Una molécula de adhesión de unión (JAM) es una proteína que es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas , [1] [2] y se expresa en una variedad de tejidos diferentes, como leucocitos , plaquetas y células epiteliales y endoteliales . [2] Se ha demostrado que regulan el ensamblaje del complejo de señales tanto en sus dominios citoplasmáticos como extracelulares a través de la interacción con el andamiaje que contiene un dominio PDZ y los receptores de las células adyacentes, respectivamente. [3] Las JAM se adhieren a las células adyacentes a través de interacciones con las integrinas LFA-1 y Mac-1 , que están contenidas en el leucocito β2 y α4β1 , que está contenido en β1. Las JAM tienen muchas influencias en las interacciones leucocito-célula endotelial, que son moderadas principalmente por las integrinas discutidas anteriormente. [4] Interactúan en su dominio citoplasmático con proteínas de andamiaje que contienen un dominio PDZ, que son módulos de interacción de proteínas comunes que se dirigen a secuencias cortas de aminoácidos en el extremo C de las proteínas, para formar uniones estrechas tanto en células epiteliales como endoteliales a medida que se gana polaridad en la célula. [3]
Las JAM suelen tener un tamaño de alrededor de 40 kDa . [5] Según estudios cristalográficos realizados con JAM extracelulares recombinantes de ratón (rsJAM) y JAM humanos (hJAM), se ha demostrado que JAM consta de un dominio V-set similar a inmunoglobulina seguido de un segundo dominio de inmunoglobulina que están unidos entre sí por una secuencia de enlace corta. El enlace forma extensos enlaces de hidrógeno con ambos dominios, y la cadena lateral de uno de los principales residuos del enlace, Leu128, suele estar incrustada en una hendidura hidrófoba entre cada dominio similar a inmunoglobulina. [6] Dos moléculas JAM contienen dominios N-terminales que reaccionan de forma altamente complementaria debido a interacciones iónicas e hidrófobas prolíficas. Estas dos moléculas forman dímeros en forma de U y luego se forman puentes salinos mediante un motivo R(V,I,L)E. [6] Se ha demostrado que este motivo es importante en la formación de dímeros y es común entre diferentes tipos de JAM. Comúnmente consiste en Arg58-Val59-Glu60 ubicado en el extremo N y puede disociarse en monómeros según las condiciones de la solución a la que está expuesto. Se ha demostrado que este motivo está presente en muchas variantes comunes de JAM, incluidas rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 y JAM-3. [7]
Tres moléculas JAM principales interactúan con varias moléculas y receptores dentro del cuerpo:
JAM-1 fue la primera de las moléculas de adhesión de unión que se descubrió y se encuentra en las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales . [8] JAM-1 interactúa con las células de manera homofílica para preservar la estructura de la unión mientras modera su permeabilidad . También puede interactuar con los receptores como una estructura heterofílica al actuar como un ligando para LFA-1 y facilitar la transmigración de leucocitos . [8] JAM-1 también juega un papel importante en muchas funciones celulares diferentes, incluido ser un receptor de reovirus y un receptor de plaquetas . [8]
Al igual que JAM-1, JAM-2 también es miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas. [9] La localización de JAM-2 está moderada por la fosforilación de serina en las uniones estrechas a medida que la molécula se adhiere a otras proteínas de unión estrecha como PAR-3 y ZO-1. Se ha demostrado que JAM-2 interactúa con estas proteínas, principalmente a través del dominio PDZ1, y también a través del dominio PDZ3. [10] También se ha demostrado que JAM-2 actúa como ligando para muchas células inmunes y desempeña un papel en la atracción de linfocitos a órganos específicos. [10]
JAM-3 funciona de manera similar a JAM-2, ya que se localiza alrededor de las uniones estrechas de las células epiteliales y endoteliales, pero se ha demostrado que no puede adherirse a los leucocitos de la manera en que otros JAM pueden hacerlo. [11] Se ha demostrado que las mutaciones de los intrones de JAM-3 conducen a hemorragias cerebrales y desarrollo de cataratas . [11] Al igual que JAM-2, se ha demostrado que JAM-3 se asocia con proteínas de unión estrecha como PAR-3 y ZO-1. También se ha demostrado que JAM-3 interactúa con PARD3 (homólogo defectuoso de partición 3). [ cita requerida ]
Las JAM cumplen muchas funciones diferentes dentro de la célula:
Las JAM desempeñan un papel fundamental en la regulación del movimiento celular en múltiples tipos de células diferentes, como las epiteliales , endoteliales , leucocitarias y germinales . [10] JAM-1 regula la motilidad en células epiteliales moderando la expresión de la proteína integrina β1 aguas abajo de Rap1. Se ha demostrado que JAM-1 puede provocar la adhesión celular, la propagación y el movimiento a lo largo de los ligandos β1, como el colágeno IV y la fibronectina . [3] JAM-1 también actúa para moderar la migración de vitronectina en células endoteliales. La vitronectina es un ligando para las integrinas αvβ3 y αvβ5 , que exhiben cooperatividad selectiva con bFGF y VEGF en la activación de la vía MAPK. JAM-1 y JAM-3 permiten que los leucocitos migren al tejido conectivo al liberar a los leucocitos polimorfonucleares del atrapamiento en las células endoteliales y las membranas basales . [3] En ausencia de JAM-1, estos leucocitos no pueden moderar la endocitosis de la integrina β1 y no pueden expresarse eficazmente en la superficie de la célula (que es esencial para la motilidad). [11]
JAM-1 y JAM-3 tienen papeles importantes en la regulación de la polaridad celular a través de sus interacciones con proteínas de polaridad celular. [5] JAM-1, JAM-2 y JAM-3 interactúan con PAR-3 para influir en la polaridad celular. PAR-3 es un factor importante en el complejo regulador de la polaridad de una célula y regula la polaridad en diferentes tipos de células en muchos organismos diferentes. [12] Todos los componentes del complejo PAR son necesarios para la formación de uniones estrechas entre células, pero las uniones adherentes prematuras pueden formarse sin la presencia de componentes del complejo PAR. [3] Sin embargo, estas uniones no pueden convertirse de manera eficiente en uniones de células epiteliales maduras. También se ha demostrado que JAM-3 afecta la polaridad celular en las espermátidas al regular la localización de la polaridad citosólica . [10]
Para preservar la homeostasis del tejido adulto, las células envejecidas deben reemplazarse con células nuevas con una frecuencia variable, dependiendo del órgano. Algunos órganos que requieren altas tasas de recambio celular son el intestino delgado y el colon . Se ha demostrado que JAM-1 regula la proliferación de células en el colon. [8] En ratones deficientes en JAM-1 , se ha encontrado que la cantidad de células proliferantes en el colon aumentó en gran medida debido al aumento de la proliferación de células TA. JAM-1 actúa para suprimir la proliferación celular, lo que se realiza restringiendo la actividad de Akt . [8] Estudios recientes también han señalado que JAM-1 preserva la integridad estructural de los tejidos más que regular el número de células.
Las JAM desempeñan un papel importante en muchos procesos fisiológicos diversos dentro del cuerpo humano, entre ellos:
Las uniones estrechas sirven para proporcionar la mayor parte de la función de la barrera que está presente en las superficies de las células epiteliales. Las uniones estrechas presentan la localización tanto de JAM-1 como de JAM-3, y JAM-3 se localiza exclusivamente en las uniones estrechas. [3] El papel de JAM-1 en la biología de las uniones estrechas es funcionar a través de la mediación, en parte debido a la localización del complejo Par-αPKC en las uniones adherentes durante la creación de la unión. [3] Una vez que se forma la unión estrecha, están presentes muchas proteínas JAM-1, muchas de las cuales ahora están fosforiladas en Ser285. [3] JAM-1 también regula la actividad de muchas claudinas diferentes dentro de diferentes células epiteliales. [7]
La angiogénesis es la generación de vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos viejos. Los estudios han demostrado que las proteínas que se encuentran en las uniones estrechas sirven como intermediarios que moderan las vías de señalización angiogénica . JAM-1 induce la proliferación de células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis. [13] Un análisis de JAM-1 mostró una correlación entre la actividad de JAM-1 y la angiogénesis inducida por FGF2 tanto en la proliferación cancerosa como en la reparación vascular. [13]
Se ha demostrado que JAM-3 es un regulador primario del desarrollo de las espermátidas, así como del resto del sistema reproductor masculino . Dentro de las células de Sertoli del sistema reproductor masculino, JAM-3 interactúa con JAM-2 para influir en la polaridad de las espermátidas redondas y alargadas. [12] JAM-1 y JAM-2 también están presentes y contribuyen a la polaridad de la barrera hemato-testicular . Los estudios también han demostrado que la inactivación de JAM-3 impide significativamente la fertilidad al bloquear el desarrollo y la proliferación de las células germinales masculinas. [3]
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