La neurotensina es un neuropéptido de 13 aminoácidos que participa en la regulación de la hormona luteinizante y la liberación de prolactina y tiene una interacción significativa con el sistema dopaminérgico . La neurotensina se aisló por primera vez a partir de extractos de hipotálamo bovino basándose en su capacidad para causar una vasodilatación visible en las regiones cutáneas expuestas de ratas anestesiadas. [1]
La neurotensina se distribuye por todo el sistema nervioso central, con niveles más altos en el hipotálamo , la amígdala y el núcleo accumbens . Induce una variedad de efectos, incluyendo analgesia , hipotermia y aumento de la actividad locomotora . También está involucrada en la regulación de las vías de la dopamina. En la periferia, la neurotensina se encuentra en las células enteroendocrinas del intestino delgado, donde conduce a la secreción y la contracción del músculo liso . [2]
La neurotensina comparte una similitud significativa de secuencia en sus 6 aminoácidos C-terminales con varios otros neuropéptidos, incluida la neuromedina N (que se deriva del mismo precursor). Esta región C-terminal es responsable de la actividad biológica completa , y la porción N-terminal tiene un papel modulador. El precursor de neurotensina/neuromedina N también puede procesarse para producir péptidos grandes de 125 a 138 aminoácidos con la secuencia de neurotensina o neuromedina N en su extremo C. Estos péptidos grandes parecen ser menos potentes que sus contrapartes más pequeñas, pero también son menos sensibles a la degradación y pueden representar activadores endógenos de larga duración en varias situaciones fisiopatológicas.
Se determinó que la secuencia de la neurotensina bovina es piroGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH. [3] La neurotensina se sintetiza como parte de una proteína precursora de 169 o 170 aminoácidos que también contiene el neuropéptido relacionado neuromedina N. [4] [5] Los dominios codificantes del péptido están ubicados en tándem cerca del extremo carboxilo terminal del precursor y están delimitados y separados por sitios de procesamiento de aminoácidos básicos emparejados (lisina-arginina).
La neurotensina es un potente mitógeno para el cáncer colorrectal . [6]
La neurotensina se ha implicado en la modulación de la señalización de la dopamina y produce un espectro de efectos farmacológicos similares a los de los fármacos antipsicóticos , lo que lleva a sugerir que la neurotensina puede ser un neuroléptico endógeno . Los ratones deficientes en neurotensina muestran defectos en las respuestas a varios fármacos antipsicóticos, lo que es coherente con la idea de que la señalización de la neurotensina es un componente clave que subyace al menos a algunas acciones de los fármacos antipsicóticos. [7] Estos ratones muestran defectos modestos en la inhibición prepulso (PPI) del reflejo de sobresalto , un modelo que se ha utilizado ampliamente para investigar la acción de los fármacos antipsicóticos en animales. La administración de fármacos antipsicóticos aumenta la PPI en determinadas condiciones. Las comparaciones entre ratones normales y deficientes en neurotensina revelaron diferencias sorprendentes en la capacidad de diferentes fármacos antipsicóticos para aumentar la PPI. Mientras que el fármaco antipsicótico atípico clozapina aumentó la PPI de forma normal en ratones con deficiencia de neurotensina, el antipsicótico convencional haloperidol y el nuevo antipsicótico atípico quetiapina fueron ineficaces en estos ratones, en contraste con los ratones normales, en los que estos fármacos aumentaron significativamente la PPI. Estos resultados sugieren que ciertos fármacos antipsicóticos requieren neurotensina para al menos algunos de sus efectos. Los ratones con deficiencia de neurotensina también muestran defectos en la activación estriatal tras la administración de haloperidol, pero no de clozapina , en comparación con los ratones normales de tipo salvaje, lo que indica que la neurotensina estriatal es necesaria para el espectro completo de respuestas neuronales a un subconjunto de fármacos antipsicóticos. [8]
La neurotensina es un neuropéptido endógeno involucrado en la termorregulación que puede inducir hipotermia y neuroprotección en modelos experimentales de isquemia cerebral . [9]
Se ha demostrado que la expresión del gen de la neurotensina está modulada por el estrógeno tanto en cultivos de células de neuroblastoma SK-N-SH humano como en ratones a través de interacciones con la señalización del AMP cíclico (cAMP). Específicamente, el estrógeno aumentó la actividad del cAMP y la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta del cAMP en células de neuroblastoma antes de la inducción de la transcripción del gen de la neurotensina . Además, la transcripción del gen de la neurotensina se bloqueó en ratones knock-out que carecían de la subunidad RIIβ de la holoenzima de la proteína quinasa A. Estos hallazgos pueden indicar mecanismos de señalización de comunicación cruzada en la actividad hormonal cerebral y la expresión de genes relacionados con las hormonas. [10] Otros cambios relacionados con las hormonas sexuales en la expresión de neurotensina se han asociado con la actividad en el área preóptica . En ratas hembra, se demostró que la expresión de neurotensina era más alta en el área preóptica medial (mPOA) durante la fase de proestro del ciclo estral . [11]
Se ha observado una expresión alterada de los genes de la neurotensina, así como de los genes del receptor de neurotensina, en ratones hembras posparto. Si bien el ARNm del receptor de neurotensina 1 (Ntsr1) en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) estaba reducido, se demostró que la neurotensina, pero no el ARNm de la neurotensina, era mayor en el PVN. El ARNm de la neurotensina, así como el propio péptido, también se expresaron en mayor medida en el área preóptica medial (mPOA). Estos patrones de expresión no se mostraron en el grupo de control de hembras vírgenes y coinciden con otras investigaciones que implican la variación de la expresión del gen de la neurotensina en la regulación de las conductas maternas. [12]
Otros patrones de expresión de neurotensina relacionados con el área preóptica medial muestran una relación con la modulación de la recompensa social. El análisis de neuronas marcadas con el gen de neurotensina reveló que las proyecciones neuronales que contienen neurotensina desde el área preóptica medial hasta el área tegmental ventral (ATV) en ratones estaban asociadas con la codificación de señales olfativas y de atracción social, lo que implica a la neurotensina en la señalización hormonal y de recompensa. [13]
La neurotensina también ha sido implicada en los procesos de aprendizaje. Un estudio que examinó el desarrollo del canto en pinzones cebra machos mostró variaciones en la expresión génica de la neurotensina y del receptor de neurotensina en diferentes etapas del desarrollo del canto. La etapa temprana de transición entre los períodos sensorial y sensoriomotor estuvo marcada por disminuciones tanto en la expresión del ARNm de la neurotensina como del receptor de neurotensina, lo que puede indicar un papel de la neurotensina en el inicio del aprendizaje sensoriomotor. Durante la etapa de subcanto sensoriomotor, la expresión génica de la neurotensina y la expresión génica del receptor de neurotensina 1 (Ntsr1) exhibieron patrones de expresión complementarios en las regiones cerebrales relacionadas con el canto, lo que puede indicar cambios en las respuestas neuronales a la neurotensina a lo largo del desarrollo. [14]
La neurotensina también desempeña un papel en los tejidos periféricos fuera del sistema nervioso, principalmente en el tracto gastrointestinal, y se la ha relacionado con el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que la metilación del promotor del ADN es un importante regulador de la expresión de los genes del receptor de neurotensina 1 y 2 en las células de cáncer colorrectal. Además, la inactivación del gen NTSR1, así como el tratamiento con un antagonista de NTSR1, inhibieron la proliferación y migración de las células de cáncer colorrectal. [15] Los leiomiomas o tumores fibroides en el tejido uterino también se han asociado con una mayor expresión de neurotensina y NTSR1. [16]
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