En biología molecular , un regulador de respuesta es una proteína que media la respuesta de una célula a los cambios en su entorno como parte de un sistema regulador de dos componentes . Los reguladores de respuesta están acoplados a histidina quinasas específicas que sirven como sensores de cambios ambientales. Los reguladores de respuesta y las histidina quinasas son dos de las familias de genes más comunes en bacterias , donde los sistemas de señalización de dos componentes son muy comunes; también aparecen mucho más raramente en los genomas de algunas arqueas , levaduras , hongos filamentosos y plantas . Los sistemas de dos componentes no se encuentran en los metazoos . [1] [2] [3] [4]
Las proteínas reguladoras de respuesta suelen constar de un dominio receptor y uno o más dominios efectores, aunque en algunos casos poseen solo un dominio receptor y ejercen sus efectos a través de interacciones proteína-proteína . En la señalización de dos componentes, una histidina quinasa responde a los cambios ambientales mediante la autofosforilación en un residuo de histidina , tras lo cual el dominio receptor del regulador de respuesta cataliza la transferencia del grupo fosfato a su propio residuo aspartato receptor. Esto induce un cambio conformacional que altera la función de los dominios efectores, lo que suele dar lugar a un aumento de la transcripción de los genes diana. Los mecanismos por los que esto ocurre son diversos e incluyen la activación alostérica del dominio efector o la oligomerización de los reguladores de respuesta fosforilados. [2] En una variación común de este tema, denominada retransmisión de fósforo, una histidina quinasa híbrida posee su propio dominio receptor, y una proteína de fosfotransferencia de histidina realiza la transferencia final a un regulador de respuesta. [4]
En muchos casos, las histidina quinasas son bifuncionales y también sirven como fosfatasas , catalizando la eliminación de fosfato de los residuos de aspartato del regulador de respuesta, de modo que la señal transducida por el regulador de respuesta refleja el equilibrio entre la actividad de la quinasa y la fosfatasa. [4] Muchos reguladores de respuesta también son capaces de autodesfosforilación, que ocurre en una amplia gama de escalas de tiempo. [2] Además, el fosfoaspartato es relativamente inestable químicamente y puede hidrolizarse de forma no enzimática. [1]
Las histidina quinasas son altamente específicas para sus reguladores de respuesta afines; hay muy poca comunicación cruzada entre diferentes sistemas de señalización de dos componentes en la misma célula. [6]
Los reguladores de respuesta se pueden dividir en al menos tres grandes clases, según las características de los dominios efectores: reguladores con un dominio efector de unión al ADN, reguladores con un dominio efector enzimático y reguladores de respuesta de un solo dominio. [3] Es posible realizar clasificaciones más completas basadas en un análisis más detallado de la arquitectura del dominio. Más allá de estas amplias categorizaciones, existen reguladores de respuesta con otros tipos de dominios efectores, incluidos los dominios efectores de unión al ARN.
Los reguladores con un dominio efector de unión al ADN son los reguladores de respuesta más comunes y tienen impactos directos en la transcripción . [7] Tienden a interactuar con sus reguladores cognados en un dominio receptor N-terminal y contienen el efector de unión al ADN hacia el C-terminal. Una vez fosforilado en el dominio receptor, el regulador de respuesta se dimeriza, obtiene una capacidad de unión al ADN mejorada y actúa como un factor de transcripción . [8] La arquitectura de los dominios de unión al ADN se caracteriza por ser variaciones en los motivos hélice-giro-hélice . Una variación, encontrada en el regulador de respuesta OmpR del sistema de dos componentes EnvZ/OmpR y otros reguladores de respuesta similares a OmpR, es una arquitectura de "hélice alada". [9] Los reguladores de respuesta similares a OmpR son el grupo más grande de reguladores de respuesta y el motivo de hélice alada está muy extendido. Otros subtipos de reguladores de respuesta de unión al ADN incluyen reguladores similares a FixJ y a NtrC. [10] Los reguladores de la respuesta de unión al ADN están involucrados en varios procesos de absorción, incluido el nitrato / nitrito (NarL, que se encuentra en la mayoría de los procariotas). [11]
La segunda clase de reguladores de respuesta multidominio son aquellos con dominios efectores enzimáticos . [12] Estos reguladores de respuesta pueden participar en la transducción de señales y generar moléculas mensajeras secundarias . Los ejemplos incluyen el regulador de quimiotaxis CheB, con un dominio de metilesterasa que se inhibe cuando el regulador de respuesta está en la conformación inactiva no fosforilada. Otros reguladores de respuesta enzimática incluyen fosfodiesterasas c-di-GMP (por ejemplo, VieA en V. cholerae ), fosfatasas proteicas y quinasas de histidina. [12]
Un número relativamente pequeño de reguladores de respuesta, los reguladores de respuesta de dominio único, solo contienen un dominio receptor y dependen de las interacciones proteína-proteína para ejercer sus efectos biológicos posteriores. [13] El dominio receptor sufre un cambio conformacional a medida que interactúa con una histidina quinasa autofosforilada y, en consecuencia, el regulador de respuesta puede iniciar reacciones adicionales a lo largo de una cascada de señalización. Ejemplos destacados incluyen el regulador de quimiotaxis CheY, que interactúa con las proteínas motoras flagelares directamente en su estado fosforilado. [13]
Hasta ahora, la secuenciación ha demostrado que las distintas clases de reguladores de respuesta están distribuidas de manera desigual en varios taxones, [14] incluso entre dominios. Si bien los reguladores de respuesta con dominios de unión al ADN son los más comunes en las bacterias, los reguladores de respuesta de un solo dominio son más comunes en las arqueas, y otras clases importantes de reguladores de respuesta parecen estar ausentes en los genomas de las arqueas.
El número de sistemas de dos componentes presentes en un genoma bacteriano está altamente correlacionado con el tamaño del genoma así como con el nicho ecológico ; las bacterias que ocupan nichos con fluctuaciones ambientales frecuentes poseen más histidina quinasas y reguladores de respuesta. [4] [7] Pueden surgir nuevos sistemas de dos componentes por duplicación genética o por transferencia genética lateral , y las tasas relativas de cada proceso varían drásticamente entre especies bacterianas. [15] En la mayoría de los casos, los genes reguladores de respuesta están ubicados en el mismo operón que su histidina quinasa cognada; [4] es más probable que las transferencias genéticas laterales preserven la estructura del operón que las duplicaciones genéticas. [15] El pequeño número de sistemas de dos componentes presentes en eucariotas probablemente surgió por transferencia genética lateral de orgánulos endosimbióticos ; en particular, los presentes en plantas probablemente derivan de cloroplastos . [4]