stringtranslate.com

Sistema regulador de dos componentes

En biología molecular , un sistema regulador de dos componentes sirve como un mecanismo básico de acoplamiento estímulo-respuesta para permitir que los organismos detecten y respondan a cambios en muchas condiciones ambientales diferentes. [1] Los sistemas de dos componentes generalmente consisten en una histidina quinasa unida a la membrana que detecta un estímulo ambiental específico y un regulador de respuesta correspondiente que media la respuesta celular, principalmente a través de la expresión diferencial de genes diana . [2] Aunque los sistemas de señalización de dos componentes se encuentran en todos los dominios de la vida , son más comunes con diferencia en las bacterias , particularmente en las bacterias gramnegativas y las cianobacterias ; tanto las histidina quinasas como los reguladores de respuesta se encuentran entre las familias de genes más grandes de las bacterias. [3] Son mucho menos comunes en las arqueas y los eucariotas ; aunque aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son comunes en las plantas , [1] los sistemas de dos componentes se han descrito como "notablemente ausentes" en los animales . [3]

Mecanismo

Los sistemas de dos componentes logran la transducción de señales a través de la fosforilación de un regulador de respuesta (RR) por una histidina quinasa (HK). Las histidina quinasas son típicamente proteínas transmembrana homodímeras que contienen un dominio de fosfotransferencia de histidina y un dominio de unión a ATP, aunque hay ejemplos reportados de histidina quinasas en las familias atípicas HWE e HisKA2 que no son homodímeros. [4] Los reguladores de respuesta pueden consistir solo en un dominio receptor, pero generalmente son proteínas multidominio con un dominio receptor y al menos un dominio efector o de salida, a menudo involucrado en la unión al ADN . [3] Al detectar un cambio particular en el entorno extracelular, la HK realiza una reacción de autofosforilación , transfiriendo un grupo fosforilo del trifosfato de adenosina (ATP) a un residuo de histidina específico . El regulador de respuesta cognado (RR) luego cataliza la transferencia del grupo fosforilo a un residuo de aspartato en el dominio receptor del regulador de respuesta . [5] [6] Esto generalmente desencadena un cambio conformacional que activa el dominio efector del RR, que a su vez produce la respuesta celular a la señal, generalmente estimulando (o reprimiendo) la expresión de los genes objetivo . [3]

Muchos HK son bifuncionales y poseen actividad fosfatasa contra sus reguladores de respuesta afines, de modo que su salida de señalización refleja un equilibrio entre sus actividades de quinasa y fosfatasa. Muchos reguladores de respuesta también se autodesfosforilan [7] , y el fosfoaspartato relativamente lábil también puede hidrolizarse de forma no enzimática [1] . El nivel general de fosforilación del regulador de respuesta controla en última instancia su actividad [1] [8]

Relés de fósforo

Algunas histidina quinasas son híbridas que contienen un dominio receptor interno. En estos casos, una HK híbrida se autofosforila y luego transfiere el grupo fosforilo a su propio dominio receptor interno, en lugar de a una proteína RR separada. Luego, el grupo fosforilo se transporta a la histidina fosfotransferasa (HPT) y, posteriormente, a un RR terminal, que puede provocar la respuesta deseada. [9] [10] Este sistema se denomina retransmisor de fosforilación . Casi el 25 % de las HK bacterianas son del tipo híbrido, al igual que la gran mayoría de las HK eucariotas. [3]

Función

Los sistemas de transducción de señales de dos componentes permiten a las bacterias detectar, responder y adaptarse a una amplia gama de entornos, factores estresantes y condiciones de crecimiento . [11] Estas vías se han adaptado para responder a una amplia variedad de estímulos, incluidos nutrientes , estado redox celular , cambios en la osmolaridad , señales de quórum , antibióticos , temperatura , quimioatrayentes , pH y más. [12] [13] El número promedio de sistemas de dos componentes en un genoma bacteriano se ha estimado en alrededor de 30, [14] o alrededor del 1-2% del genoma de un procariota. [15] Algunas bacterias no tienen ninguno en absoluto, típicamente endosimbiontes y patógenos, y otras contienen más de 200. [16] [17] Todos estos sistemas deben estar estrechamente regulados para evitar la comunicación cruzada, que es rara in vivo . [18]

En Escherichia coli , el sistema osmorregulador de dos componentes EnvZ/OmpR controla la expresión diferencial de las proteínas de porina de la membrana externa OmpF y OmpC. [19] Las proteínas quinasas sensoras KdpD regulan el operón kdpFABC responsable del transporte de potasio en bacterias, incluidas E. coli y Clostridium acetobutylicum . [20] El dominio N-terminal de esta proteína forma parte de la región citoplasmática de la proteína, que puede ser el dominio sensor responsable de detectar la presión de turgencia . [21]

Histidina quinasas

Las histidina quinasas transductoras de señales son los elementos clave en los sistemas de transducción de señales de dos componentes. [22] [23] Ejemplos de histidina quinasas son EnvZ, que desempeña un papel central en la osmorregulación , [24] y CheA, que desempeña un papel central en el sistema de quimiotaxis . [25] Las histidina quinasas suelen tener un dominio de unión al ligando N-terminal y un dominio de quinasa C-terminal , pero también pueden estar presentes otros dominios . El dominio de quinasa es responsable de la autofosforilación de la histidina con ATP, la fosfotransferencia de la quinasa a un aspartato del regulador de respuesta y (con enzimas bifuncionales) la fosfotransferencia del fosfato de aspartilo al agua . [26] El núcleo de la quinasa tiene un pliegue único, distinto del de la superfamilia de quinasas Ser/Thr/Tyr .

Las HK se pueden dividir aproximadamente en dos clases: quinasas ortodoxas e híbridas. [27] [28] La mayoría de las HK ortodoxas, tipificadas por la proteína EnvZ de E. coli , funcionan como receptores de membrana periplásmicos y tienen un péptido señal y segmentos transmembrana que separan la proteína en un dominio sensor periplásmico N-terminal y un núcleo de quinasa C-terminal citoplasmático altamente conservado . Sin embargo, los miembros de esta familia tienen un dominio sensor de membrana integral. No todas las quinasas ortodoxas están unidas a la membrana , por ejemplo, la quinasa reguladora de nitrógeno NtrB (GlnL) es una HK citoplasmática soluble. [6] Las quinasas híbridas contienen múltiples sitios fosfodonadores y fosfoaceptores y utilizan esquemas de retransmisión de fósforo de múltiples pasos en lugar de promover una única transferencia de fosforilo. Además del dominio sensor y el núcleo de quinasa, contienen un dominio receptor similar a CheY y un dominio de fosfotransferencia (HPt) que contiene His.

Evolución

La cantidad de sistemas de dos componentes presentes en un genoma bacteriano está altamente correlacionada con el tamaño del genoma así como con el nicho ecológico ; las bacterias que ocupan nichos con fluctuaciones ambientales frecuentes poseen más histidina quinasas y reguladores de respuesta. [3] [29] Pueden surgir nuevos sistemas de dos componentes por duplicación genética o por transferencia genética lateral , y las tasas relativas de cada proceso varían drásticamente entre especies bacterianas. [30] En la mayoría de los casos, los genes reguladores de respuesta se encuentran en el mismo operón que su histidina quinasa cognada; [3] es más probable que las transferencias genéticas laterales preserven la estructura del operón que las duplicaciones genéticas. [30]

En eucariotas

Los sistemas de dos componentes son raros en eucariotas . Aparecen en levaduras , hongos filamentosos y mohos mucilaginosos , y son relativamente comunes en plantas , pero se han descrito como "notoriamente ausentes" en animales . [3] Los sistemas de dos componentes en eucariotas probablemente se originan a partir de la transferencia lateral de genes , a menudo de orgánulos endosimbióticos , y son típicamente del tipo híbrido de fosforelé de quinasa. [3] Por ejemplo, en la levadura Candida albicans , los genes encontrados en el genoma nuclear probablemente se originaron a partir de la endosimbiosis y permanecen dirigidos a las mitocondrias . [31] Los sistemas de dos componentes están bien integrados en las vías de señalización del desarrollo en plantas, pero los genes probablemente se originaron a partir de la transferencia lateral de genes desde los cloroplastos . [3] Un ejemplo es el gen de la quinasa sensora de cloroplastos (CSK) en Arabidopsis thaliana , derivado de los cloroplastos pero ahora integrado en el genoma nuclear. La función CSK proporciona un sistema regulador basado en redox que acopla la fotosíntesis a la expresión génica del cloroplasto ; esta observación ha sido descrita como una predicción clave de la hipótesis CoRR , que tiene como objetivo explicar la retención de genes codificados por orgánulos endosimbióticos. [32] [33]

No está claro por qué los sistemas canónicos de dos componentes son raros en eucariotas, y muchas funciones similares han sido asumidas por sistemas de señalización basados ​​en serina , treonina o tirosina quinasas; se ha especulado que la inestabilidad química del fosfoaspartato es responsable y que se necesita una mayor estabilidad para transducir señales en la célula eucariota más compleja. [3] En particular, la comunicación cruzada entre los mecanismos de señalización es muy común en los sistemas de señalización eucariotas, pero rara en los sistemas bacterianos de dos componentes. [34]

Bioinformática

Debido a la similitud de sus secuencias y la estructura de sus operones , muchos sistemas de dos componentes (en particular, las histidina quinasas) son relativamente fáciles de identificar mediante análisis bioinformáticos (por el contrario, las quinasas eucariotas suelen identificarse fácilmente, pero no es fácil emparejarlas con sus sustratos ). [3] Se ha compilado una base de datos de sistemas procariotas de dos componentes llamada P2CS para documentar y clasificar ejemplos conocidos y, en algunos casos, para hacer predicciones sobre los cognados de las histidina quinasas "huérfanas" o las proteínas reguladoras de la respuesta que no están vinculadas genéticamente a una pareja. [35] [36]

Referencias

  1. ^ abcd Stock AM, Robinson VL, Goudreau PN (2000). "Transducción de señales de dos componentes". Revista anual de bioquímica . 69 (1): 183–215. doi :10.1146/annurev.biochem.69.1.183. PMID  10966457.
  2. ^ Mascher T, Helmann JD, Unden G (diciembre de 2006). "Percepción de estímulos en histidinas quinasas transductoras de señales bacterianas". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 70 (4): 910–38. doi :10.1128/MMBR.00020-06. PMC 1698512 . PMID  17158704. 
  3. ^ abcdefghijkl Capra EJ, Laub MT (2012). "Evolución de los sistemas de transducción de señales de dos componentes". Revisión anual de microbiología . 66 : 325–47. doi :10.1146/annurev-micro-092611-150039. PMC 4097194 . PMID  22746333. 
  4. ^ Herrou, J; Crosson, S; Fiebig, A (febrero de 2017). "Estructura y función de las histidinas quinasas sensoras de la familia HWE/HisKA2". Curr. Opin. Microbiol . 36 : 47–54. doi :10.1016/j.mib.2017.01.008. PMC 5534388. PMID  28193573 . 
  5. ^ Sanders DA, Gillece-Castro BL, Stock AM, Burlingame AL, Koshland DE (diciembre de 1989). "Identificación del sitio de fosforilación de la proteína reguladora de la respuesta a la quimiotaxis, CheY". The Journal of Biological Chemistry . 264 (36): 21770–8. doi : 10.1016/S0021-9258(20)88250-7 . PMID  2689446.
  6. ^ ab Sanders DA, Gillece-Castro BL, Burlingame AL, Koshland DE (agosto de 1992). "Sitio de fosforilación de NtrC, una proteína fosfatasa cuyo intermediario covalente activa la transcripción". Journal of Bacteriology . 174 (15): 5117–22. doi :10.1128/jb.174.15.5117-5122.1992. PMC 206329 . PMID  1321122. 
  7. ^ West AH, Stock AM (junio de 2001). "Histidina quinasas y proteínas reguladoras de respuesta en sistemas de señalización de dos componentes". Tendencias en ciencias bioquímicas . 26 (6): 369–76. doi :10.1016/s0968-0004(01)01852-7. PMID  11406410.
  8. ^ Stock JB, Ninfa AJ, Stock AM (diciembre de 1989). "Fosforilación de proteínas y regulación de respuestas adaptativas en bacterias". Microbiological Reviews . 53 (4): 450–90. doi :10.1128/MMBR.53.4.450-490.1989. PMC 372749 . PMID  2556636. 
  9. ^ Varughese KI (abril de 2002). "Reconocimiento molecular de proteínas bacterianas de retransmisión de fósforo". Current Opinion in Microbiology . 5 (2): 142–8. ​​doi :10.1016/S1369-5274(02)00305-3. PMID  11934609.
  10. ^ Hoch JA, Varughese KI (septiembre de 2001). "Mantener las señales directas en la transducción de señales de retransmisión de fósforo". Journal of Bacteriology . 183 (17): 4941–9. doi :10.1128/jb.183.17.4941-4949.2001. PMC 95367 . PMID  11489844. 
  11. ^ Skerker JM, Prasol MS, Perchuk BS, Biondi EG, Laub MT (octubre de 2005). "Vías de transducción de señales de dos componentes que regulan el crecimiento y la progresión del ciclo celular en una bacteria: un análisis a nivel de sistema". PLOS Biology . 3 (10): e334. doi : 10.1371/journal.pbio.0030334 . PMC 1233412 . PMID  16176121. 
  12. ^ Wolanin PM, Thomason PA, Stock JB (septiembre de 2002). "Proteínas quinasas de histidina: transductores de señales clave fuera del reino animal". Genome Biology . 3 (10): REVIEWS3013. doi : 10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013 . PMC 244915 . PMID  12372152. 
  13. ^ Attwood PV, Piggott MJ, Zu XL, Besant PG (enero de 2007). "Enfoque en la fosfohistidina". Aminoácidos . 32 (1): 145–56. doi :10.1007/s00726-006-0443-6. PMID  17103118. S2CID  6912202.
  14. ^ Schaller, GE; Shiu, SH; Armitage, JP (10 de mayo de 2011). "Sistemas de dos componentes y su cooptación para la transducción de señales eucariotas". Current Biology . 21 (9): R320–30. doi : 10.1016/j.cub.2011.02.045 . PMID  21549954. S2CID  18423129.
  15. ^ Salvado, B; Vilaprinyo, E; Sorribas, A; Alves, R (2015). "Un estudio de los dominios HK, HPt y RR y su organización en sistemas de dos componentes y proteínas de relevo de fósforo de organismos con genomas completamente secuenciados". PeerJ . 3 : e1183. doi : 10.7717/peerj.1183 . PMC 4558063 . PMID  26339559. 
  16. ^ Wuichet, K; Cantwell, BJ; Zhulin, IB (abril de 2010). "Evolución y distribución filética de sistemas de transducción de señales de dos componentes". Current Opinion in Microbiology . 13 (2): 219–25. doi :10.1016/j.mib.2009.12.011. PMC 3391504 . PMID  20133179. 
  17. ^ Shi, X; Wegener-Feldbrügge, S; Huntley, S; Hamann, N; Hedderich, R; Søgaard-Andersen, L (enero de 2008). "Bioinformática y análisis experimental de proteínas de sistemas de dos componentes en Myxococcus xanthus". Revista de bacteriología . 190 (2): 613–24. doi :10.1128/jb.01502-07. PMC 2223698 . PMID  17993514. 
  18. ^ Laub MT, Goulian M (2007). "Especificidad en vías de transducción de señales de dos componentes". Revisión anual de genética . 41 : 121–45. doi :10.1146/annurev.genet.41.042007.170548. PMID  18076326.
  19. ^ Buckler DR, Anand GS, Stock AM (abril de 2000). "Fosforilación y activación de los reguladores de respuesta: ¿una vía de doble sentido?". Trends in Microbiology . 8 (4): 153–6. doi :10.1016/S0966-842X(00)01707-8. PMID  10754569. S2CID  39589537.
  20. ^ Treuner-Lange A, Kuhn A, Dürre P (julio de 1997). "El sistema kdp de Clostridium acetobutylicum: clonación, secuenciación y regulación transcripcional en respuesta a la concentración de potasio". Journal of Bacteriology . 179 (14): 4501–12. doi :10.1128/jb.179.14.4501-4512.1997. PMC 179285 . PMID  9226259. 
  21. ^ Walderhaug MO, Polarek JW, Voelkner P, Daniel JM, Hesse JE, Altendorf K, Epstein W (abril de 1992). "KdpD y KdpE, proteínas que controlan la expresión del operón kdpABC, son miembros de la clase de reguladores sensor-efector de dos componentes". Journal of Bacteriology . 174 (7): 2152–9. doi :10.1128/jb.174.7.2152-2159.1992. PMC 205833 . PMID  1532388. 
  22. ^ Perego M, Hoch JA (marzo de 1996). "Las fosfatasas de aspartato de proteína controlan la salida de los sistemas de transducción de señales de dos componentes". Tendencias en genética . 12 (3): 97–101. doi :10.1016/0168-9525(96)81420-X. PMID  8868347.
  23. ^ West AH, Stock AM (junio de 2001). "Histidina quinasas y proteínas reguladoras de respuesta en sistemas de señalización de dos componentes". Tendencias en ciencias bioquímicas . 26 (6): 369–76. doi :10.1016/S0968-0004(01)01852-7. PMID  11406410.
  24. ^ Tomomori C, Tanaka T, Dutta R, Park H, Saha SK, Zhu Y, Ishima R, Liu D, Tong KI, Kurokawa H, Qian H, Inouye M, Ikura M (agosto de 1999). "Estructura de la solución del dominio central homodimérico de la histidina quinasa EnvZ de Escherichia coli". Nature Structural Biology . 6 (8): 729–34. doi :10.1038/11495. PMID  10426948. S2CID  23334643.
  25. ^ Bilwes AM, Alex LA, Crane BR, Simon MI (enero de 1999). "Estructura de CheA, una histidina quinasa transductora de señales". Cell . 96 (1): 131–41. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80966-6 . PMID  9989504. S2CID  16842653.
  26. ^ Vierstra RD, Davis SJ (diciembre de 2000). "Bacteriofitocromos: nuevas herramientas para comprender la transducción de señales de los fitocromos". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 11 (6): 511–21. doi :10.1006/scdb.2000.0206. PMID  11145881.
  27. ^ Alex LA, Simon MI (abril de 1994). "Histidina quinasas de proteínas y transducción de señales en procariotas y eucariotas". Tendencias en genética . 10 (4): 133–8. doi :10.1016/0168-9525(94)90215-1. PMID  8029829.
  28. ^ Parkinson JS, Kofoid EC (1992). "Módulos de comunicación en proteínas de señalización bacteriana". Revisión anual de genética . 26 : 71–112. doi :10.1146/annurev.ge.26.120192.000443. PMID  1482126.
  29. ^ Galperin MY (junio de 2006). "Clasificación estructural de los reguladores de la respuesta bacteriana: diversidad de dominios de salida y combinaciones de dominios". Journal of Bacteriology . 188 (12): 4169–82. doi :10.1128/JB.01887-05. PMC 1482966 . PMID  16740923. 
  30. ^ ab Alm E, Huang K, Arkin A (noviembre de 2006). "La evolución de los sistemas de dos componentes en bacterias revela diferentes estrategias para la adaptación al nicho". PLOS Computational Biology . 2 (11): e143. Bibcode :2006PLSCB...2..143A. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020143 . PMC 1630713 . PMID  17083272. 
  31. ^ Mavrianos J, Berkow EL, Desai C, Pandey A, Batish M, Rabadi MJ, Barker KS, Pain D, Rogers PD, Eugenin EA, Chauhan N (junio de 2013). "Sistemas de señalización mitocondrial de dos componentes en Candida albicans". Célula eucariota . 12 (6): 913–22. doi :10.1128/EC.00048-13. PMC 3675996 . PMID  23584995. 
  32. ^ Puthiyaveetil S, Kavanagh TA, Cain P, Sullivan JA, Newell CA, Gray JC, Robinson C, van der Giezen M, Rogers MB, Allen JF (julio de 2008). "La quinasa sensora simbionte ancestral CSK vincula la fotosíntesis con la expresión génica en los cloroplastos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (29): 10061–6. Bibcode :2008PNAS..10510061P. doi : 10.1073/pnas.0803928105 . PMC 2474565 . PMID  18632566. 
  33. ^ Allen JF (agosto de 2015). "Por qué los cloroplastos y las mitocondrias conservan sus propios genomas y sistemas genéticos: coubicación para la regulación redox de la expresión génica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (33): 10231–8. Bibcode :2015PNAS..11210231A. doi : 10.1073/pnas.1500012112 . PMC 4547249 . PMID  26286985. 
  34. ^ Rowland MA, Deeds EJ (abril de 2014). "Interferencia y evolución de la especificidad en la señalización de dos componentes". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (15): 5550–5. Bibcode :2014PNAS..111.5550R. doi : 10.1073/pnas.1317178111 . PMC 3992699 . PMID  24706803. 
  35. ^ Barakat M, Ortet P, Whitworth DE (enero de 2011). "P2CS: una base de datos de sistemas procariotas de dos componentes". Nucleic Acids Research . 39 (número de la base de datos): D771–6. doi :10.1093/nar/gkq1023. PMC 3013651 . PMID  21051349. 
  36. ^ Ortet P, Whitworth DE, Santaella C, Achouak W, Barakat M (enero de 2015). "P2CS: actualizaciones de la base de datos de sistemas procariotas de dos componentes". Nucleic Acids Research . 43 (número de la base de datos): D536–41. doi :10.1093/nar/gku968. PMC 4384028 . PMID  25324303. 

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR011712
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR010559
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR003661
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR011495
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR004105
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR011126
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR003852