Los neuropéptidos son mensajeros químicos compuestos por pequeñas cadenas de aminoácidos que son sintetizados y liberados por las neuronas . Los neuropéptidos suelen unirse a los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) para modular la actividad neuronal y otros tejidos como el intestino, los músculos y el corazón.
Los neuropéptidos se sintetizan a partir de grandes proteínas precursoras que se escinden y procesan postraduccionalmente para luego empaquetarse en vesículas de núcleo denso . Los neuropéptidos suelen coliberarse con otros neuropéptidos y neurotransmisores en una sola neurona, lo que produce una multitud de efectos. Una vez liberados, los neuropéptidos pueden difundirse ampliamente para afectar a una amplia gama de objetivos.
Los neuropéptidos son mensajeros químicos muy antiguos y muy diversos. Los placozoos como Trichoplax , animales extremadamente basales que no poseen neuronas, utilizan péptidos para la comunicación entre células de un modo similar a los neuropéptidos de los animales superiores.
Las señales peptídicas desempeñan un papel en el procesamiento de la información que es diferente al de los neurotransmisores convencionales, y muchas parecen estar particularmente asociadas con comportamientos específicos. Por ejemplo, la oxitocina y la vasopresina tienen efectos sorprendentes y específicos en los comportamientos sociales, incluido el comportamiento maternal y los vínculos de pareja. La CCAP tiene varias funciones, incluida la regulación de la frecuencia cardíaca, la alatostatina y la proctolina regulan la ingesta de alimentos y el crecimiento, la bursicona controla el bronceado de la cutícula y la corazonina tiene un papel en la pigmentación y la muda de la cutícula.
Los neuropéptidos se sintetizan a partir de proteínas precursoras inactivas llamadas prepropéptidos. [1] Los prepropéptidos contienen secuencias para una familia de péptidos distintos y a menudo contienen copias duplicadas de los mismos péptidos, dependiendo del organismo. [2] Además de las secuencias de péptidos precursores, los prepropéptidos también contienen un péptido señal, péptidos espaciadores y sitios de escisión. [3] La secuencia del péptido señal guía a la proteína a la vía secretora, comenzando en el retículo endoplasmático . La secuencia del péptido señal se elimina en el retículo endoplasmático, produciendo un propéptido. El propéptido viaja al aparato de Golgi donde se escinde proteolíticamente y se procesa en múltiples péptidos. Los péptidos se empaquetan en vesículas de núcleo denso, donde puede ocurrir una mayor escisión y procesamiento, como la amidación C-terminal. Las vesículas de núcleo denso se transportan por toda la neurona y pueden liberar péptidos en la hendidura sináptica, el cuerpo celular y a lo largo del axón. [1] [4] [5] [6]
Los neuropéptidos son liberados por vesículas de núcleo denso después de la despolarización de la célula. En comparación con la señalización clásica de neurotransmisores , la señalización de neuropéptidos es más sensible. La afinidad del receptor de neuropéptidos está en el rango nanomolar a micromolar, mientras que la afinidad de los neurotransmisores está en el rango micromolar a milimolar. Además, las vesículas de núcleo denso contienen una pequeña cantidad de neuropéptido (3 - 10 mM) en comparación con las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores (por ejemplo, 100 mM para acetilcolina). [7] La evidencia muestra que los neuropéptidos se liberan después de disparos o ráfagas de alta frecuencia, lo que distingue la liberación de vesículas de núcleo denso de la liberación de vesículas sinápticas. [4] Los neuropéptidos utilizan la transmisión de volumen y no se recaptan rápidamente, lo que permite la difusión a través de áreas amplias (nm a mm) para alcanzar los objetivos. Casi todos los neuropéptidos se unen a los receptores acoplados a proteína G (GPCR), lo que induce cascadas de segundos mensajeros para modular la actividad neuronal en escalas de tiempo largas. [1] [4] [5]
La expresión de neuropéptidos en el sistema nervioso es diversa. Los neuropéptidos suelen coliberarse con otros neuropéptidos y neurotransmisores, lo que produce una diversidad de efectos según la combinación de liberación. [5] [8] Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo suele coliberarse con acetilcolina. [9] La liberación de neuropéptidos también puede ser específica. En las larvas de Drosophila , por ejemplo, la hormona de la eclosión se expresa en solo dos neuronas. [6]
La mayoría de los neuropéptidos actúan sobre los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GPCR neuropéptidos se dividen en dos familias: los de tipo rodopsina y los de la clase secretina. [10] La mayoría de los péptidos activan un solo GPCR, mientras que algunos activan múltiples GPCR (por ejemplo, AstA, AstC, DTK). [8] Las relaciones de unión entre péptidos y GPCR están muy conservadas en los distintos animales. Además de las relaciones estructurales conservadas, algunas funciones de los péptidos y GPCR también se conservan en todo el reino animal. Por ejemplo, la señalización del neuropéptido F/neuropéptido Y está conservada estructural y funcionalmente entre insectos y mamíferos. [8]
Aunque los péptidos se dirigen principalmente a los receptores metabotrópicos, hay algunas pruebas de que los neuropéptidos se unen a otros receptores diana. Se han encontrado canales iónicos regulados por péptidos (canales de sodio regulados por FMRFamida) en caracoles e hidras. [11] Otros ejemplos de dianas no GPCR incluyen: péptidos similares a la insulina y receptores de tirosina-quinasa en Drosophila y péptido natriurético atrial y hormona de la eclosión con receptores de guanilil ciclasa unidos a la membrana en mamíferos e insectos. [12]
Debido a su naturaleza moduladora y difusiva, los neuropéptidos pueden actuar en múltiples escalas temporales y espaciales. A continuación, se presentan algunos ejemplos de acciones de los neuropéptidos:
Los neuropéptidos a menudo se liberan conjuntamente con otros neurotransmisores y neuropéptidos para modular la actividad sináptica. Las vesículas sinápticas y las vesículas de núcleo denso pueden tener propiedades de activación diferenciales para la liberación, lo que resulta en combinaciones de liberación conjunta dependientes del contexto. [13] [14] [15] Por ejemplo, las neuronas motoras de los insectos son glutamatérgicas y algunas contienen vesículas de núcleo denso con proctolina . En la activación de baja frecuencia, solo se libera glutamato, lo que produce una excitación rápida y veloz del músculo. Sin embargo, en la activación de alta frecuencia, las vesículas de núcleo denso liberan proctolina, lo que induce contracciones prolongadas. [16] Por lo tanto, la liberación de neuropéptidos se puede ajustar para modular la actividad sináptica en ciertos contextos.
Algunas regiones del sistema nervioso están especializadas para liberar conjuntos distintivos de péptidos. Por ejemplo, el hipotálamo y la glándula pituitaria liberan péptidos (p. ej. TRH, GnRH, CRH, SST) que actúan como hormonas [17] [18] En una subpoblación del núcleo arqueado del hipotálamo , se coexpresan tres péptidos anoréxicos : la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), el péptido similar a la galanina y el transcrito regulado por la cocaína y las anfetaminas (CART), y en otra subpoblación se coexpresan dos péptidos orexigénicos , el neuropéptido Y y el péptido relacionado con el agutí (AGRP). [19] Todos estos péptidos se liberan en diferentes combinaciones para señalar señales de hambre y saciedad. [20]
A continuación se muestra una lista de péptidos neuroactivos que se liberan conjuntamente con otros neurotransmisores. Los nombres de los transmisores se muestran en negrita.
Noradrenalina (noradrenalina). En las neuronas del grupo de células A2 en el núcleo del tracto solitario , la noradrenalina coexiste con:
GABA
Epinefrina (adrenalina)
Serotonina (5-HT)
Algunas neuronas producen varios péptidos diferentes. Por ejemplo, la vasopresina coexiste con la dinorfina y la galanina en las neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y del núcleo paraventricular , y con el CRF (en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular ).
La oxitocina en el núcleo supraóptico coexiste con encefalina , dinorfina , transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) y colecistoquinina .
Los péptidos son sistemas de señalización antiguos que se encuentran en casi todos los animales de la Tierra. [21] [22] La secuenciación del genoma revela evidencia de genes de neuropéptidos en Cnidaria , Ctenophora y Placozoa , algunos de los animales vivos más antiguos con sistemas nerviosos o tejidos similares a los neurales. [23] [24] [25] [2] Estudios recientes también muestran evidencia genómica de maquinaria de procesamiento de neuropéptidos en metazoos y coanoflagelados , lo que sugiere que la señalización de neuropéptidos puede ser anterior al desarrollo de tejidos nerviosos. [26] Además, la señalización neural de Ctenophore y Placozoa es completamente peptidérgica y carece de los principales neurotransmisores de amina como la acetilcolina, la dopamina y la serotonina. [27] [21] Esto también sugiere que la señalización de neuropéptidos se desarrolló antes que los neurotransmisores de amina.
A principios del siglo XX, se extrajeron mensajeros químicos de manera rudimentaria de cerebros y tejidos animales completos y se estudiaron sus efectos fisiológicos. En 1931, von Euler y Gaddum utilizaron un método similar para intentar aislar la acetilcolina, pero en su lugar descubrieron una sustancia peptídica que inducía cambios fisiológicos, incluidas contracciones musculares y presión arterial reducida. Estos efectos no se eliminaron con atropina, lo que descartó que la sustancia fuera acetilcolina. [28] [9]
En los insectos, la proctolina fue el primer neuropéptido que se aisló y secuenció. [29] [30] En 1975, Alvin Starratt y Brian Brown extrajeron el péptido de los músculos del intestino posterior de la cucaracha y descubrieron que su aplicación mejoraba las contracciones musculares. Si bien Starratt y Brown inicialmente pensaron que la proctolina era un neurotransmisor excitatorio, más tarde se confirmó que era un péptido neuromodulador. [31]
David de Wied utilizó por primera vez el término "neuropéptido" en la década de 1970 para definir los péptidos derivados del sistema nervioso. [3] [7]
