El fotoenvejecimiento o fotoenvejecimiento [1] (también conocido como "dermatoheliosis" [2] ) es un término utilizado para los cambios característicos en la piel inducidos por la exposición crónica a los rayos UVA y UVB. [3] : 29 La tretinoína es el retinoide más estudiado en el tratamiento del fotoenvejecimiento. [4]
El deterioro de las funciones biológicas y de la capacidad para gestionar el estrés metabólico es una de las principales consecuencias del proceso de envejecimiento . El envejecimiento es un proceso complejo y progresivo que conduce a cambios funcionales y estéticos en la piel. Este proceso puede ser resultado tanto de procesos intrínsecos (es decir, determinados genéticamente) como de procesos extrínsecos (es decir, factores ambientales). El fotoenvejecimiento se atribuye a la exposición continua y prolongada a la radiación ultravioleta (UV) de aproximadamente 300-400 nm, ya sea natural o sintética, en una piel intrínsecamente envejecida.
Los rayos UVB son un mutágeno primario que solo puede penetrar a través de la capa epidérmica (más externa) de la piel, lo que produce mutaciones del ADN. Estas mutaciones surgen debido a cambios químicos, la formación de dímeros de pirimidina de ciclobutano y fotoproductos formados entre bases de pirimidina adyacentes. Estas mutaciones pueden estar clínicamente relacionadas con signos específicos del fotoenvejecimiento, como arrugas, aumento de la elastina y daño del colágeno. [5] [6]
La capa epidérmica no contiene vasos sanguíneos ni terminaciones nerviosas, sino que en ella se encuentran incrustados los melanocitos y las células basales . Al exponerse a los rayos UVB, los melanocitos producen melanina , un pigmento que da el tono de color a la piel. Sin embargo, los rayos UVB provocan la formación de pecas y manchas oscuras, ambos síntomas del fotoenvejecimiento. Con la exposición constante a los rayos UVB, pueden aparecer signos de fotoenvejecimiento y desarrollarse lesiones precancerosas o cáncer de piel .
Los rayos UVA pueden penetrar más profundamente en la piel en comparación con los rayos UVB. Por lo tanto, además de la capa epidérmica, también se dañará la capa dérmica. La dermis es la segunda capa principal de la piel y está compuesta por colágeno, elastina y matriz extrafibrilar que proporciona soporte estructural a la piel. Sin embargo, con la exposición constante a los rayos UVA, el tamaño de la capa de la dermis se reducirá, lo que hará que la epidermis comience a caerse del cuerpo. Debido a la presencia de vasos sanguíneos en la dermis, los rayos UVA pueden provocar la dilatación o rotura de vasos sanguíneos, que son más visibles en la nariz y las mejillas. Los rayos UVA también pueden dañar el ADN indirectamente a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que incluyen anión superóxido, peróxido y oxígeno singlete. Estas ROS dañan el ADN celular, así como los lípidos y las proteínas. [ cita requerida ]
La exposición a los rayos UV también puede provocar inflamación y vasodilatación, que se manifiesta clínicamente como quemaduras solares . La radiación UV activa el factor de transcripción NF-κB, que es el primer paso en la inflamación. La activación de NF-κB da como resultado el aumento de las citocinas proinflamatorias, por ejemplo: interleucina 1 (IL-1), factor de crecimiento endotelial vascular IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF-α). Esto luego atrae a los neutrófilos, lo que conduce a un aumento del daño oxidativo a través de la generación de radicales libres. [ cita requerida ]
Además, la radiación UV provocaría la regulación negativa de un inhibidor de la angiogénesis, la trombospondina-1, y la regulación positiva de un activador de la angiogénesis , que es el factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas , en los queratinocitos . Estos factores mejoran la angiogénesis y ayudan al crecimiento de neoplasias inducidas por la radiación UV . [ cita requerida ]
Se ha informado que la radiación UV produce inmunosupresión local y sistémica, debido al daño del ADN y la expresión alterada de citocinas . Esto tiene implicaciones en la vigilancia de tumores cutáneos. Las células de Langerhans pueden sufrir cambios en cantidad, morfología y función debido a la exposición a los rayos UV y, con el tiempo, pueden agotarse. Una explicación propuesta para esta inmunosupresión es que el cuerpo está intentando suprimir una respuesta autoinmune a los productos inflamatorios resultantes del daño UV. [7]
La exposición a los rayos UV también provocaría la activación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico, IL-1, y del TNF-α en los queratinocitos y fibroblastos , lo que a su vez activa las quinasas de señalización en toda la piel a través de un mecanismo desconocido. [8] La proteína activadora del factor de transcripción nuclear, AP-1 , que controla la transcripción de las metaloproteinasas de la matriz (MMP), se expresa y se activa. La MMP-1 es una de las principales metaloproteinasas para la degradación del colágeno. Todo este proceso se ve facilitado por la presencia de especies reactivas de oxígeno que inhiben las fosfatasas de proteína-tirosina a través de la oxidación, lo que da como resultado la regulación positiva de los receptores mencionados anteriormente. Otro factor de transcripción, el NF-κB, que también se activa con la luz UV, también aumenta la expresión de la MMP-9.
La regulación positiva de las MMP puede ocurrir incluso después de una exposición mínima a los rayos UV, por lo que la exposición a la radiación UV que no es suficiente para causar quemaduras solares puede facilitar la degradación del colágeno de la piel y conducir, presumiblemente, al fotoenvejecimiento. Por lo tanto, la producción de colágeno se reduce en la piel fotoenvejecida debido al proceso de degradación constante del colágeno mediado por las MMP.
Además, la presencia de colágeno dañado también inhibiría la síntesis de colágeno nuevo. La alteración de la propagación y la adhesión de fibroblastos al colágeno degradado podría ser uno de los factores que contribuyen a la inhibición de la síntesis de colágeno.
La radiación UV disminuye la expresión de los receptores de ácido retinoico y de los receptores X de retinoides en la piel humana, lo que provoca una pérdida completa de la inducción de los genes que responden a la AR. También provoca un aumento de la actividad de la vía AP-1, lo que aumenta la actividad de MMP y, por lo tanto, da lugar a una deficiencia funcional de vitamina A en la piel.
Primeros síntomas del fotoenvejecimiento:
Síntomas del fotoenvejecimiento atribuidos a la exposición prolongada a los rayos UV:
Además de los síntomas mencionados anteriormente, el fotoenvejecimiento también puede producir una maduración ordenada de los queratinocitos y un aumento de la población celular de la dermis donde se encuentran abundantes fibroblastos hiperplásicos, alargados y colapsados e infiltrados inflamatorios.
El fotodaño también puede caracterizarse como una desorganización de las fibrillas de colágeno que constituyen la mayor parte del tejido conectivo y la acumulación de material anormal, amorfo y que contiene elastina, una condición conocida como elastosis actínica .
Los mecanismos de defensa endógenos proporcionan protección a la piel contra los daños inducidos por los rayos UV.
La exposición a los rayos UV, que provocaría un aumento del grosor de la epidermis, podría ayudar a proteger contra mayores daños causados por los rayos UV.
Se ha informado en muchos casos que las personas más claras que tienen menos pigmento de melanina muestran más fotodaño en el ADN dérmico, neutrófilos infiltrados, activación de queratinocitos, expresión de IL-10 y aumento de MMP después de la exposición a rayos UV. Por lo tanto, la distribución de melanina proporciona protección contra las quemaduras solares, el fotoenvejecimiento y la carcinogénesis al absorber y dispersar los rayos UV, cubriendo las capas inferiores de la piel y protegiéndolas de la radiación. [10]
El daño del ADN debido a la exposición a los rayos UV provocará la expresión de p53, lo que provocará la detención del ciclo celular. Esto permite la reparación del ADN mediada por mecanismos endógenos como el sistema de reparación por escisión de nucleótidos. Además, se produce apoptosis si el daño es demasiado grave. Sin embargo, los mecanismos apoptóticos disminuyen con la edad y, si no se produce ni el mecanismo de reparación del ADN ni la apoptosis, puede producirse tumorogénesis cutánea.
Los TIMP regulan la actividad de las MMP. Muchos estudios han demostrado que los rayos UV inducen el TIMP-1.
La piel contiene varios antioxidantes, entre ellos la vitamina E , la coenzima Q10 , el ascorbato , los carotenoides , la superóxido dismutasa , la catalasa y la glutatión peroxidasa . Estos antioxidantes proporcionan protección frente a las especies reactivas de oxígeno producidas durante el metabolismo celular normal. Sin embargo, la sobreexposición a los rayos UV puede provocar una reducción significativa del suministro de antioxidantes, aumentando así el estrés oxidativo . Por tanto, estos antioxidantes son esenciales en el mecanismo de defensa de la piel frente a la radiación UV y la fotocarcinogénesis.
El tratamiento y la intervención del fotoenvejecimiento se pueden clasificar en un paradigma único basado en la prevención de la enfermedad.
La prevención primaria tiene como objetivo reducir los factores de riesgo antes de que ocurra una enfermedad o afección.
La protección solar es la forma más eficaz de prevención primaria del fotoenvejecimiento. Los principales métodos de protección solar son los productos de protección solar , la ropa protectora solar y la reducción de la exposición al sol, especialmente durante las horas pico de sol (de 10 a 16 horas en primavera y verano). Los productos de protección solar de amplio espectro proporcionan una cobertura óptima para la protección contra el daño de los rayos UV porque protegen contra ambos tipos de rayos UVA (UVA1 y UVA2) junto con los rayos UVB. Los métodos y el momento adecuados de aplicación son factores importantes para el uso correcto del protector solar. Esto incluye usar una cantidad adecuada de protector solar, aplicar el protector solar antes de la exposición al sol y volver a aplicarlo de manera constante (especialmente después de la exposición al agua o al sudor). [11]
La protección secundaria se refiere a la detección temprana de la enfermedad, posiblemente mientras aún es asintomática, para permitir una interferencia positiva que prevenga, retrase o atenúe la condición clínica sintomática. Esto incluye lo siguiente: retinoides (p. ej., tretinoína), antioxidantes (p. ej., vitamina C tópica, suplementos orales, CoQ10, ácido lipoico), estrógenos, factores de crecimiento y citocinas.
Existen diversas formas de retinoides tópicos. Los dermatólogos consideran que la tretinoína , un retinoide, es el tratamiento más eficaz para el fotoenvejecimiento debido a la evidencia consistente de varios ensayos clínicos aleatorizados. Los retinoides son derivados de la vitamina A que se unen a los receptores de ácido retinoico (RAR) y a los receptores X de retinoides (RXR). La unión a estos receptores induce una cascada de procesos celulares que, en última instancia, conducen a una mayor producción de colágeno y al engrosamiento epidérmico, lo que reduce la apariencia de flacidez y arrugas de la piel. La tretinoína también es eficaz para el tratamiento del acné. El adapaleno y el tazaroteno también son retinoides sintéticos de tercera generación que se utilizan para el tratamiento del acné. El adapaleno no se ha estudiado ni probado ampliamente para su uso en el fotoenvejecimiento. Sin embargo, se ha utilizado fuera de etiqueta para ese propósito. Se ha demostrado que el tazaroteno es eficaz en el tratamiento del fotoenvejecimiento. Los derivados de retinoides, conocidos como retinol y retinal, se utilizan a menudo en productos cosmecéuticos de venta libre con fines antienvejecimiento. La forma de retinol y retinal se metaboliza en la piel a ácido retinoico, que luego puede actuar sobre los RAR y RXR. [12] Estos productos se consideran cosmecéuticos en lugar de medicamentos debido a su falta de regulación y no han sido ampliamente estudiados. Además, la tretinoína es la más estudiada y consistente en su eficacia en el tratamiento del fotoenvejecimiento. [13]
Por último, la prevención terciaria es el tratamiento de un proceso patológico sintomático existente para mejorar sus efectos o retrasar su progreso. Dicha prevención terciaria incluye el uso de peelings químicos, técnicas de rejuvenecimiento (por ejemplo, microdermoabrasión), rejuvenecimiento con láser ablativo o no ablativo, tecnología de radiofrecuencia, aumento de tejidos blandos (también conocido como rellenos), [14] y toxinas botulínicas . Los procedimientos de fotorejuvenecimiento son realizados por dermatólogos para reducir los síntomas visibles. Cada una de estas modalidades de tratamiento tiene preocupaciones principales que abordan. Por ejemplo, las inyecciones de botulina paralizan los músculos faciales. Esto previene la contracción muscular y la posterior formación de arrugas. [15] Los rellenos inyectables se utilizan a menudo en el pliegue nasolabial para aumentar el volumen y minimizar la apariencia de flacidez o arrugas.
La secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1alfa, TNF-alfa), quimiocinas/mitógenos (CCL5) y factores angiogénicos (factor de crecimiento endotelial vascular) por sustitutos epidérmicos y factores de remodelación tisular (inhibidor tisular de metaloproteinasa-2, factor de crecimiento de hepatocitos) por sustitutos dérmicos no se vio influenciada por interacciones queratinocitos-fibroblastos. El sustituto de piel completa tiene un mayor potencial para estimular la cicatrización de heridas que los sustitutos epidérmicos o dérmicos. Tanto la IL-1alfa derivada de la epidermis como el TNF-alfa son necesarios para desencadenar la liberación de mediadores inflamatorios/angiogénicos derivados de la dermis de los sustitutos de la piel.