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Receptor de melanocortina 1

El receptor de melanocortina 1 ( MC1R ), también conocido como receptor de la hormona estimulante de los melanocitos ( MSHR ), receptor del péptido activador de melanina o receptor de melanotropina , es un receptor acoplado a la proteína G que se une a una clase de hormonas peptídicas pituitarias conocidas como melanocortinas. , que incluyen la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las diferentes formas de hormona estimulante de los melanocitos (MSH). Está acoplado a G αs y regula positivamente los niveles de AMPc activando la adenilil ciclasa [5] en las células que expresan este receptor. Normalmente se expresa en piel y melanocitos , y en menor grado en sustancia gris periacueductal , astrocitos y leucocitos . [6] En el cáncer de piel , MC1R se expresa altamente en melanomas pero no en carcinomas . [7]

MC1R es una de las proteínas clave implicadas en la regulación del color de la piel y del pelo de los mamíferos . Se encuentra en la membrana plasmática de células especializadas conocidas como melanocitos , que producen el pigmento melanina mediante el proceso de melanogénesis . Controla el tipo de melanina que se produce y su activación hace que el melanocito pase de generar la feomelanina de color amarillo-rojo por defecto a la eumelanina marrón-negra en reemplazo.

En humanos, se han descrito varias mutaciones de pérdida de función de MC1R, y los pelirrojos a menudo tienen múltiples mutaciones de pérdida de función individuales, pero hasta 2001, no se han descrito mutaciones activadoras que aumenten la síntesis de eumelanina. [8]

También se ha informado que MC1R está involucrado en el cáncer (independientemente de la coloración de la piel), los procesos de desarrollo y la susceptibilidad a las infecciones y el dolor. [9]

Funciones

Coloración en mamíferos

La proteína MC1R se encuentra dentro de la membrana celular y está señalizada por la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) liberada por la glándula pituitaria . [10] Cuando es activado por una de las variantes de MSH, típicamente α-MSH, MC1R inicia una cascada de señalización compleja que conduce a la producción de eumelanina. Por el contrario, el receptor también puede ser antagonizado por el péptido de señalización agutí (ASIP), que hace que la célula vuelva a producir feomelanina amarilla o roja.

El patrón de bandas de agutí amarillo y negro que se observa en la mayoría de los pelos de los mamíferos es causado por la naturaleza pulsativa de la señalización ASIP a través de MC1R. Las excepciones incluyen los caballos bayos de varios colores , que tienen cuerpos rojizos y patas, melena y cola negras, donde la señalización ASIP se limita a regiones en lugar de pulsar. Se cree que el cabello humano, que no tiene bandas ni colores, está regulado exclusivamente por la señalización de α-MSH a través de MC1R.

La prevalencia del cabello rojo en humanos varía considerablemente en todo el mundo. En los Estados Unidos, alrededor del 25% de la población humana es portadora del receptor de melanocortina 1 mutado que causa el cabello rojo. Dado que una de cada cuatro personas es portadora, la probabilidad de que dos personas tengan un hijo pelirrojo es aproximadamente del 2% (una entre 64). [11] Las personas con pecas y sin cabello rojo tienen un 85% de posibilidades de portar el gen MC1R que está relacionado con el cabello rojo. Las personas sin pecas y sin cabello rojo tienen un 18% de posibilidades de portar el gen MC1R vinculado al cabello rojo. [12] Se han identificado ocho genes en humanos que controlan si el gen MC1R está activado y si la persona tiene el pelo rojo. [13]

Coloración en aves

MC1R es responsable de polimorfismos melánicos en al menos tres especies no relacionadas: el bananaquit , el ganso de las nieves y la skúa ártica. [14]

Dolor en mamíferos

En ratones mutantes de color amarillo anaranjado y pelirrojos humanos, ambos con MC1R no funcional, ambos genotipos muestran una sensibilidad reducida a estímulos nocivos y una mayor capacidad de respuesta analgésica a los analgésicos de metabolitos de morfina . [15] Estas observaciones sugieren un papel para el MC1R de mamíferos fuera de la célula pigmentaria, aunque se desconoce el mecanismo exacto a través del cual la proteína puede modular la sensación de dolor.

En ciertos antecedentes genéticos en ratones, se ha informado que los animales que carecen de MC1R tenían una mayor tolerancia a la capsaicina que actúa a través del receptor TRPV1 y una menor respuesta al dolor inflamatorio inducido químicamente. [dieciséis]

Se ha informado que los seres humanos con mutaciones MC1R necesitan aproximadamente un 20% más de anestésico inhalatorio que los controles. [17] Se informó que la lidocaína era mucho menos efectiva para reducir el dolor en otro estudio de humanos con mutaciones MC1R [18]

Modelo de receptores de melanocortina y eritropoyesis.

Algunos roles en el desarrollo.

Dado que se sabe que los receptores acoplados a la proteína G activan la transducción de señales en las células, no debería sorprender encontrar que MC1R participa en el desarrollo. Como ejemplo a nivel celular, la prevención de la señalización por MC1R impidió que la eritropoyesis pasara de la etapa de células policromáticas (poli-E en la figura) a la etapa de células ortocromáticas (orto-E en el diagrama). [19] El mismo informe mostró que los anticuerpos neutralizantes contra MC1R impedían la fosforilación de STAT5 por la eritropoyetina , y que MC2R y MC5R también estaban involucrados, como se muestra en su modelo.

Deficiencia de MC1R y osteoartritis

Un ejemplo a nivel tisular mostró la participación de MC1R en el desarrollo normal y patológico del cartílago articular en la rodilla de ratón . [20] En este estudio, los autores compararon ratones normales con ratones que carecían completamente de MC1R. Incluso sin la inducción experimental de osteoartritis, los ratones sin MC1R tenían menos cartílago articular (como lo muestra la tinción roja en la imagen). Después de la inducción experimental de osteoartritis, el defecto causado por MC1R fue más pronunciado.

MC1R e infección/inflamación

Se investigó la participación de MC1R en un modelo de rata de vaginitis por Candida albicans . [21] Estos autores sugieren que MC1R es importante en los procesos antifúngicos y antiinflamatorios, en parte porque la eliminación del ARNip de MC1R impidió casi por completo las respuestas.

Las infecciones nosocomiales tienen importancia variable. Una de las más importantes es la sepsis complicada , que se definió como sepsis con disfunción orgánica. Se informó que una variante de MC1R (MC1RR163Q, rs885479) se asocia con un menor riesgo de desarrollar sepsis complicada durante la hospitalización después de un trauma. [22] Por lo tanto, si se confirma la asociación, la focalización en MC1R puede convertirse en una opción terapéutica para prevenir la sepsis grave.

Papel en el cáncer independiente del color de la piel.

La señalización de MC1R estimula las vías de reparación del ADN y antioxidantes , como se revisó. [23] [24] Hay polimorfismos de un solo nucleótido en MC1R que están asociados con la predisposición al cáncer de piel no melanoma. [25] Se ha informado que las variantes de MC1R, incluso en heterocigotos e independientemente de sus efectos sobre la pigmentación, son factores de riesgo para el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas . [26] Una revisión ha analizado el papel de algunas variantes de MC1R en el melanoma y los carcinomas de células basales y escamosas independientemente de la producción de pigmento. [24]

Papel en la patología renal.

La glomerulonefritis membranosa es una enfermedad humana grave que puede tratarse con ACTH , que es un conocido agonista de MC1R. En un modelo de nefritis en ratas, se encontró que el tratamiento con un agonista diferente de MC1R mejoró aspectos de la morfología renal y redujo la proteinuria , [27] [28], lo que puede ayudar a explicar el beneficio de la ACTH en humanos.

En otros organismos

El pez cebra MC1R media la respuesta de los cromatóforos de peces ante la exposición a ambientes oscuros (arriba), en comparación con los claros (abajo).

MC1R tiene una función ligeramente diferente en animales de sangre fría como peces, anfibios y reptiles. Aquí, la activación de MC1R por α-MSH da como resultado la dispersión de melanosomas llenos de eumelanina por todo el interior de las células pigmentarias (llamadas melanóforos ). Esto le da a la piel del animal un tono más oscuro y a menudo ocurre en respuesta a cambios de humor o del entorno. Tal cambio de color fisiológico implica que MC1R es un mediador clave de la coloración críptica adaptativa . El papel de la unión de ASIP a MC1R en la regulación de esta adaptación no está claro; sin embargo, al menos en los peces teleósteos, el antagonismo funcional lo proporciona la hormona concentradora de melanina . Esto envía señales a través de su receptor para agregar los melanosomas hacia un área pequeña en el centro del melanóforo, lo que hace que el animal tenga una apariencia general más clara. [29] Los cefalópodos generan un efecto pigmentario similar, aunque más dramático, utilizando músculos para estirar y relajar rápidamente sus cromatóforos pigmentados . MC1R no parece desempeñar ningún papel en los rápidos y espectaculares cambios de color observados en estos invertebrados .

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Genética de la pigmentación.

La expresión del gen MC1R está regulada por el factor de transcripción asociado a microftalmia (MITF). [30] [31] Las mutaciones del gen MC1R pueden crear un receptor que envía señales constantemente, incluso cuando no se estimula, o pueden reducir la actividad del receptor. Los alelos del MC1R constitutivamente activo se heredan de forma dominante y dan como resultado un color de pelaje negro, mientras que los alelos del MC1R disfuncional son recesivos y dan como resultado un color de pelaje claro. [32] Se han informado variantes de MC1R asociadas con colores de pelaje negro, rojo/amarillo y blanco/crema en numerosas especies animales, entre ellas:

Un estudio sobre individuos británicos e irlandeses no relacionados demostró que más del 80% de las personas pelirrojas y/o de piel clara que no se broncean bien tienen una variante disfuncional del gen MC1R . Esto se compara con menos del 20% en personas con cabello castaño o negro, y menos del 4% en personas que muestran una buena respuesta al bronceado. [12]

Asp294His (rs1805009) es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen MC1R y está asociado con el cabello rojo y el tipo de piel clara. [12] [46] [26] Otros SNP en el gen, Arg151Cys y Arg160Trp, también están asociados con el cabello rojo.

El modelo Fuera de África propone que los humanos modernos se originaron en África y emigraron al norte para poblar Europa y Asia. Lo más probable es que estos inmigrantes tuvieran una variante funcional de MC1R y, en consecuencia, cabello y piel oscuros como los que muestran los africanos indígenas de hoy. A medida que los humanos migraron hacia el norte, la ausencia de altos niveles de radiación solar en el norte de Europa y Asia relajó la presión selectiva sobre el MC1R activo , permitiendo que el gen mutara en variantes disfuncionales sin penalización reproductiva y luego se propagara por deriva genética . [47] Los estudios muestran que el alelo MC1R Arg163Gln tiene una alta frecuencia en el este de Asia y puede ser parte de la evolución de la piel clara en las poblaciones de Asia oriental. [48] ​​No se conoce evidencia de selección positiva de alelos MC1R en Europa [49] y no hay evidencia de una asociación entre la aparición de variantes disfuncionales de MC1R y la evolución de la piel clara en las poblaciones europeas. El aclaramiento del color de la piel en europeos y asiáticos orientales es un ejemplo de evolución convergente . [50]

Evolución

Parálogos [51]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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