleva a una falla orgánica múltiple y la muerte. [60]
Los casos leves de dengue pueden confundirse fácilmente con varias enfermedades comunes, como la gripe , el sarampión , el chikungunya y el zika . [61] [62] El dengue, el chikungunya y el zika comparten el mismo modo de transmisión ( mosquitos Aedes ) y a menudo son endémicos en las mismas regiones, por lo que es posible infectarse simultáneamente por más de una enfermedad. [63] En el caso de los viajeros, se debe considerar el diagnóstico de dengue en cualquier persona que presente fiebre dentro de las dos semanas posteriores a haber estado en los trópicos o subtrópicos . [21]
Los síntomas de alerta del dengue grave incluyen dolor abdominal, vómitos persistentes, edema, sangrado, letargo y agrandamiento del hígado. Una vez más, estos síntomas pueden confundirse con otras enfermedades como malaria, gastroenteritis, leptospirosis y tifus. [61]
Los análisis de sangre pueden utilizarse para confirmar el diagnóstico de dengue. Durante los primeros días de infección, se puede utilizar el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ( ELISA ) para detectar el antígeno NS1 ; sin embargo, este antígeno es producido por todos los flavivirus. [63] [11] Cuatro o cinco días después de la infección, es posible detectar de manera confiable los anticuerpos IgM anti-dengue , pero esto no determina el serotipo. [63] Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos proporcionan el método más confiable de diagnóstico. [11]
A julio de 2024, no existe ningún tratamiento antiviral específico disponible para el dengue. [64]
La mayoría de los casos de dengue presentan síntomas leves y la recuperación se produce en unos pocos días. [1] No se requiere tratamiento para estos casos. Se puede utilizar acetaminofeno (Paracetamol, Tylenol ) para aliviar la fiebre leve o el dolor. Se deben evitar otros analgésicos comunes, como la aspirina , el ibuprofeno (Advil, Motrin IB, otros) y el naproxeno sódico (Aleve), ya que pueden aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. [64]
En caso de enfermedad moderada, se puede controlar cuidadosamente en casa a quienes puedan beber, orinen, no presenten signos de alarma y estén razonablemente sanos. Se recomiendan medidas de apoyo con analgésicos, reposición de líquidos y reposo en cama. [65] [23]
El dengue grave es una emergencia potencialmente mortal que requiere hospitalización y posiblemente cuidados intensivos. [24] Los signos de advertencia incluyen deshidratación , disminución de plaquetas y aumento del hematocrito . [66] Los modos de tratamiento incluyen líquidos intravenosos y transfusión de plaquetas o plasma. [65]
La mayoría de las personas con dengue se recuperan sin problemas posteriores. El riesgo de muerte entre las personas con dengue grave es de 0,8 a 2,5% [67] y con un tratamiento adecuado es inferior al 1%. Sin embargo, quienes desarrollan una presión arterial significativamente baja pueden tener una tasa de mortalidad de hasta el 26%. [23] El riesgo de muerte entre los niños menores de cinco años es cuatro veces mayor que entre los mayores de 10 años. [67] Las personas mayores también tienen un mayor riesgo de un pronóstico desfavorable. [67]
En marzo de 2023, el dengue era endémico en más de 100 países y se habían notificado casos en todos los continentes, con excepción de la Antártida. [1] [68] Las regiones de las Américas, el Sudeste Asiático y el Pacífico Occidental son las más gravemente afectadas. [1] [69] Es difícil estimar la extensión total de la enfermedad, ya que muchos casos son leves y no se diagnostican correctamente. La OMS estima actualmente que 3.900 millones de personas corren el riesgo de contraer la infección por dengue. [1] [69] En 2013, se estimó que cada año se producen 390 millones de infecciones por dengue, de las cuales 500.000 desarrollan síntomas graves y 25.000 mueren. [70] [71]
En general, en las zonas donde el dengue es endémico solo circula un serotipo del virus. Se dice que la enfermedad es hiperendémica en las zonas donde circula más de un serotipo, lo que aumenta el riesgo de enfermedad grave en una segunda infección o infecciones posteriores. [72]
Las infecciones se adquieren más comúnmente en entornos urbanos donde el virus es transmitido principalmente por la especie de mosquito Aedes aegypti . [73] Esta especie se ha adaptado al entorno urbano, generalmente se encuentra cerca de la habitación humana, prefiere a los humanos como hospedadores y aprovecha pequeños cuerpos de agua estancada (como tanques y baldes) en los que reproducirse. En entornos rurales, el virus es transmitido a los humanos por A. aegypti y otros mosquitos relacionados como Aedes albopictus . [73] Ambas especies tienen rangos en expansión. [21] Hay dos subespecies de Aedes aegypti , donde Aedes aegypti formosus se puede encontrar en hábitats naturales como bosques y Aedes Aegypti aegypti se ha adaptado a hábitats domésticos urbanos. [74]
El dengue ha aumentado en incidencia en las últimas décadas, y la OMS registró un aumento de diez veces entre 2010 y 2019 (de 500.000 a 5 millones de casos registrados). [1] Este aumento está estrechamente relacionado con la creciente distribución de los mosquitos Aedes, que se atribuye a una combinación de urbanización , crecimiento de la población y un clima cada vez más cálido . [75] [76] En las zonas endémicas, las infecciones por dengue alcanzan su punto máximo cuando las precipitaciones son óptimas para la reproducción de los mosquitos. [77] En octubre de 2023, se identificó en California el primer caso sintomático confirmado de dengue adquirido localmente (es decir, no durante un viaje) en los EE. UU. [78]
La enfermedad afecta a todas las razas, sexos y edades por igual. En las zonas endémicas, la infección se observa con mayor frecuencia en niños, que adquieren una inmunidad parcial de por vida. [71]
El primer registro histórico de un caso probable de dengue se encuentra en una enciclopedia médica china de la dinastía Jin (266-420) que hacía referencia a un "veneno acuático" asociado con insectos voladores. [79] [80]
El principal mosquito vector del dengue, el Aedes aegypti , se extendió fuera de África entre los siglos XV y XIX debido al comercio de esclavos y la consiguiente expansión del comercio internacional. [21] Se han descrito epidemias de enfermedades similares al dengue en el siglo XVII, y es probable que las epidemias en Yakarta , El Cairo y Filadelfia durante el siglo XVIII fueran causadas por el dengue. [79] [81]
Se supone que el dengue estuvo presente constantemente en muchos centros urbanos tropicales a lo largo del siglo XIX y principios del XX, aunque los brotes significativos fueron poco frecuentes. [79] La marcada propagación del dengue durante y después de la Segunda Guerra Mundial se ha atribuido en parte a los trastornos causados por la guerra y en parte a la posterior urbanización en el sudeste asiático. [79] A medida que se introdujeron nuevos serotipos en regiones ya endémicas de dengue, siguieron brotes de enfermedad grave. La forma hemorrágica grave de la enfermedad se informó por primera vez en Filipinas en 1953; en la década de 1970, se había reconocido como una de las principales causas de mortalidad infantil en el sudeste asiático. [79]
En América Central y del Sur, el mosquito Aedes había sido erradicado en la década de 1950; sin embargo, el programa de erradicación se interrumpió en la década de 1970 y la enfermedad se restableció en la región durante la década de 1980, volviéndose hiperendémica y causando epidemias significativas. [79]
La prevalencia del dengue ha seguido aumentando durante el siglo XXI, a medida que el mosquito vector continúa expandiendo su área de distribución. Esto se atribuye en parte a la continua urbanización y en parte al impacto de un clima más cálido. [82]
El nombre llegó al inglés a principios del siglo XIX del español de las Indias Occidentales , que lo tomó prestado del término kiswahili dinga / denga , que significa "ataque similar a un calambre"; el término completo de la afección es ki-dinga pepo : "una especie de ataque similar a un calambre (causado por) un espíritu maligno". [83] El término prestado cambió a dengue en español debido a que esta palabra existe en español con el significado de "fastidio" y esta etimología popular se refiere a la aversión al movimiento de los pacientes afectados. [4] [84] Se decía que los esclavos en las Indias Occidentales que contraían dengue tenían la postura y el andar de un dandi , y la enfermedad se conocía como "fiebre del dandi". [85] [86]
El término fiebre rompehuesos fue aplicado por el médico y padre fundador de los Estados Unidos, Benjamin Rush , en un informe de 1789 sobre la epidemia de 1780 en Filadelfia , debido a los dolores musculares y articulares asociados. En el título del informe, utiliza el término más formal "fiebre remitente biliosa". [87] El término fiebre del dengue comenzó a usarse de forma generalizada recién después de 1828. [86] Otros términos históricos incluyen "fiebre rompecorazones" y "la dengue". [86] Los términos para la enfermedad grave incluyen "púrpura trombocitopénica infecciosa" y "fiebre hemorrágica filipina", "tailandesa" o "de Singapur". [86]
Las líneas de investigación incluyen la patogénesis del dengue (el proceso por el cual la enfermedad se desarrolla en los seres humanos), así como la biología, ecología y comportamiento del mosquito vector. Un mejor diagnóstico permitiría un tratamiento más rápido y más apropiado. [88] Se están realizando intentos para desarrollar un medicamento antiviral dirigido a las proteínas NS3 o NS5. [89]
Además de las dos vacunas que ya están disponibles, se están desarrollando varias vacunas candidatas. [90]
Los brotes de dengue aumentan la necesidad de productos sanguíneos y reducen el número de posibles donantes de sangre debido a la posible infección con el virus. [91] A una persona infectada con dengue normalmente no se le permite donar sangre durante al menos los siguientes seis meses. [91]
El Día Internacional contra el Dengue se celebra cada año el 15 de junio en varios países. [92] La idea se acordó por primera vez en 2010 con el primer evento celebrado en Yakarta , Indonesia, en 2011. [92] Se celebraron más eventos en 2012 en Yangon , Myanmar, y en 2013 en Vietnam . [92] Los objetivos son aumentar la conciencia pública sobre el dengue, movilizar recursos para su prevención y control y demostrar el compromiso de la región del Sudeste Asiático en la lucha contra la enfermedad. [93] A partir de 2019, se están realizando esfuerzos para convertirlo en un evento mundial. [94]
En Filipinas, desde 1998, el mes de junio es el mes de concientización. [95] [96]
Cada año, el 16 de mayo, se celebra en la India el Día Nacional del Dengue. [97]
Un estudio estimó que la carga mundial del dengue en 2013 ascendió a US$ 8.900 millones. [98]
Cuadro de texto B y Cuadro de texto C.
1779–1780: 'Knokkel-koorts' en Batavia (ahora Yakarta, Indonesia) y 'fiebre rompehuesos' en Filadelfia
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