La barrera hematoencefálica ( BSCB ) es una interfaz anatómica semipermeable que consta de pequeños vasos sanguíneos especializados que rodean la médula espinal . Si bien es similar a la barrera hematoencefálica en función y morfología, es fisiológicamente independiente y tiene varias características distintivas. [1] La BSCB está involucrada en muchos trastornos que afectan al sistema nervioso central , incluidas las enfermedades neurodegenerativas , los trastornos del dolor y las lesiones traumáticas de la médula espinal . Junto con la barrera hematoencefálica, la BSCB contribuye a la dificultad de administrar medicamentos al sistema nervioso central, lo que hace que la focalización de los medicamentos en la BSCB sea un objetivo importante en la investigación farmacéutica.
La función principal del BSCB es proteger la médula espinal de sustancias potencialmente tóxicas dentro de la sangre mientras sigue suministrando las moléculas necesarias para mantener las actividades de la médula espinal. El BSCB consta de células endoteliales , una membrana basal, pericitos y pies terminales de astrocitos . Las células endoteliales tienen uniones estrechas altamente excluyentes que prohíben que la mayoría de las moléculas pasen entre las células y forman capilares especializados que, a diferencia de los capilares en la periferia, carecen de fenestraciones, tienen más mitocondrias y contienen vesículas endocíticas limitadas . [1] La falta de fenestraciones y vesículas endocíticas refleja el flujo transcelular restringido, mientras que el mayor número de mitocondrias contribuye a una alta tasa metabólica en estas células endoteliales. Alrededor de los capilares BSCB hay una membrana basal (también llamada lámina basal) que contiene pericitos. La membrana basal está formada y mantenida por todos los tipos de células en el BSCB y contribuye a la morfología del citoesqueleto de las células endoteliales, lo que afecta la integridad de las uniones estrechas y, por extensión, del BSCB. Los pericitos son células microcirculatorias que, en el BSCB, regulan la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales. [2] Finalmente, los astrocitos dentro del tejido de la médula espinal extienden los procesos del pie terminal que rodean la superficie externa de los capilares. Los astrocitos son de importancia crítica para el desarrollo y mantenimiento de los mecanismos neuroprotectores de las células endoteliales del BSCB. Liberan compuestos secretores que influyen en el fenotipo de las células endoteliales y expresan canales de acuaporina y potasio que ayudan a regular la concentración de iones y el volumen de líquido dentro de la médula espinal. [1]
La anatomía de la BSCB es muy similar a la anatomía de la barrera hematoencefálica (BHE); sin embargo, existen muchas diferencias clave entre las dos que afectan tanto al mantenimiento del tejido sano como al desarrollo de la fisiopatología dentro del sistema nervioso central (SNC). [1] En general, la BSCB es más permeable que la BHE, en gran parte debido a la expresión relativamente baja de proteínas de unión estrecha como ZO-1 y ocludina . Por ejemplo, el manitol , un diurético osmótico, cruza el endotelio de la BSCB con mayor facilidad que el endotelio de la BHE. Las citocinas también pueden atravesar la BSCB con mayor facilidad, lo que la hace más vulnerable a la alteración y la inflamación en relación con la BHE. Esta vulnerabilidad a la alteración deja a la médula espinal susceptible a las toxinas que pueden causar daño tisular. [3] La susceptibilidad a las toxinas ya está aumentada en el endotelio de la BSCB a través de la regulación negativa relativa de la proteína crítica de eflujo p-glicoproteína , lo que ralentiza la eliminación de las toxinas que penetran la barrera. En general, las diferencias entre la BSCB y la BHE dan lugar a una vulnerabilidad a ciertas enfermedades y trastornos que afectan al SNC. [1] [4]
Las investigaciones muestran que el BSCB desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de enfermedades neurodegenerativas, lesiones de la médula espinal, afecciones dolorosas y otros trastornos que afectan al sistema nervioso central. Debido a su función como barrera protectora para la médula espinal, la alteración del BSCB expone el tejido de la médula espinal a señales inflamatorias, patógenos y toxinas. [1]
Las lesiones de la médula espinal son enfermedades incurables y debilitantes que frecuentemente resultan en discapacidad y disfunción de por vida. Ocurren cuando se aplica una fuerza mecánica a la columna vertebral, generalmente debido a accidentes automovilísticos y caídas. Este impacto altera los capilares alrededor de la médula espinal e inicia muchas cascadas fisiopatológicas al permitir que las moléculas y células dentro del torrente sanguíneo ingresen al tejido nervioso. [1] Dentro de los cinco minutos posteriores a la lesión inicial, los componentes sanguíneos normalmente impermeables, como la molécula grande albúmina o los glóbulos rojos, se pueden detectar en el tejido de la médula espinal. Debido a esta infiltración repentina de partículas normalmente ausentes, se desencadena una respuesta inflamatoria por parte de los astrocitos y la microglia que extiende la lesión inicial a segmentos de la médula que previamente no estaban comprometidos. [5] Esta lesión secundaria puede contribuir en gran medida a la pérdida de función y discapacidad a largo plazo. [6]
Debido a que la alteración de la BSCB es un factor de exacerbación importante en las LME, el restablecimiento de la función normal es fundamental para reducir la gravedad de los resultados de la lesión. Algunos estudios en ratas con LME inducidas han demostrado que el restablecimiento puede ocurrir tan pronto como 14 días después de la lesión inicial; sin embargo, otros estudios han demostrado que la BSCB puede verse comprometida hasta 56 días después de la lesión. [7] Dependiendo del tipo y la gravedad de la fuerza inductora de la lesión, el tiempo que tarda la BSCB en restablecerse varía. Por ejemplo, si la lesión inicial incluye una separación excesiva de la membrana basal de los vasos sanguíneos, se crea un espacio que puede acomodar más células inmunes y, por lo tanto, propagar una inflamación dañina. [8] Además, el ensanchamiento de las uniones estrechas que adhieren las células endoteliales y el estrés oxidativo están asociados con un aumento a largo plazo en la permeabilidad de la BSCB. [9] La inflamación, las uniones estrechas comprometidas y el estrés oxidativo son todos contribuyentes a una complicación grave de la LME llamada siringomielia postraumática . En la siringomielia postraumática, la pérdida de integridad estructural y funcional de la médula espinal favorece el desarrollo de quistes llenos de líquido dentro de la médula espinal, lo que causa dolor y empeora la discapacidad. [1] Por lo tanto, cuanto antes se restablezca la médula espinal, mejor será el pronóstico para una persona que haya sufrido una lesión medular. [5]
Se ha descubierto que la alteración del BSCB es un precursor y posible iniciador de ciertas enfermedades neurodegenerativas, aunque los mecanismos por los que esto ocurre no se comprenden completamente. [ cita requerida ]
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica, progresiva y, en última instancia, mortal que se produce por la muerte de las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal. Estas neuronas motoras controlan los movimientos voluntarios, por lo que su degradación y muerte provocan síntomas como dificultad para moverse, debilidad, dificultad para hablar y tragar, calambres musculares y espasmos musculares que empeoran con el tiempo. Solo entre el 5 y el 10 % de los casos de ELA tienen una causa identificable, la mayoría de las veces es una mutación en el gen SOD1 . [10] Independientemente de si la causa es idiopática o genética, la ELA se asocia con una disfunción significativa del endotelio y la membrana basal del SNC, siendo la BSCB más afectada que la BHE. [1] Se ha descubierto que los pacientes con ELA tienen una expresión reducida de ciertas proteínas, como ZO-1 o claudina-5, que debilitan la integridad de las uniones estrechas. Las membranas de las células endoteliales tienen una mayor permeabilidad, y esto puede contribuir más a la patología que el compromiso de las uniones estrechas. Además, los estudios con modelos de ratas han demostrado que las fases iniciales de la ELA resultan en una pérdida del 10-15% de la longitud de los capilares de las uniones estrechas, edema y colapso de los lechos capilares. Estos cambios en la vasculatura precedieron a la muerte de las neuronas motoras, lo que indica que la degradación de las uniones estrechas puede facilitar el daño tisular. [11]
Cuando el endotelio está comprometido, las proteínas y los anticuerpos pueden infiltrarse en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las proteínas como la albúmina y los anticuerpos como la IgG son demasiado grandes para atravesar el líquido cefalorraquídeo por sí solos, por lo que su presencia en el LCR indica un endotelio permeable. Estos compuestos sanguíneos son tóxicos para el tejido nervioso y precipitan la neuroinflamación, el edema y, en última instancia, la muerte de las neuronas motoras. [10] [12] [13]
La esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune neurodegenerativa que deteriora la vaina de mielina que recubre los axones y causa daño permanente a los nervios, también se ha asociado con disfunción capilar y de barrera. [14] Muchos estudios apoyan la idea de que la alteración de la barrera del SNC precede a la EM, en particular a través de la expresión alterada de la proteína de unión estrecha. Las uniones estrechas debilitadas causan fragilidad en la barrera que puede conducir a la invasión del sistema inmunológico, desmielinización y daño axonal. La BSCB es más susceptible a la invasión inmunológica porque las uniones estrechas son débiles por defecto, en relación con la BHE. [14] [15] Los neutrófilos se encuentran entre las primeras células inmunes encontradas en la patología temprana de la EM; a través de su papel como potentes moduladores del reclutamiento y la función de las células dendríticas , inician una respuesta inmune que finalmente resulta en la activación e infiltración de células T. Como tal, la disminución de la población de neutrófilos se correlaciona fuertemente con la disminución de la patología de la EM, lo que indica que el fortalecimiento de las uniones estrechas BSCB puede ser un objetivo terapéutico útil. [16]
La neuropatía es un tipo de dolor crónico severo causado por una enfermedad y disfunción del sistema somatosensorial que permite la percepción del tacto, el dolor, la vibración y otras sensaciones. [1] Muchas afecciones pueden causar neuropatía, incluidas la diabetes, el VIH, la LME, la mielitis transversa, la esclerosis múltiple, la amputación y el dolor de los nervios periféricos. En esencia, la neuropatía se produce cuando los nervios excitatorios e inhibidores centrales del sistema somatosensorial se alteran de alguna manera, ya que esto conduce a una señalización sensorial disfuncional. Los cambios desencadenantes en la vía de señalización del dolor se producen por las interacciones neuroinmunes, como la liberación de mediadores proinflamatorios en la médula espinal que se sabe que promueven la sensibilización central (en la que los nervios sensoriales se activan más fácilmente) y la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor). [17] El BSCB es la principal estructura anatómica que regula la interacción entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso, por lo que su papel en la neuropatía es de interés farmacológico. [16] [18]
Si bien no ocurre en todos los casos, algunas personas que sufren una lesión de los nervios periféricos desarrollan neuropatía a través de la señalización inducida por la lesión. Esto produce un aumento de la permeabilidad del BSCB que permite que los glóbulos blancos migren a la médula espinal, donde pueden liberar mediadores que alteran la función. Esto forma un ciclo de retroalimentación positiva : una lesión hace que se liberen citocinas, un tipo de molécula de señalización, que induce la alteración del BSCB que permite la migración de glóbulos blancos, seguida de la liberación de más citocinas por parte de los glóbulos blancos dentro de la médula espinal, manteniendo el BSCB hiperpermeable. Se ha descubierto que el bloqueo de la señalización de ciertas citocinas en casos de neuropatía atenúa la permeabilidad del BSCB, disminuye la cantidad de células inmunes infiltradas y, en última instancia, disminuye la hiperalgesia. [17] [19]
De manera similar a la BHE, la mayoría de los fármacos de moléculas pequeñas y prácticamente todos los fármacos de moléculas grandes y biológicos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, lo que dificulta el tratamiento de las enfermedades de la médula espinal. [20] Además, los fármacos que pasan a través de la barrera pueden estar sujetos a eflujo por bombas de eflujo especializadas, como la p-glicoproteína y la proteína de resistencia al cáncer de mama , lo que impide que se alcance una concentración de relevancia terapéutica. [21] Debido a esto, la mayoría de los trastornos del sistema nervioso tienen tratamientos limitados que pueden implicar medios invasivos de administración. [ cita requerida ]
Existen dos objetivos farmacológicos principales en relación con la administración de fármacos al sistema nervioso central: el primero es encontrar formas de reparar el tejido del sistema nervioso central (incluida la barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica inferior) después de que haya sufrido daños, y el segundo es crear métodos de administración de fármacos que mejoren la terapia. Si un fármaco es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica o la barrera hematoencefálica inferior, se puede administrar por vía oral, rectal, intravenosa, etc. Sin embargo, en el caso de fármacos que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica o la barrera hematoencefálica inferior, debe existir un método para sortear las barreras o la creación de un sistema de administración de fármacos que permita su penetración. Los métodos para sortear directamente la barrera hematoencefálica inferior incluyen la inyección intratecal (en el canal raquídeo), la inyección intracerebroventricular (en los ventrículos del cerebro, que producen el LCR que fluye por el sistema nervioso central), la inyección epidural (en el espacio epidural) y la colocación de un depósito o implante, como la colocación de un catéter. [1] [22] [23]
En cuanto a las estrategias actuales de tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, lamentablemente no existe cura para la mayoría de las afecciones dañinas de la médula espinal. El tratamiento generalmente apunta a reducir los síntomas y retrasar la progresión de la enfermedad. En la EM, el tratamiento se centra en los medicamentos inmunomoduladores que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) o la barrera hematoencefálica. Los corticosteroides son una opción común, ya que pueden modular la función inmunológica y disminuir la gravedad de los síntomas durante un ataque. Algunos medicamentos contra el cáncer, como la mitoxantrona y la ciclofosfamida , tienen efectos inmunosupresores que retrasan la progresión de la enfermedad. En la ELA, solo hay dos medicamentos aprobados para retrasar la progresión y son incapaces de revertir los síntomas una vez que aparecen: masitinib , que evita que las células gliales anormales se activen y proliferen, e ibudilast, que inhibe la liberación de citocinas de la microglia activada. Se ha demostrado que ambos medicamentos retrasan la degeneración y mejoran el tiempo de supervivencia general, aunque es de suma importancia comenzar el tratamiento lo antes posible. En ocasiones, los antiepilépticos se administran fuera de indicación para la ELA, ya que se cree que la hiperexcitabilidad contribuye a la muerte de las neuronas motoras; sin embargo, no se ha aprobado ningún antiepiléptico para este uso. Las afecciones neuropáticas se pueden tratar con anticonvulsivos, antidepresivos y opioides ; sin embargo, otros tratamientos que implican neuromodulación (estimulación cerebral profunda, estimulación de la corteza motora, estimulación de la médula espinal, etc.) han demostrado eficacia para reducir el dolor. [24]
La mayor parte de las investigaciones farmacéuticas que involucran a la BSCB tienen como objetivo encontrar métodos eficientes para superar su mecanismo de barrera y mejorar la administración de medicamentos. Esto puede incluir eludir directamente la barrera, como por ejemplo colocando un depósito liberador de medicamentos o inyectándolos directamente en el SNC, evitando el eflujo, como con inhibidores de la p-glicoproteína, o mejorando la penetración del medicamento. [25] [26]
La BHE/BSCB puede ser alterada deliberadamente para aumentar el transporte paracelular de fármacos al SNC. Un método establecido para lograr esto es a través de la alteración osmótica . El LCR es casi isosmótico a la sangre, por lo que si un agente hiperosmótico, como el manitol, se administra intravascularmente, la brecha de osmolaridad entre la sangre y el LCR se ensancha, lo que resulta en un flujo de líquido desde el tejido del SNC hacia los vasos sanguíneos. [27] Los agentes hiperosmóticos ya se utilizan clínicamente como diuréticos, aunque el manitol también está aprobado para tratar el aumento de la presión intracraneal, ya que extrae líquido del cerebro y, por lo tanto, disminuye la presión inducida por el volumen. Sin embargo, la hiperosmolaridad también puede ser útil en la administración de fármacos, ya que hace que las membranas de las células endoteliales se encojan, lo que resulta en el estiramiento de las uniones estrechas y la ampliación de las brechas paracelulares. Las brechas paracelulares ensanchadas pueden facilitar el paso de moléculas más grandes que de otro modo no podrían cruzar la BHE/BSCB. [28] Este método no se utiliza comúnmente debido a efectos adversos como la deshidratación y, en algunos casos, la exacerbación de la lesión. [29]
Las nanopartículas están compuestas de partículas de tamaño nanométrico que tienen una amplia aplicación médica. Hay diferentes tipos de nanopartículas, incluidas las poliméricas (naturales y artificiales), las liposomales/lipídicas y las inorgánicas. El tipo de nanopartícula más relevante para el tratamiento de enfermedades del SNC son las nanopartículas lipídicas, ya que la lipofilicidad de la partícula permite una mayor permeabilidad en la BHE/BSCB. El objetivo de las nanopartículas en este contexto es ingresar con éxito al tejido del SNC y liberar su carga farmacológica de manera segura. [30] Ingresan de dos formas principales: transporte mediado por adsorción y transporte mediado por receptores . En el transporte mediado por adsorción, la nanopartícula está cubierta de cargas positivas que interactúan con las cargas negativas que se encuentran en el endotelio. En el transporte mediado por receptores, las nanopartículas están cubiertas de ligandos que se unen a los receptores que se encuentran en la BHE/BSCB, de modo que cuando encuentra estos receptores, se desencadena la endocitosis y la nanopartícula se transporta a través del endotelio. [26] Existen problemas actuales con las nanopartículas en su conjunto, en particular en relación con la acumulación en la región objetivo y la citotoxicidad; sin embargo, se ha descubierto que las nanopartículas son de increíble utilidad para la investigación médica y son prometedoras como método de administración de medicamentos al SNC. [30]