En biología , la detección de quórum o señalización de quórum ( QS ) [1] es el proceso de comunicación de célula a célula [2] que permite a las bacterias detectar y responder a la densidad de población celular mediante la regulación genética , generalmente como un medio para aclimatarse a las desventajas ambientales. [3]
Más específicamente, el quórum sensing es un tipo de señalización celular, y más específicamente puede considerarse un tipo de señalización paracrina . Sin embargo, también contiene rasgos de señalización autocrina : una célula produce tanto una molécula autoinductora como el receptor para el autoinductor. [3] Como ejemplo, QS permite a las bacterias restringir la expresión de genes específicos a las altas densidades celulares en las que los fenotipos resultantes serán más beneficiosos, especialmente para fenotipos que serían ineficaces en bajas densidades celulares y, por lo tanto, demasiado costosos energéticamente para expresar. [4] Muchas especies de bacterias utilizan el quórum sensing para coordinar la expresión genética de acuerdo con la densidad de su población local. De manera similar, algunos insectos sociales utilizan el quórum sensing para determinar dónde anidar. El quórum sensing en bacterias patógenas activa la señalización inmune del huésped y prolonga la supervivencia del huésped, al limitar la ingesta bacteriana de nutrientes, como el triptófano , que luego se convierte en serotonina . [5] Como tal, la detección de quórum permite una interacción comensal entre el huésped y las bacterias patógenas. [5] La detección de quórum también puede ser útil para las comunicaciones entre células cancerosas. [6]
Además de su función en sistemas biológicos, el quórum sensing tiene varias aplicaciones útiles para la informática y la robótica. En general, el quórum sensing puede funcionar como un proceso de toma de decisiones en cualquier sistema descentralizado en el que los componentes tengan: (a) un medio para evaluar la cantidad de otros componentes con los que interactúan y (b) una respuesta estándar una vez que se detecta un umbral para alcanzar la cantidad de componentes que es útil para la regulación de aminoácidos.
Las primeras observaciones de un fenotipo controlado por autoinductores en bacterias fueron reportadas en 1970, por Kenneth Nealson, Terry Platt y J. Woodland Hastings , [7] quienes observaron lo que describieron como un condicionamiento del medio en el que habían cultivado la bacteria marina bioluminiscente Aliivibrio fischeri . [8] Estas bacterias no sintetizaron luciferasa —y por lo tanto no emitieron luminiscencia— en cultivos recién inoculados sino solo después de que la población bacteriana había aumentado significativamente.
Como Nealson, Platt y Hastings atribuyeron el condicionamiento del medio de crecimiento a la creciente población de células en sí, se refirieron al fenómeno como autoinducción. [7] [9] [8] En 1994, después de que el estudio del fenómeno se hubiera ampliado a varias bacterias adicionales, Stephen Winans no creía que la palabra autoinducción caracterizara completamente el verdadero proceso, por lo que, en un artículo de revisión en coautoría con W. Claiborne Fuqua y E. Peter Greenberg, [10] introdujo el término quorum sensing . Su uso también evitó la confusión entre los términos autoinducción y autorregulación .
El nuevo término no surgió por casualidad, sino que se creó a base de ensayo y error. Entre las alternativas que Winans había creado y considerado se encontraban los bloqueos , las comunionolinas y las quoromones . [11]
Algunos de los ejemplos más conocidos de detección de quórum provienen de estudios sobre bacterias . Las bacterias utilizan la detección de quórum para regular ciertas expresiones fenotípicas , que a su vez, coordinan sus comportamientos. Algunos fenotipos comunes incluyen la formación de biopelículas , la expresión de factores de virulencia y la motilidad . Ciertas bacterias pueden utilizar la detección de quórum para regular la bioluminiscencia , la fijación de nitrógeno y la esporulación . [12]
La función de detección de quórum se basa en la densidad local de la población bacteriana en el entorno inmediato. [13] Puede ocurrir dentro de una misma especie bacteriana, así como entre especies diversas. Tanto las bacterias grampositivas como las gramnegativas utilizan la detección de quórum, pero existen algunas diferencias importantes en sus mecanismos. [14]
Para que las bacterias utilicen el quórum sensing de forma constitutiva, deben poseer tres capacidades: secreción de una molécula de señalización, secreción de un autoinductor (para detectar el cambio en la concentración de moléculas de señalización) y regulación de la transcripción génica como respuesta. [12] Este proceso depende en gran medida del mecanismo de difusión de las moléculas de señalización. Las moléculas de señalización QS suelen ser secretadas en un nivel bajo por bacterias individuales. A baja densidad celular, las moléculas pueden simplemente difundirse. A alta densidad celular, la concentración local de moléculas de señalización puede superar su nivel umbral y desencadenar cambios en la expresión génica. [14]
Las bacterias grampositivas utilizan péptidos autoinductores (AIP) como sus autoinductores. [15]
Cuando las bacterias grampositivas detectan una alta concentración de AIP en su entorno, esto sucede mediante la unión de los AIP a un receptor para activar una quinasa . La quinasa fosforila un factor de transcripción , que regula la transcripción genética. Esto se denomina sistema de dos componentes .
Otro mecanismo posible es que el AIP se transporta al citosol y se une directamente a un factor de transcripción para iniciar o inhibir la transcripción. [15]
Las bacterias gramnegativas producen lactonas de N-acil homoserina (AHL) como molécula de señalización. [15] Por lo general, las AHL no necesitan procesamiento adicional y se unen directamente a los factores de transcripción para regular la expresión genética. [14]
Algunas bacterias gramnegativas también pueden utilizar el sistema de dos componentes. [15]
La bacteria bioluminiscente Aliivibrio fischeri es el primer organismo en el que se observó QS. Vive como un simbionte mutualista en el fotóforo (u órgano productor de luz) del calamar bobtail hawaiano . Cuando las células de A. fischeri viven libremente (o son planctónicas ), el autoinductor está en baja concentración y, por lo tanto, las células no muestran luminiscencia. Sin embargo, cuando la población alcanza el umbral en el fotóforo (aproximadamente 1011 células/ml), se inducela transcripción de la luciferasa , lo que conduce a la bioluminiscencia . En A. fischeri , la bioluminiscencia está regulada por las AHL (lactonas de N-acil-homoserina), que es un producto del gen LuxI cuya transcripción está regulada por el activador LuxR. LuxR funciona solo cuando las AHL se unen al LuxR.
Curvibacter sp. es una bacteria gramnegativa con forma de bastón curvado que es el principal colonizador de las superficies de las células epiteliales del metazoo de ramificación temprana Hydra vulgaris . [16] [17] La secuenciación del genoma completodescubrió un cromosoma circular (4,37 Mb), un plásmido (16,5 kb) y dos operones que codifican cada uno para una AHL (N-acil-homoserina lactona) sintasa ( curI1 y curI2 ) y un receptor AHL ( curR1 y curR2 ). [17] Además, un estudio mostró que estas bacterias Curvibacter asociadas al huésped producen un amplio espectro de AHL, lo que explica la presencia de esos operones. [17] Como se mencionó anteriormente, las AHL son las moléculas de detección de quórum de las bacterias gramnegativas, lo que significa que Curvibacter tiene una actividad de detección de quórum.
Aunque su función en la interacción huésped-microbio es en gran parte desconocida, las señales de detección de quórum de Curvibacter son relevantes para las interacciones huésped-microbio. [17] De hecho, debido a la actividad oxidorreductasa de Hydra , hay una modificación de las moléculas de señalización AHL (3-oxo-homoserina lactona en 3-hidroxi-homoserina lactona) que conduce a una interacción huésped-microbio diferente. Por un lado, se produce un cambio fenotípico del colonizador Curvibacter . La explicación más probable es que la unión de 3-oxo-HSL y 3-hidroxi-HSL causa diferentes cambios conformacionales en los receptores AHL curR1 y curR2 . Como resultado, hay una afinidad diferente del motivo de unión al ADN y, por lo tanto, se activan diferentes genes diana. [17] Por otro lado, este cambio modifica su capacidad para colonizar las superficies de las células epiteliales de Hydra vulgaris . [17] De hecho, una explicación es que con una señal de detección de quórum de 3-oxo-HSL, hay una regulación positiva del ensamblaje flagelar. Sin embargo, la flagelina , el principal componente proteico de los flagelos, puede actuar como un inmunomodulador y activar la respuesta inmune innata en Hydra . Por lo tanto, las bacterias tienen menos posibilidades de evadir el sistema inmunológico y colonizar los tejidos del huésped. [17] Otra explicación es que 3-hidroxi-HSL induce genes de metabolismo de carbono y degradación de ácidos grasos en Hydra . Esto permite que el metabolismo bacteriano se ajuste a las condiciones de crecimiento del huésped, lo que es esencial para la colonización de la capa de moco ectodérmico de Hydrae . [17]
Enterococcus faecalis es una bacteria grampositiva oportunista que forma biopelículas en el vidrio. Este proceso también se conoce como formación de biopelículas in vitro. La presencia de (Esp), una proteína de la superficie celular, favorece la formación de biopelículas por parte de E. faecalis . [18]
La capacidad de E. faecalis para formar biopelículas contribuye a su capacidad de sobrevivir en ambientes extremos y facilita su participación en infecciones bacterianas persistentes, particularmente en el caso de cepas resistentes a múltiples fármacos. [19] La formación de biopelículas en E. faecalis está asociada con la liberación de ADN , y dicha liberación ha surgido como un aspecto fundamental de la formación de biopelículas. [19] La transferencia de ADN plasmídico conjugativo en E. faecalis se ve mejorada por la liberación de feromonas sexuales peptídicas . [20]
En la bacteria gramnegativa Escherichia coli , la división celular puede estar parcialmente regulada por la detección de quórum mediada por AI-2 . Esta especie utiliza AI-2, que es producido y procesado por el operón lsr . Parte de él codifica un transportador ABC , que importa AI-2 a las células durante la fase estacionaria temprana (latente) del crecimiento. Luego, AI-2 es fosforilado por la quinasa LsrK , y el fosfo-AI-2 recién producido puede internalizarse o usarse para suprimir LsrR, un represor del operón lsr (activando así el operón). También se cree que la transcripción del operón lsr es inhibida por el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) a través de su unión competitiva a LsrR. También se ha demostrado que el gliceraldehído 3-fosfato inhibe el operón lsr a través de la inhibición mediada por cAMP -CAPK. Esto explica por qué, cuando se cultiva con glucosa , E. coli perderá la capacidad de internalizar AI-2 (debido a la represión de catabolitos ). Cuando se cultiva normalmente, la presencia de AI-2 es transitoria.
E. coli y Salmonella enterica no producen señales AHL que se encuentran comúnmente en otras bacterias gramnegativas. Sin embargo, tienen un receptor que detecta AHL de otras bacterias y cambia su expresión genética de acuerdo con la presencia de otras poblaciones "de quórum" de bacterias gramnegativas. [21] La detección de quórum de AHL regula una amplia gama de genes a través de la densidad celular. Otras especies de bacterias producen AHL que Escherichia y Salmonella pueden detectar. E. coli y Salmonella producen una proteína similar a un receptor (SdiA) que permite que la secuencia de aminoácidos que es similar a AHL muestre que las AHL se pueden encontrar en el rumen bovino y E. coli responde a las AHL extraídas del rumen bovino. La mayoría de los animales no tienen AHL en sus tractos gastrointestinales. [22]
Salmonella codifica un homólogo de LuxR, SdiA, pero no codifica una sintasa AHL. SdiA detecta AHL producidas por otras especies de bacterias, incluidas Aeromonas hydrophila , Hafnia alvei y Yersinia enterocolitica . [23] Cuando se detecta AHL, SdiA regula eloperón rck en el plásmido de virulencia de Salmonella ( pefI-srgD-srgA-srgB-rck-srgC ) y una adquisición horizontal de un solo gen en el cromosoma srgE . [24] [25] Salmonella no detecta AHL cuando pasa por los tractos gastrointestinales de varias especies animales, lo que sugiere que la microbiota normal no produce AHL. Sin embargo, SdiA se activa cuando Salmonella transita a través de tortugas colonizadas con Aeromonas hydrophila o ratones infectados con Yersinia enterocolitica . [26] [27] Por lo tanto, Salmonella parece utilizar SdiA para detectar la producción de AHL de otros patógenos en lugar de la flora intestinal normal.
Myxococcus es un género de bacterias gramnegativas de la familia Myxococcacae. Myxococcus xanthus , en concreto, una especie de bacilo mixobacteria dentro de Myxococcae , crece en las capas superiores del suelo. Esta bacteria es conocida por su singular utilización de prácticas de detección de quórum para cazar.
La bacteria sobrevive de forma única no con azúcares, sino con lípidos creados por la degradación de macromoléculas lisadas por la especie. Caza y se alimenta a través de un método de depredación regulado por la densidad que es "la regulación de la expresión genética en respuesta a la densidad celular". [28] El microorganismo propulsado por pilus se mueve con el uso de la motilidad S y A (o deslizamiento), que proporcionan transporte a través de un rango dinámico de diferentes superficies. [29] La motilidad A de M. xanthus es más efectiva en presencia de una sola célula o un número bajo de células, lo que permite que las bacterias se deslicen en altas concentraciones de agar . La motilidad S, o motilidad social, está controlada por el proceso de detección de quórum y solo es efectiva cuando las células están a una longitud de célula de una vecina. [30] Aunque no se entienden bien los detalles precisos de los métodos de comunicación de M. xanthus para la detección de quórum, las bacterias median el proceso utilizando tanto la señal C como el factor A. La molécula del factor A, producida por M. xanthus , debe alcanzar una concentración establecida para iniciar la agregación para la caza. [31] La concentración de la señal C, por otro lado, juega un papel en la producción de cuerpos fructíferos .
La especie es conocida por su capacidad de utilizar el sistema de detección de quórum para cazar en grupos especiales con miles de células individuales, lo que le da a M. xanthus el nombre de "manadas de lobos". M. xanthus tiende a comportarse de manera multicelular . En presencia de muchas células, utiliza estas "manadas de lobos" para formar " biopelículas altamente estructuradas que incluyen grupos de células que se deslizan por la superficie en forma de tentáculos, ondas onduladas sincronizadas de células oscilantes y agregados masivos llenos de esporas que sobresalen hacia arriba del sustrato para formar cuerpos fructíferos". [32] [28] En los márgenes de esta película, se pueden observar células individuales "deslizándose por la superficie, pero la mayoría de las células se observan en grandes grupos con forma de zarcillo" utilizando la motilidad S. [28]
Staphylococcus aureus es un tipo de patógeno que causa infecciones en la piel y los tejidos blandos y puede provocar una variedad de enfermedades más graves, como osteomielitis, neumonía y endocarditis. S. aureus utiliza biopelículas para aumentar sus posibilidades de supervivencia al volverse resistente a los antibióticos. Las biopelículas ayudan a que S. aureus se vuelva hasta 1500 veces más resistente a los agentes antibiofilm, que intentan descomponer las biopelículas formadas por S. aureus . [33]
La bacteria ambiental y patógeno oportunista Pseudomonas aeruginosa utiliza la detección de quórum para coordinar la formación de biopelícula , la motilidad de enjambre , la producción de exopolisacáridos , la virulencia y la agregación celular. [34] Estas bacterias pueden crecer dentro de un huésped sin dañarlo hasta que alcanzan una concentración umbral. Luego se vuelven agresivas, desarrollándose hasta el punto en que sus números son suficientes para superar el sistema inmunológico del huésped y formar una biopelícula , lo que lleva a la enfermedad dentro del huésped, ya que la biopelícula es una capa protectora que encierra la población bacteriana. [ cita requerida ] La relativa facilidad de crecimiento, manejo y manipulación genética de P. aeruginosa ha prestado mucho esfuerzo de investigación a los circuitos de detección de quórum de esta bacteria relativamente común. La detección de quórum en P. aeruginosa generalmente abarca dos circuitos completos de receptor de sintasa AHL, LasI-LasR y RhlI-RhlR, así como el regulador del receptor huérfano QscR, que también se activa mediante la señal generada por LasI. [35] En conjunto, los múltiples circuitos de detección de quórum AHL de P. aeruginosa influyen en la regulación de cientos de genes.
Otra forma de regulación genética que permite a las bacterias adaptarse rápidamente a los cambios del entorno es a través de la señalización ambiental. Estudios recientes han descubierto que la anaerobiosis puede afectar significativamente el principal circuito regulador del quórum sensing. Este importante vínculo entre el quórum sensing y la anaerobiosis tiene un impacto significativo en la producción de factores de virulencia de este organismo . [36] Hay esperanza entre algunos humanos de que la degradación enzimática terapéutica de las moléculas de señalización será posible al tratar enfermedades causadas por biopelículas, y prevenir la formación de dichas biopelículas y posiblemente debilitar las biopelículas establecidas. La interrupción del proceso de señalización de esta manera se llama inhibición del quórum sensing . [37]
Recientemente se ha descubierto que Acinetobacter sp. también muestra actividad de detección de quórum. Esta bacteria, un patógeno emergente, produce AHL. [38] Acinetobacter sp. muestra actividad tanto de detección de quórum como de extinción de quórum. Produce AHL y también puede degradar las moléculas de AHL. [38]
Esta bacteria se consideraba anteriormente un patógeno de los peces, pero recientemente ha emergido como un patógeno humano. [39] Se han aislado Aeromonas sp. de varios sitios infectados de pacientes (bilis, sangre, líquido peritoneal, pus, heces y orina). Todos los aislamientos produjeron las dos AHL principales, N-butanoilhomoserina lactona (C4-HSL) y N-hexanoilhomoserina lactona (C6-HSL). Se ha documentado que Aeromonas sobria ha producido C6-HSL y dos AHL adicionales con cadena lateral N-acilo más larga que C6. [40]
Las proteínas YenR y YenI producidas por la gammaproteobacteria Yersinia enterocolitica son similares a las proteínas LuxR y LuxI de Aliivibrio fischeri . [41] [42] YenR activa la expresión de un ARN pequeño no codificante , YenS. YenS inhibe la expresión de YenI y la producción de lactona de acilhomoserina. [43] YenR/YenI/YenS están involucradas en el control de la natación y la motilidad de enjambre. [42] [43]
Las estructuras tridimensionales de las proteínas implicadas en la detección de quórum se publicaron por primera vez en 2001, cuando se determinaron las estructuras cristalinas de tres ortólogos de LuxS mediante cristalografía de rayos X. [44] En 2002, también se determinó la estructura cristalina del receptor LuxP de Vibrio harveyi con su inductor AI-2 (que es una de las pocas biomoléculas que contienen boro ) unido a él. [45] Muchas especies bacterianas, incluida E. coli , una bacteria entérica y organismo modelo para bacterias gramnegativas, producen AI-2. Un análisis genómico y filogenético comparativo de 138 genomas de bacterias, arqueas y eucariotas descubrió que "la enzima LuxS necesaria para la síntesis de AI-2 está muy extendida en las bacterias, mientras que la proteína de unión periplásmica LuxP está presente solo en las cepas de Vibrio ", lo que lleva a la conclusión de que "otros organismos pueden utilizar componentes diferentes del sistema de transducción de señales AI-2 de las cepas de Vibrio para detectar la señal de AI-2 o no tienen dicho sistema de detección de quórum en absoluto". [46] Las especies de Vibrio utilizan ARN Qrr , pequeños ARN no codificantes, que son activados por estos autoinductores para dirigirse a los reguladores maestros de la densidad celular. El hongo Candida albicans utiliza farnesol como una molécula de detección de quórum que inhibe la filamentación . [47]
Hay una base de datos de péptidos de detección de quórum disponible bajo el nombre Quorumpeps. [48] [49]
Ciertas bacterias pueden producir enzimas llamadas lactonasas que pueden atacar e inactivar las AHL. Los investigadores han desarrollado nuevas moléculas que bloquean los receptores de señalización de las bacterias ("quórum quenching"). Se ha demostrado que mBTL es un compuesto que inhibe el quórum sensing y reduce la cantidad de muerte celular en una cantidad significativa. [50] Además, los investigadores también están examinando el papel de los compuestos naturales (como la cafeína ) como posibles inhibidores del quórum sensing. [51] La investigación en esta área ha sido prometedora y podría conducir al desarrollo de compuestos naturales como terapias efectivas.
La mayoría de los sistemas de detección de quórum que se enmarcan en el paradigma de "dos genes" (una sintasa autoinductora acoplada a una molécula receptora) según lo define el sistema de Vibrio fischeri se encuentran en los gramnegativos Pseudomonadota . Una comparación entre la filogenia de Pseudomonadota generada por las secuencias de ARN ribosómico 16S y las filogenias de los homólogos de LuxI, LuxR o LuxS muestra un nivel notablemente alto de similitud global. En general, los genes de detección de quórum parecen haber divergido junto con el filo Pseudomonadota en su conjunto. Esto indica que estos sistemas de detección de quórum son bastante antiguos y surgieron muy temprano en el linaje de Pseudomonadota. [52] [53]
Aunque los ejemplos de transferencia horizontal de genes son evidentes en las filogenias LuxI, LuxR y LuxS, son relativamente raros. Este resultado está en línea con la observación de que los genes de detección de quórum tienden a controlar la expresión de una amplia gama de genes dispersos por todo el cromosoma bacteriano. Es poco probable que una adquisición reciente por transferencia horizontal de genes se haya integrado a sí misma hasta este grado. Dado que la mayoría de los pares autoinductor-sintasa/receptor se dan en tándem en los genomas bacterianos, también es raro que cambien de pareja y, por lo tanto, los pares tienden a coevolucionar. [53]
En los genes de detección de quórum de Gammaproteobacteria , que incluye Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli , los genes LuxI/LuxR forman un par funcional, con LuxI como la sintasa autoinductora y LuxR como el receptor. Gammaproteobacteria es única en poseer genes de detección de quórum, que, aunque funcionalmente similares a los genes LuxI/LuxR, tienen una secuencia marcadamente divergente. [53] Esta familia de homólogos de detección de quórum puede haber surgido en el ancestro de Gammaproteobacteria, aunque la causa de su extrema divergencia de secuencia pero el mantenimiento de la similitud funcional aún está por explicar. Además, las especies que emplean múltiples sistemas de detección de quórum discretos son casi todas miembros de Gammaproteobacteria, y la evidencia de transferencia horizontal de genes de detección de quórum es más evidente en esta clase. [52] [53]
Además de su potencial función antimicrobiana, las moléculas derivadas de la detección de quórum, especialmente los péptidos, también se están investigando para su uso en otros dominios terapéuticos, como la inmunología, los trastornos del sistema nervioso central y la oncología. Se ha demostrado que los péptidos de detección de quórum interactúan con las células cancerosas y atraviesan la barrera hematoencefálica hasta llegar al parénquima cerebral. [54] [55] [56]
Las bacterias utilizan el quórum sensing (QS) para formar biopelículas. El quórum sensing es utilizado por las bacterias para formar biopelículas porque el proceso determina si está presente la cantidad mínima de bacterias necesaria para la formación de biopelículas. Los criterios para formar una biopelícula dependen de una cierta densidad de bacterias en lugar de una cierta cantidad de bacterias presentes. Cuando se agregan en densidades suficientemente altas, algunas bacterias pueden formar biopelículas para protegerse de amenazas bióticas o abióticas. [57] Las bacterias grampositivas y gramnegativas utilizan el quórum sensing porque ayuda a la reproducción celular. Una vez en una biopelícula, las bacterias pueden comunicarse con otras bacterias de la misma especie. Las bacterias también pueden comunicarse con otras especies de bacterias. Esta comunicación se habilita a través de autoinductores utilizados por las bacterias. [13]
Además, el organismo huésped puede generar determinadas respuestas en respuesta a determinados autoinductores bacterianos. A pesar de que los sistemas de detección de quórum bacteriano específicos son diferentes (por ejemplo, los genes diana, los mecanismos de transmisión de señales y las señales químicas utilizadas entre bacterias), la capacidad de coordinar la expresión génica de una especie específica de bacteria sigue siendo la misma. Esta capacidad alude a la idea más amplia de que las bacterias tienen el potencial de convertirse en un cuerpo bacteriano multicelular. [13]
En segundo lugar, las biopelículas también pueden servir para transportar nutrientes a la comunidad microbiana o para transportar toxinas hacia el exterior a través de canales que permean la matriz polimérica extracelular (como la celulosa) que mantiene unidas a las células. Por último, las biopelículas son un entorno ideal para la transferencia horizontal de genes a través de la conjugación o del ADN ambiental (eADN) que existe en la matriz de la biopelícula. [57]
El proceso de desarrollo de la biopelícula suele estar desencadenado por señales ambientales, y se ha demostrado que las bacterias necesitan flagelos para acercarse con éxito a una superficie, adherirse a ella y formar la biopelícula. [57] A medida que las células se replican o se agregan en un lugar, la concentración de autoinductores fuera de las células aumenta hasta que se alcanza un umbral de masa crítica. En este punto, es energéticamente desfavorable que los autoinductores intracelulares abandonen la célula y se unan a los receptores y desencadenen una cascada de señalización para iniciar la expresión génica y comenzar a secretar un polisacárido extracelular para encerrarse en su interior. [58]
Un método moderno para prevenir el desarrollo de biopelículas sin el uso de antibióticos es con sustancias anti-QS, como ( naringenina , taxifolina , etc.) que pueden utilizarse como una forma alternativa de terapia contra la virulencia bacteriana. [59]
Methanosaeta harundinacea 6Ac, una arquea metanogénica, produce compuestos de homoserina lactona de acilo carboxilados que facilitan la transición del crecimiento como células cortas al crecimiento como filamentos. [60]
Recientemente se ha descrito un mecanismo que implica arbitrariedad en bacteriófagos que infectan varias especies de Bacillus . [61] [62] Los virus se comunican entre sí para determinar su propia densidad en comparación con los huéspedes potenciales. Utilizan esta información para decidir si entran en un ciclo de vida lítico o lisogénico . [63] Esta decisión es crucial ya que afecta a su estrategia de replicación y potencial para propagarse dentro de la población huésped, optimizando su supervivencia y proliferación en condiciones ambientales variables. Este mecanismo de comunicación permite una estrategia de infección coordinada, mejorando significativamente la eficiencia de la proliferación de fagos. Al sincronizar sus ciclos de vida, los bacteriófagos pueden maximizar su impacto en la población huésped, lo que potencialmente conduce a un control más eficaz de las densidades bacterianas.
La QS es importante para las interacciones planta-patógeno, y su estudio también ha contribuido al campo de la QS de manera más general. [64] [8] Los primeros resultados de cristalografía de rayos X para algunas de las proteínas clave fueron los de Pantoea stewartii subsp. stewartii en maíz [65] [8] y Agrobacterium tumefaciens , un patógeno de cultivos con una gama más amplia de huéspedes. [66] [67] [8] Estas interacciones son facilitadas por moléculas de detección de quórum y juegan un papel importante en el mantenimiento de la patogenicidad de las bacterias hacia otros huéspedes, como los humanos. Este mecanismo se puede entender observando los efectos de la N-acil homoserina lactona (AHL), una de las moléculas de señalización de detección de quórum en bacterias gramnegativas , en las plantas. El organismo modelo utilizado es Arabidopsis thaliana . [68] Otros estudios revelan que las AHL influyen en las respuestas inmunitarias de las plantas y pueden alterar los niveles de hormonas vegetales, lo que afecta el crecimiento de las plantas y su susceptibilidad a las infecciones. Comprender esta dinámica es crucial para desarrollar estrategias innovadoras para combatir las enfermedades de las plantas y mejorar la productividad agrícola. Los investigadores también han observado que ciertas plantas pueden degradar estas moléculas de señalización, posiblemente como una estrategia defensiva para interrumpir la comunicación bacteriana. Esta interacción entre la señalización bacteriana y las respuestas de las plantas sugiere una relación coevolutiva compleja que podría aprovecharse para mejorar la resistencia de los cultivos a los patógenos bacterianos.
El papel de las AHL que tienen cadenas largas de carbono (C12, C14), que tienen un mecanismo receptor desconocido, es menos comprendido que el de las AHL que tienen cadenas cortas de carbono (C4, C6, C8), que son percibidas por el receptor acoplado a la proteína G. Un fenómeno llamado "cebado de AHL", que es una vía de señalización dependiente, mejoró nuestro conocimiento de las AHL de cadena larga. El papel de las moléculas de detección de quórum se explicó mejor de acuerdo con tres categorías: impacto basado en la fisiología del huésped de las moléculas de detección de quórum; efectos ecológicos; y señalización celular. La señalización de calcio y la calmodulina tienen un papel importante en la respuesta de las AHL de cadena corta en Arabidopsis . También se realizó una investigación en cebada y el cultivo llamado frijol ñame ( Pachyrhizus erosus ) que revela que las AHL que determinan las enzimas de desintoxicación llamadas GST se encontraron menos en el frijol ñame. [69]
Los sistemas reguladores basados en la detección de quórum son necesarios para las bacterias que causan enfermedades en las plantas. Con miras al desarrollo de nuevas estrategias basadas en microbiomas asociados a las plantas, el objetivo de estudios adicionales es mejorar la cantidad y calidad del suministro de alimentos. La investigación adicional sobre esta comunicación entre reinos también mejora la posibilidad de aprender sobre la detección de quórum en humanos. [70] Esta exploración podría abrir nuevas vías para la gestión de comunidades microbianas en entornos agrícolas, lo que podría conducir al desarrollo de prácticas agrícolas más sostenibles que aprovechen los procesos microbianos naturales para impulsar la resiliencia y la productividad de los cultivos.
La extinción de quórum es el proceso de prevenir la detección de quórum interrumpiendo la señalización. [71] Esto se logra inactivando las enzimas de señalización, introduciendo moléculas que imitan las moléculas de señalización y bloquean sus receptores, degradando las propias moléculas de señalización o modificando las señales de detección de quórum debido a una actividad enzimática. [17] [71] [72] [73]
El closantel y el triclosán son inhibidores conocidos de las enzimas de detección de quórum. [74] El closantel induce la agregación del sensor de histidina quinasa en la señalización de dos componentes. Este último interrumpe la síntesis de una clase de moléculas de señalización conocidas como N -acil homoserina lactonas (AHL) al bloquear la proteína transportadora de enoil-acilo (ACP) reductasa . [74] [75]
Dos grupos de moléculas imitadoras bien conocidas incluyen furanonas halogenadas, que imitan a las moléculas AHL, y péptidos de Al sintéticos (AIP), que imitan a los AIP naturales. Estos grupos inhiben a los receptores de unirse al sustrato o disminuyen la concentración de receptores en la célula. [74] También se ha descubierto que las furanonas actúan sobre la actividad transcripcional dependiente de AHL, por lo que la vida media de la proteína LuxR que se une al autoinductor se acorta significativamente. [76]
Recientemente, se aisló una cepa bacteriana de extinción de quórum bien estudiada (KM1S) y se estudió su cinética de degradación de AHL mediante cromatografía líquida de resolución rápida (RRLC). [77] La RRLC separa de manera eficiente los componentes de una mezcla con un alto grado de sensibilidad, en función de sus afinidades por diferentes fases líquidas. [78] Se descubrió que el genoma de esta cepa codificaba una enzima de inactivación con motivos distintos que apuntaban a la degradación de AHL. [77]
Como se mencionó anteriormente, las N-acil-homoserina lactonas (AHL) son las moléculas de señalización de detección de quórum de las bacterias gramnegativas . Sin embargo, estas moléculas pueden tener diferentes grupos funcionales en su cadena de acilo, y también una longitud diferente de la cadena de acilo. Por lo tanto, existen muchas moléculas de señalización AHL diferentes, por ejemplo, 3-oxododecanoil-L-homoserina lactona (3OC12-HSL) o 3-hidroxidodecanoil-L-homoserina lactona (3OHC12-HSL). La modificación de esas moléculas de señalización de detección de quórum (QS) es otro tipo de extinción de quórum. Esto puede llevarse a cabo mediante una actividad oxidorreductasa . [17] Como ejemplo, discutiremos la interacción entre un huésped, Hydra vulgaris , y el colonizador principal de sus superficies celulares epiteliales, Curvibacter spp. Esas bacterias producen moléculas de detección de quórum 3-oxo-HSL. [17] Sin embargo, la actividad oxidorreductasa del pólipo Hydra es capaz de modificar la 3-oxo-HSL en sus contrapartes 3-hidroxi-HSL. [17] Podemos caracterizar esto como extinción de quórum ya que hay una interferencia con las moléculas de detección de quórum. En este caso, los resultados difieren de la simple inactivación de QS: la modificación del huésped da como resultado un cambio fenotípico de Curvibacter , que modifica su capacidad para colonizar las superficies de las células epiteliales de H. vulgaris . [17]
Las aplicaciones de extinción de quórum que han sido explotadas por los humanos incluyen el uso de bacterias que degradan AHL en acuiculturas para limitar la propagación de enfermedades en poblaciones acuáticas de peces, moluscos y crustáceos. [79] Esta técnica también se ha traducido a la agricultura, para restringir la propagación de bacterias patógenas que utilizan la detección de quórum en plantas. [79] [80] La anti- incrustación biológica es otro proceso que explota las bacterias de extinción de quórum para mediar en la disociación de biopelículas no deseadas que se agregan en superficies húmedas, como dispositivos médicos, infraestructura de transporte y sistemas de agua. [79] [81] La extinción de quórum se ha estudiado recientemente para el control de incrustaciones y contaminantes emergentes en biorreactores de electromembrana (eMBR) para el tratamiento avanzado de aguas residuales. [82] Los extractos de varias hierbas medicinales tradicionales muestran actividad de extinción de quórum y tienen posibles aplicaciones antibacterianas. [83] [84]
Las colonias de insectos sociales son un excelente ejemplo de un sistema descentralizado , ya que ningún individuo está a cargo de dirigir o tomar decisiones en nombre de la colonia. Se ha demostrado que varios grupos de insectos sociales utilizan el quórum sensing en un proceso que se asemeja a la toma de decisiones colectiva.
Las colonias de hormigas Temnothorax albipennis anidan en pequeñas grietas entre las rocas. Cuando las rocas se mueven y el nido se rompe, estas hormigas deben elegir rápidamente un nuevo nido al que mudarse. Durante la primera fase del proceso de toma de decisiones, una pequeña porción de las obreras abandona el nido destruido y busca nuevas grietas. Cuando una de estas hormigas exploradoras encuentra un nido potencial, evalúa la calidad de la grieta basándose en una variedad de factores que incluyen el tamaño del interior, la cantidad de aberturas (según el nivel de luz) y la presencia o ausencia de hormigas muertas. [85] [86] Luego, la obrera regresa al nido destruido, donde espera un breve período antes de reclutar a otras obreras para que la sigan hasta el nido que ha encontrado, utilizando un proceso llamado carrera en tándem . El período de espera está inversamente relacionado con la calidad del sitio; por ejemplo, una obrera que ha encontrado un sitio deficiente esperará más que una obrera que encontró un sitio bueno. [87] A medida que las nuevas reclutas visitan el sitio potencial del nido y hacen su propia evaluación de su calidad, aumenta el número de hormigas que visitan la grieta. Durante esta etapa, las hormigas pueden visitar muchos nidos potenciales diferentes. Sin embargo, debido a las diferencias en el período de espera, el número de hormigas en el mejor nido tenderá a aumentar a la mayor velocidad. Finalmente, las hormigas en este nido percibirán que la velocidad a la que se encuentran con otras hormigas ha excedido un umbral particular, lo que indica que se ha alcanzado el número de quórum. [88] Una vez que las hormigas perciben un quórum, regresan al nido destruido y comienzan a llevar rápidamente a la cría, la reina y las compañeras obreras al nuevo nido. Las exploradoras que todavía están corriendo en tándem a otros sitios potenciales también son reclutadas al nuevo nido, y toda la colonia se muda. Por lo tanto, aunque es posible que ninguna obrera haya visitado y comparado todas las opciones disponibles, la detección de quórum permite a la colonia en su conjunto tomar rápidamente buenas decisiones sobre dónde mudarse.
Las abejas melíferas ( Apis mellifera ) también utilizan el sistema de detección de quórum para tomar decisiones sobre nuevos sitios para sus nidos. Las colonias grandes se reproducen mediante un proceso llamado enjambre , en el que la reina abandona la colmena con una parte de las obreras para formar un nuevo nido en otro lugar. Después de abandonar el nido, las obreras forman un enjambre que cuelga de una rama o de una estructura que sobresale. Este enjambre persiste durante la fase de toma de decisiones hasta que se elige un nuevo sitio para el nido.
El proceso de detección de quórum en las abejas melíferas es similar al método utilizado por las hormigas Temnothorax en varios aspectos. Una pequeña parte de las obreras abandona el enjambre para buscar nuevos sitios para los nidos, y cada una de ellas evalúa la calidad de la cavidad que encuentra. Luego, la obrera regresa al enjambre y recluta a otras obreras para su cavidad utilizando el baile de meneo de las abejas melíferas . Sin embargo, en lugar de utilizar un retraso de tiempo, el número de repeticiones del baile que realiza la obrera depende de la calidad del sitio. Las obreras que encuentran nidos deficientes dejan de bailar antes y, por lo tanto, pueden ser reclutadas para los mejores sitios. Una vez que los visitantes de un nuevo sitio perciben que se ha alcanzado un número de quórum (generalmente de 10 a 20 abejas), regresan al enjambre y comienzan a utilizar un nuevo método de reclutamiento llamado piping. Esta señal de vibración hace que el enjambre despegue y vuele hacia la nueva ubicación del nido. En una prueba experimental, este proceso de toma de decisiones permitió a los enjambres de abejas melíferas elegir el mejor sitio para el nido en cuatro de cinco ensayos. [89] [90]
Se ha diseñado el quórum sensing utilizando circuitos biológicos sintéticos en diferentes sistemas. Algunos ejemplos incluyen la reconexión de los componentes AHL a genes tóxicos para controlar el tamaño de la población en bacterias; [91] y la construcción de un sistema basado en auxinas para controlar la densidad de población en células de mamíferos. [92] Se han propuesto circuitos sintéticos de quórum sensing para permitir aplicaciones como el control de biopelículas [93] o la administración de fármacos. [94] Se han utilizado circuitos genéticos basados en quórum sensing para convertir señales AI-2 en AI-1 y luego utilizar la señal AI-1 para alterar la tasa de crecimiento bacteriano, cambiando así la composición de un consorcio. [95]
En los últimos años se han producido y se siguen produciendo avances notables en nuestra comprensión de la biología sintética en términos de mecanismos de señalización endocrina y paracrina, y la miríada de modos por los que las bacterias registran el número de células nacionales y extranjeras. [96] La modulación de la expresión génica en respuesta a las oscilaciones en la densidad de la población celular se debe a las técnicas de QS que regulan la comunicación bacteriana en cultivos naturales y artificiales. También está claro que la comunicación célula-célula intra e interespecie se produce y está regulada por sistemas de detección de quórum. Además, hay cada vez más datos que demuestran que las señales de los autoinductores provocan respuestas específicas de los huéspedes eucariotas.
La detección de quórum puede ser una herramienta útil para mejorar el funcionamiento de redes autoorganizadas, como el sistema de monitoreo ambiental SECOAS (Self-Organizing Collegiate Sensor) . En este sistema, los nodos individuales detectan que hay una población de otros nodos con datos similares para informar. La población entonces nomina solo un nodo para informar los datos, lo que resulta en ahorros de energía. [97] Las redes inalámbricas ad hoc también pueden beneficiarse de la detección de quórum, al permitir que el sistema detecte y responda a las condiciones de la red. [98]
La detección de quórum también se puede utilizar para coordinar el comportamiento de enjambres de robots autónomos. Mediante un proceso similar al que utilizan las hormigas Temnothorax , los robots pueden tomar decisiones grupales rápidas sin la dirección de un controlador. [99]
A pesar de los avances recientes, la verdadera naturaleza de estas conversaciones de ida y vuelta sigue siendo un misterio, y aún es necesario realizar más investigaciones rigurosas sobre la comunicación entre especies y dentro de ellas para maximizar el conocimiento del quorum sensing y su potencial para mejorar la investigación y los tratamientos del cáncer y las enfermedades bacterianas. La clave para comprender estos complejos lenguajes bacterianos es descifrar el impacto de las palabras. [96]
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