El neuropéptido Y ( NPY ) es un neuropéptido de 36 aminoácidos que participa en diversos procesos fisiológicos y homeostáticos tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se secreta junto con otros neurotransmisores como el GABA y el glutamato . [5] [6] [7] [8]
En el sistema autónomo es producida principalmente por neuronas del sistema nervioso simpático y sirve como un fuerte vasoconstrictor y también provoca el crecimiento del tejido graso. [9] En el cerebro, se produce en varias localizaciones, incluido el hipotálamo , y se cree que tiene varias funciones, entre ellas: aumentar la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía en forma de grasa, reducir la ansiedad y el estrés, reducir la percepción del dolor, afectar el ritmo circadiano , reducir la ingesta voluntaria de alcohol, bajar la presión arterial y controlar las convulsiones epilépticas. [8] [10]
Se ha identificado que el neuropéptido Y se sintetiza en neuronas GABAérgicas y actúa como neurotransmisor durante la comunicación celular . El neuropéptido Y se expresa en interneuronas . [11] El NPY ejerce la mayoría de sus efectos a través de los receptores del neuropéptido Y , principalmente Y1 , Y2 , Y4 e Y6 . [7] [8] Se ha indicado que todos los receptores participan en la actividad de transmisión postsináptica , pero también se ha descubierto que el receptor Y2 está involucrado en el procesamiento presináptico . [6]
La proteína receptora sobre la que actúa el NPY es un receptor acoplado a proteína G de la familia GPCR de 7 transmembrana similar a la rodopsina . Se han identificado cinco subtipos del receptor NPY en mamíferos, cuatro de los cuales son funcionales en humanos. [12] Los subtipos Y1 e Y5 tienen funciones conocidas en la estimulación de la alimentación, mientras que Y2 e Y4 parecen tener funciones en la inhibición del apetito ( saciedad ). Algunos de estos receptores se encuentran entre los receptores de neuropéptidos más altamente conservados [ cita requerida ] .
Se han encontrado altas concentraciones de síntesis y acción del neuropéptido Y en el hipotálamo y el hipocampo , específicamente en el núcleo arqueado (ARC) y el giro dentado . Se ha descubierto que el núcleo arqueado tiene una de las concentraciones más altas de NPY. Esto permite que el NPY regule la liberación neuroendocrina de varias hormonas hipotalámicas, como la hormona luteinizante . [13] Se han encontrado receptores del neuropéptido Y1 en mayor densidad en el giro dentado junto con una variedad de otras áreas del cerebro. [14]
El NPY es capaz de modular la red mitocondrial al afectar la expresión de muchos genes involucrados en las funciones y dinámicas mitocondriales. Se ha encontrado que en el músculo pectoral, los genes de producción de ATP (proteína desacopladora, UCP ; factor nuclear eritroide 2 similar a 2, NFE2L2 ) y un gen de dinámica (mitofusina 1, MFN1 ) se regulaban positivamente ( P < 0,05) a una dosis baja de NPY, mientras que una dosis alta disminuía ( P < 0,05) los marcadores de dinámica mitocondrial (mitofusina 2, MFN2; GTPasa similar a dinamina mitocondrial OPA1, OPA1 ) y aumentaba ( P < 0,05) los genes involucrados en la biogénesis mitocondrial (D-loop, receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma, PPARG ). [15]
Se ha señalado que el neuropéptido Y desempeña un papel importante en la neurogénesis en varias partes del cerebro. Dos áreas cerebrales particulares donde el NPY afecta la neurogénesis son la zona subventricular y el giro dentado del hipocampo . Estas áreas son donde se produce el crecimiento y la proliferación celular hasta la edad adulta . [16]
El giro dentado está significativamente involucrado en la proliferación celular , un proceso modulado por varios factores internos, incluido el neuropéptido Y. La reducción o eliminación del NPY liberado por las interneuronas disminuyó el crecimiento celular en esta área del cerebro. El NPY afecta la neurogénesis al interactuar con las vías de señalización de la quinasa ERK . [17] Además, el NPY actúa sobre los receptores Y1 presentes en las membranas de las células progenitoras y los estimula para aumentar la proliferación celular. [16]
De manera similar al giro dentado, se ha descubierto que el NPY aumenta la proliferación y diferenciación celular en la zona subventricular al activar específicamente los receptores Y1 en la vía ERK1/2. Además, se encontró NPY en fibras neuronales que pasan por la zona subventricular y se extienden a otras áreas del cerebro. Se han descubierto otros efectos y procesos fisiológicos que involucran al NPY en la zona subventricular, muchos de los cuales involucran patrones de migración neuronal . [18]
Se descubrió que después de bloquear la expresión de NPY en el epitelio olfativo del ratón , la cantidad de células precursoras olfativas disminuyó a la mitad. Esto, a su vez, provocó que los ratones desarrollaran una menor cantidad de células olfativas en general. Este estudio ejemplificó la influencia de NPY en las células precursoras . [19]
Tras el aislamiento del neuropéptido Y (NPY) del hipotálamo porcino en 1982, los investigadores comenzaron a especular sobre la participación del NPY en las funciones mediadas por el hipotálamo. En un estudio de 1983, las terminales axónicas NPY-érgicas se localizaron en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo , y los niveles más altos de inmunorreactividad del NPY se encontraron dentro del PVN del hipotálamo. [20]
Seis años después, en 1989, Morris et al. se centraron en la ubicación de los núcleos NPYérgicos en el cerebro. Además, los resultados de la hibridación in situ del estudio mostraron los niveles celulares más altos de ARNm de NPY en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo. [21]
En 1989, Haas y George informaron que la inyección local de NPY en el PVN resultó en una liberación aguda de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el cerebro de la rata, lo que demuestra que la actividad NPYérgica estimula directamente la liberación y síntesis de CRH. [22]
Este último se convirtió en un artículo emblemático en los estudios sobre el NPY. Ya se había realizado una cantidad significativa de trabajo en la década de 1970 sobre la CRH y su participación en el estrés y los trastornos alimentarios como la obesidad . [23] Estos estudios, en conjunto, marcaron el comienzo de la comprensión del papel del NPY en la orexigénesis o la ingesta de alimentos.
Se han realizado ensayos de comportamiento en estudios orexigénicos, en los que las ratas son el organismo modelo, junto con inmunoensayos y estudios de hibridación in situ para confirmar que la elevación de la actividad NPY-érgica sí aumenta la ingesta de alimentos. En estos estudios, se inyecta NPY exógeno, [24] el glucocorticoide dexametasona (que activa el NPY en el hipotálamo basomedial), [25] o N-acetil [Leu 28, Leu31] NPY (24-36) [26] en el tercer ventrículo [24] o a nivel del hipotálamo con una cánula . [25] [27]
Además, estos estudios demuestran de forma unánime que la estimulación de la actividad NPYérgica mediante la administración de ciertos agonistas de NPY aumenta la ingesta de alimentos en comparación con los datos iniciales en ratas. Los efectos de la actividad NPYérgica sobre la ingesta de alimentos también se demuestran mediante el bloqueo de ciertos receptores NPY (receptores Y1 e Y5), que, como se esperaba, inhiben la actividad NPYérgica; por lo tanto, disminuyen la ingesta de alimentos. Sin embargo, un estudio de 1999 de King et al. demostró los efectos de la activación del autorreceptor NPY Y2, que se ha demostrado que inhibe la liberación de NPY y, por lo tanto, actúa para regular la ingesta de alimentos tras su activación. [28] En este estudio, se administró localmente en el ARC un antagonista Y2 altamente selectivo, BIIE0246. Los datos del radioinmunoensayo, tras la inyección de BIIE0246, muestran un aumento significativo en la liberación de NPY en comparación con el grupo de control. Aunque la vida media farmacológica del NPY exógeno, otros agonistas y antagonistas aún no está clara, los efectos no son duraderos y el cuerpo de la rata tiene una excelente capacidad para regular y normalizar los niveles anormales de NPY y, por lo tanto, el consumo de alimentos. [24]
Un estudio en ratas genéticamente obesas demostró el papel del NPY en la obesidad . [29] Cuatro factores subyacentes que contribuyen a la obesidad en ratas son:
En la obesidad se pueden observar niveles crónicamente elevados de NPY, esto se ha visto en ratas alimentadas con una dieta alta en grasas durante 22 semanas y resultó en un trastorno hormonal que aumentó la liberación de NPY, debido a una señal de leptina defectuosa en comparación con las ratas de control. En humanos se encontraron mayores niveles de NPY libre en mujeres obesas y no en sus contrapartes más delgadas, sin embargo, analizar el hipotálamo humano para la concentración de NPY es más difícil que en las ratas. [31] Durante el destete en ratas hay una expresión temprana de mutaciones genéticas que aumentan la liberación hipotalámica de NPY en ratas, sin embargo, en humanos, múltiples genes se asocian comúnmente con los resultados de la obesidad y el síndrome metabólico. [31] En la mayoría de los casos de obesidad, el aumento de la secreción de NPY es una resistencia central / hipotalámica a las señales hormonales de exceso de energía como la leptina, que puede ser el resultado de una variedad de razones en el SNC. En roedores resistentes a la obesidad alimentados con una dieta obesogénica, se observó una cantidad significativamente menor de receptores de NPY en el hipotálamo, lo que sugiere una mayor actividad de las neuronas de NPY en ratas obesas, lo que significa que la reducción en la liberación de NPY puede ser beneficiosa para la reducción de la incidencia de la obesidad junto con el consumo de una dieta saludable y ejercicio. Esto debería comprobarse en investigaciones humanas antes de analizar esta vía de pérdida de peso, aunque actualmente hay algunas pruebas que sugieren que el NPY es un predictor significativo de la recuperación de peso después de la pérdida de peso para mantener los niveles anteriores de almacenamiento de energía. [31]
Además, estos factores se correlacionan entre sí. Los altos niveles sostenidos de glucocorticosteroides estimulan la gluconeogénesis , que posteriormente causa un aumento de la glucosa en sangre que activa la liberación de insulina para regular los niveles de glucosa al provocar su recaptación y almacenamiento como glucógeno en los tejidos del cuerpo. En el caso de la obesidad, que los investigadores especulan que tiene una fuerte base genética y dietética, la resistencia a la insulina impide la regulación alta de la glucosa en sangre, lo que resulta en niveles mórbidos de glucosa y diabetes mellitus . [32] Además, los altos niveles de glucocorticosteroides causan un aumento de NPY al activar directamente los receptores de glucocorticosteroides tipo II (que se activan solo por niveles relativamente altos de glucocorticosteroides) e, indirectamente, al abolir la retroalimentación negativa del factor liberador de corticotropina (CRF) en la síntesis y liberación de NPY. Mientras tanto, la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y la mutación del receptor de leptina (ObRb) dan como resultado la abolición de la inhibición de la actividad NPYérgica y, en última instancia, la ingesta de alimentos a través de otros mecanismos de retroalimentación negativa para regularlos. La obesidad en ratas se redujo significativamente mediante la adrenalectomía [33] o la hipofisectomía . [34]
Un estudio demostró que el neuropéptido Y puede utilizarse como biosensor en la detección temprana de la obesidad infantil [35]
El papel del neuropéptido Y ha ganado una atención sustancial por su relación con el alcoholismo debido a su amplia gama de efectos fisiológicos. [36] Se ha demostrado que las neuronas NPY interactúan con las vías de recompensa dopaminérgica y emoción en el núcleo accumbens y la amígdala , respectivamente. Se ha demostrado que los niveles de expresión de NPY y la preferencia por el alcohol exhiben una relación inversa . Los niveles de expresión dependen del área cerebral de interés. Esto indica que los niveles basales de NPY posiblemente podrían influir en las preferencias innatas por el alcohol. [7]
Estudios previos han identificado los efectos ansiolíticos del NPY como un posible objetivo terapéutico farmacológico para el alcoholismo. [37] Como se dijo antes, los niveles de NPY y la ingesta de etanol muestran una relación inversa, por lo tanto, aumentar la disponibilidad de NPY podría disminuir la ingesta de alcohol. Al crear un antagonista químico para un receptor Y2 que actuaría indirectamente como agonista y estimularía los receptores Y1, el consumo de alcohol se redujo con éxito en ratas. [36] Además, otro estudio similar identificó que la expresión de NPY puede estar relacionada con la regulación del comportamiento en relación con la dependencia del alcohol . Se descubrió que la administración del neuropéptido Y reduce el comportamiento de consumo excesivo de alcohol. [38] Aunque se ha demostrado que la expresión del gen NPY , el ARNm o los niveles de neuropéptidos no se ven influenciados por el consumo de alcohol a largo plazo, pero sí se producen cambios durante la abstinencia del alcohol. Estos hallazgos muestran que el neuropéptido Y tiene efectos variables en el consumo de alcohol. [36]
Dos resultados sugieren que el NPY podría proteger contra el alcoholismo :
El neuropéptido Y se considera un péptido endógeno ansiolítico y sus niveles pueden ser modulados por el estrés. El NPY tiene conexiones con el eje HPA y se cree que es necesario para la modulación del estrés . [41] Se ha demostrado que los niveles más altos de los receptores Y1 e Y5 en la amígdala dan como resultado un nivel reducido de ansiedad . [42] Además, el receptor Y1 se ha relacionado con efectos ansiolíticos en el prosencéfalo, mientras que el Y2 se ha asociado con el puente de Varolio . [11]
Por el contrario, niveles más elevados de NPY pueden estar asociados con la resiliencia y la recuperación frente al trastorno de estrés postraumático [43] y con la atenuación de la respuesta al miedo, lo que permite a las personas desempeñarse mejor bajo estrés extremo. [44]
Estudios realizados en ratones y monos muestran que el estrés repetido —y una dieta rica en grasas y azúcares— estimula la liberación del neuropéptido Y, lo que provoca la acumulación de grasa en el abdomen . Los investigadores creen que, al manipular los niveles de NPY, podrían eliminar la grasa de zonas donde no se desea y acumularla en lugares donde se necesita. [9] [45]