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Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BHE ) es un borde semipermeable altamente selectivo de células endoteliales que regula la transferencia de solutos y sustancias químicas entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central , protegiendo así al cerebro de sustancias dañinas o no deseadas en la sangre . [1] La barrera hematoencefálica está formada por células endoteliales de la pared capilar , pies terminales de astrocitos que envuelven el capilar y pericitos incrustados en la membrana basal capilar . [2] Este sistema permite el paso de algunas moléculas pequeñas por difusión pasiva , así como el transporte selectivo y activo de varios nutrientes, iones, aniones orgánicos y macromoléculas como la glucosa y los aminoácidos que son cruciales para la función neuronal. [3]

La barrera hematoencefálica restringe el paso de patógenos , la difusión de solutos en la sangre y moléculas grandes o hidrófilas al líquido cefalorraquídeo , al tiempo que permite la difusión de moléculas hidrófobas ( O2 , CO2 , hormonas) y pequeñas moléculas no polares. [4] [5] Las células de la barrera transportan activamente productos metabólicos como la glucosa a través de la barrera utilizando proteínas de transporte específicas . [6] La barrera también restringe el paso de factores inmunes periféricos, como moléculas de señalización, anticuerpos y células inmunes, al sistema nervioso central, aislando así al cerebro del daño debido a eventos inmunes periféricos. [7]

Las estructuras cerebrales especializadas que participan en la integración sensorial y secretora dentro de los circuitos neuronales cerebrales (los órganos circunventriculares y el plexo coroideo ) tienen, en contraste, capilares altamente permeables. [8]

Estructura

Parte de una red de capilares que irrigan las células cerebrales.
Los astrocitos tipo 1 rodean los capilares del cerebro.
Dibujo que muestra la constitución de los vasos sanguíneos dentro del cerebro.

La BHE resulta de la selectividad de las uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares cerebrales, restringiendo el paso de solutos. [1] En la interfaz entre la sangre y el cerebro, las células endoteliales están unidas continuamente por estas uniones estrechas, que están compuestas por subunidades más pequeñas de proteínas transmembrana , como ocludina , claudinas (como Claudin-5 ), molécula de adhesión de unión (como JAM-A). [6] Cada una de estas proteínas de unión estrecha está estabilizada a la membrana de la célula endotelial por otro complejo proteico que incluye proteínas de andamiaje como la proteína de unión estrecha 1 (ZO1) y proteínas asociadas. [6]

La BHE está compuesta por células endoteliales que restringen el paso de sustancias desde la sangre de manera más selectiva que las células endoteliales de los capilares en otras partes del cuerpo. [9] Las proyecciones de células astrocíticas llamadas pies astrocíticos (también conocidos como " glia limitante ") rodean las células endoteliales de la BHE, proporcionando soporte bioquímico a esas células. [10] La BHE es distinta de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo bastante similar , que es una función de las células coroideas del plexo coroideo , y de la barrera hematorretiniana , que puede considerarse parte de todo el reino de tales barreras. [11]

No todos los vasos del cerebro humano presentan propiedades de barrera hematoencefálica. Algunos ejemplos de ello son los órganos circunventriculares , el techo del tercer y cuarto ventrículos , los capilares de la glándula pineal en el techo del diencéfalo y la glándula pineal . La glándula pineal secreta la hormona melatonina "directamente en la circulación sistémica", [12] por lo que la melatonina no se ve afectada por la barrera hematoencefálica. [13]

Desarrollo

La barrera hematoencefálica parece estar funcionando en el momento del nacimiento. La glicoproteína P , un transportador , ya existe en el endotelio embrionario. [14]

La medición de la captación cerebral de diversos solutos transportados por la sangre mostró que las células endoteliales de los recién nacidos eran funcionalmente similares a las de los adultos, [15] lo que indica que una BHE selectiva está operativa al nacer.

En ratones, la pérdida de claudina-5 durante el desarrollo es letal y da como resultado un aflojamiento selectivo por tamaño (hasta 742 Da) de la BHE. [16] La eliminación en mosaico de claudina-5 en células endoteliales adultas (en ratones) revela una pérdida de la BHE de hasta una molécula de 10 kDa 6 días después de la eliminación de claudina-5 y letalidad después de 10 días después de la eliminación, lo que demuestra un papel crítico de la claudina-5 en la BHE adulta. [17]

Función

La barrera hematoencefálica actúa eficazmente para proteger el tejido cerebral de los patógenos circulantes y otras sustancias potencialmente tóxicas. [18] En consecuencia, las infecciones del cerebro transmitidas por la sangre son raras. [1] Las infecciones del cerebro que ocurren suelen ser difíciles de tratar. Los anticuerpos son demasiado grandes para atravesar la barrera hematoencefálica, y solo ciertos antibióticos pueden hacerlo. [19] En algunos casos, un fármaco debe administrarse directamente en el líquido cefalorraquídeo, donde puede entrar en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica . [20] [21]

Órganos circunventriculares

Los órganos circunventriculares (OCV) son estructuras individuales ubicadas adyacentes al cuarto ventrículo o tercer ventrículo en el cerebro, y se caracterizan por lechos capilares densos con células endoteliales permeables a diferencia de las de la barrera hematoencefálica. [22] [23] Entre los OVC que tienen capilares altamente permeables se incluyen el área postrema , el órgano subfornical , el órgano vascular de la lámina terminal , la eminencia media , la glándula pineal y tres lóbulos de la glándula pituitaria . [22] [24]

Los capilares permeables de los CVO sensoriales (área postrema, órgano subfornical, órgano vascular de la lámina terminal) permiten la detección rápida de señales circulantes en la sangre sistémica, mientras que los de los CVO secretores (eminencia media, glándula pineal, lóbulos pituitarios) facilitan el transporte de señales derivadas del cerebro a la sangre circulante. [22] [23] En consecuencia, los capilares permeables de los CVO son el punto de comunicación bidireccional sangre-cerebro para la función neuroendocrina . [22] [24] [25]

Zonas permeables especializadas

Las zonas fronterizas entre el tejido cerebral "detrás" de la barrera hematoencefálica y las zonas "abiertas" a las señales sanguíneas en ciertas OVC contienen capilares híbridos especializados que son más permeables que los capilares cerebrales típicos, pero no tan permeables como los capilares de las OVC. Dichas zonas existen en el borde del área postrema ( núcleo del tracto solitario [NTS]) [26] y la eminencia media (núcleo arqueado hipotalámico ) . [25] [27] Estas zonas parecen funcionar como regiones de tránsito rápido para las estructuras cerebrales involucradas en diversos circuitos neuronales (como el NTS y ​​el núcleo arqueado) para recibir señales sanguíneas que luego se transmiten a la salida neuronal. [25] [26] La zona capilar permeable compartida entre la eminencia media y el núcleo arqueado hipotalámico se ve aumentada por amplios espacios pericapilares, lo que facilita el flujo bidireccional de solutos entre las dos estructuras e indica que la eminencia media no es solo un órgano secretor, sino que también puede ser un órgano sensorial. [25] [27]

Investigación terapéutica

Como objetivo farmacológico

La barrera hematoencefálica está formada por el endotelio capilar cerebral y excluye del cerebro el 100% de los neuroterapéuticos de moléculas grandes y más del 98% de todos los fármacos de moléculas pequeñas. [28] Superar la dificultad de administrar agentes terapéuticos a regiones específicas del cerebro presenta un desafío importante para el tratamiento de la mayoría de los trastornos cerebrales. [29] [30] En su papel neuroprotector, la barrera hematoencefálica funciona para obstaculizar la administración de muchos agentes diagnósticos y terapéuticos potencialmente importantes al cerebro. Las moléculas terapéuticas y los anticuerpos que de otro modo podrían ser efectivos en el diagnóstico y la terapia no cruzan la BHE en cantidades adecuadas para ser clínicamente efectivos. [29] Para superar este problema, algunos péptidos capaces de cruzar naturalmente la BHE se han investigado ampliamente como un sistema de administración de fármacos. [31]

Los mecanismos para la acción de los fármacos en el cerebro implican pasar "a través" o "detrás" de la barrera hematoencefálica. Las modalidades de administración de fármacos al cerebro en dosis unitarias a través de la barrera hematoencefálica implican su alteración por medios osmóticos o bioquímicos mediante el uso de sustancias vasoactivas , como la bradicinina [32] o incluso mediante exposición localizada a ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) . [33]

Otros métodos utilizados para atravesar la BHE pueden implicar el uso de sistemas de transporte endógenos, incluidos los transportadores mediados por transportadores, como los transportadores de glucosa y aminoácidos, la transcitosis mediada por receptores para insulina o transferrina y el bloqueo de transportadores de eflujo activos como la p-glicoproteína . [29] Algunos estudios han demostrado que se ha descubierto que los vectores dirigidos a los transportadores de la BHE, como el receptor de transferrina , permanecen atrapados en las células endoteliales cerebrales de los capilares, en lugar de ser transportados a través de la BHE hasta el área objetivo. [29] [34]

Administración intranasal

El cerebro puede ser atacado de forma no invasiva a través del conducto nasal. Los fármacos que permanecen en el conducto después de la depuración mucociliar, ingresan al cerebro a través de tres vías: (1) nervio olfatorio-bulbo olfatorio-cerebro; (2) nervio trigémino-cerebro; y (3) pulmones/tracto gastrointestinal-sangre-cerebro [35]. El primer y segundo método involucran los nervios, por lo que utilizan la vía neuronal y el tercero es a través de la circulación sistémica. Sin embargo, estos métodos son menos eficientes para administrar fármacos, ya que son métodos indirectos.

Nanopartículas

La nanotecnología está bajo investigación preliminar por su potencial para facilitar la transferencia de fármacos a través de la BHE. [29] [36] [37] Las células endoteliales capilares y los pericitos asociados pueden ser anormales en los tumores y la barrera hematoencefálica puede no estar siempre intacta en los tumores cerebrales. [37] Otros factores, como los astrocitos , pueden contribuir a la resistencia de los tumores cerebrales a la terapia con nanopartículas. [38] Las moléculas liposolubles de menos de 400 daltons de masa pueden difundirse libremente más allá de la BHE a través de la difusión pasiva mediada por lípidos . [39]

Daños en lesiones y enfermedades

La barrera hematoencefálica puede resultar dañada en ciertas enfermedades neurológicas , como lo indican los estudios de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la epilepsia , el accidente cerebrovascular isquémico, [18] [40] [41] [42] y el traumatismo cerebral , [29] y en enfermedades sistémicas , como la insuficiencia hepática . [1] Efectos como el deterioro del transporte de glucosa y la degeneración endotelial pueden provocar una disfunción metabólica en el cerebro y una mayor permeabilidad de la BHE a los factores proinflamatorios , lo que potencialmente permite que los antibióticos y los fagocitos se muevan a través de la BHE. [1] [29] Sin embargo, en muchas enfermedades neurodegenerativas, la causa exacta y la patología siguen siendo desconocidas. Todavía no está claro si la disfunción de la BHE en la enfermedad es un agente causal, un resultado de la enfermedad o algo intermedio.

Historia

Un estudio de 1898 observó que las " sales biliares " de baja concentración no afectaban al comportamiento cuando se inyectaban en la sangre de los animales. Por lo tanto, en teoría, las sales no entraban en el cerebro. [43]

Dos años después, Max Lewandowsky pudo haber sido el primero en acuñar el término "barrera hematoencefálica" en 1900, refiriéndose a la hipotética membrana semipermeable. [44] Existe cierto debate sobre la creación del término barrera hematoencefálica , ya que a menudo se atribuye a Lewandowsky, pero no aparece en sus artículos. La creadora del término puede haber sido Lina Stern . [45] Stern fue una científica rusa que publicó su trabajo en ruso y francés. Debido a la barrera lingüística entre sus publicaciones y los científicos de habla inglesa, esto podría haber hecho que su trabajo fuera un origen menos conocido del término.

Mientras tanto, el bacteriólogo Paul Ehrlich estudiaba la tinción , un procedimiento que se utiliza en muchos estudios de microscopía para hacer visibles las estructuras biológicas finas utilizando colorantes químicos. [46] Cuando Ehrlich inyectó algunos de estos colorantes (en particular los colorantes de anilina que se usaban ampliamente en ese momento), el colorante tiñó todos los órganos de algunos tipos de animales, excepto sus cerebros. [46] En ese momento, Ehrlich atribuyó esta falta de tinción a que el cerebro simplemente no recogía tanta cantidad de colorante. [44]

Sin embargo, en un experimento posterior, en 1913, Edwin Goldmann (uno de los estudiantes de Ehrlich) inyectó el colorante directamente en el líquido cefalorraquídeo de cerebros de animales. Descubrió que los cerebros sí se teñían, pero el resto del cuerpo no, lo que demostraba la existencia de una compartimentación entre ambos. En aquel momento, se pensaba que los propios vasos sanguíneos eran los responsables de la barrera, ya que no se pudo encontrar ninguna membrana evidente.

Véase también

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