La integrina alfa M (ITGAM) es una subunidad proteica que forma la molécula heterodimérica de integrina alfa-M beta-2 (α M β 2 ), también conocida como antígeno macrófago-1 (Mac-1) o receptor 3 del complemento (CR3). [5] ITGAM también se conoce como CR3A y grupo de moléculas de diferenciación 11B (CD11B). La segunda cadena de α M β 2 es la subunidad de integrina β 2 común conocida como CD18 y, por tanto, la integrina α M β 2 pertenece a la subfamilia de integrinas β 2 (o leucocitos). [6]
α M β 2 se expresa en la superficie de muchos leucocitos implicados en el sistema inmunológico innato , incluidos monocitos , granulocitos , macrófagos y células asesinas naturales [5] y subconjuntos de células T y B. [7] Media la inflamación regulando la adhesión y migración de leucocitos y se ha implicado en varios procesos inmunes como la fagocitosis , la citotoxicidad mediada por células, la quimiotaxis y la activación celular. [5] Está involucrado en el sistema del complemento debido a su capacidad para unirse al componente 3b del complemento inactivado (iC3b). [8] La subunidad ITGAM (alfa) de la integrina α M β 2 participa directamente en la adhesión y diseminación de las células, pero no puede mediar la migración celular sin la presencia de la subunidad β2 (CD18). [5]
En estudios de asociación de todo el genoma, los polimorfismos de un solo nucleótido en ITGAM tuvieron la asociación más fuerte con el lupus eritematoso sistémico , con un odds ratio de 1,65 para el alelo T de rs9888739 y el lupus. [9] [10]
En histopatología , la inmunohistoquímica con anticuerpos contra CD11B se utiliza frecuentemente para identificar macrófagos y microglia .
CD11b, como molécula de integrina en la superficie de los leucocitos , desempeña un papel importante en la migración, adhesión y transmigración celular a través de los vasos sanguíneos , porque puede unirse a componentes de la matriz extracelular y a las moléculas de adhesión intracelular (ICAM) en la superficie endotelial . Este proceso es importante para el reclutamiento de leucocitos en el sitio de inflamación . [7]
Además, existen otros procesos importantes en los que interviene CD11b, más precisamente la implicación de la integrina Mac-1 en su conjunto. Uno de los cuales es la fagocitosis de partículas opsonizadas por un componente del complemento iC3b. Estas partículas opsonizadas podrían ser bacterias , células apoptóticas e incluso complejos inmunes . La unión de CD11b a iC3b conduce a la producción de citocinas antiinflamatorias , por ejemplo, interleucina 10 (IL-10) y factor de crecimiento tumoral beta (TGFβ) . Este proceso es importante para la regulación del medio inflamatorio. [7] [11]
CD11b también interviene en la diferenciación de los osteoclastos , células de remodelación ósea. Mac-1 se expresa en progenitores de osteoclastos y parece que forma parte de una retroalimentación negativa de la osteoclastogénesis. [11] CD11b también modula otras funciones de los leucocitos, por ejemplo, explosión oxidativa , apoptosis , unión de fibrinógeno , etc. [12]
En los leucocitos circulantes , CD11b se expresa en una conformación cerrada. El cambio a una conformación activa se produce rápidamente tras la estimulación de los receptores tipo peaje (TLR) de los leucocitos . [7] Una vez activado, CD11b puede unirse a sus ligandos con alta afinidad, por ejemplo, unión de moléculas ICAM-1 o ICAM-2 en el endotelio y adhesión posterior. También se sabe que la señalización de CD11b interfiere con la señalización de TLR en la célula. La estimulación de TLR da como resultado la producción de citocinas proinflamatorias , por ejemplo, IL-6 e IL-1β , mediante una serie de fosforilación de factores de señalización, uno de los cuales es el factor de transcripción NF-κB . [13] De hecho, esta señalización se ve afectada negativamente por la señalización CD11b. En consecuencia, esto conduce a una activación reducida de NF-κB y a una menor producción de las citocinas proinflamatorias mencionadas anteriormente . En conclusión, la señalización de CD11b regula negativamente la activación de los leucocitos después de la estimulación con TLR . [7] [12] Además de la señalización de TLR , CD11b también regula negativamente la señalización del receptor de células B (BCR) y suprime la activación de las células T y la maduración y función de las células dendríticas . [7]
En cuanto a la función de CD11b, es evidente que desempeña un papel importante en la regulación de las células inmunitarias. Una vez que se altera esta regulación, puede conducir a una mayor susceptibilidad a enfermedades inflamatorias y autoinmunes . Algunos ejemplos serían el lupus eritematoso sistémico (LES) , la nefritis lúpica y ciertos tipos de cáncer . [12] [14]
Los estudios de asociación de todo el genoma ayudaron a descubrir tres polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) principales en CD11b, que están asociados con el riesgo de desarrollar LES , enfermedades cardiovasculares y nefritis lúpica (una complicación que suele ocurrir junto con el LES ). Estos SNP son: rs1143679 (R77H), rs1143678 (P1146S) y rs1143683 (A858V) y dan como resultado una menor capacidad de CD11b para unirse adecuadamente a ICAM-1 e iC3b , por lo que disminuyen la adhesión celular y la fagocitosis . En estas mutaciones también se ha observado una capacidad reducida para regular negativamente la producción de citoquinas proinflamatorias IL-6 , IL-1β y factor de necrosis tumoral α (TNFα) después de la estimulación con TLR . [12]
CD11b desempeña un papel protector durante el LES y la nefritis lúpica debido a sus propiedades antiinflamatorias . La nefritis lúpica se caracteriza por la acumulación de complejos inmunes en los riñones y una infiltración inmune general en los riñones, lo que resulta en daño renal. Esta complicación debilitante del LES está asociada con las mutaciones mencionadas anteriormente en CD11b. Los pacientes con ITGAM SNP tienen niveles séricos más altos de interferón tipo I (IFN-I) , que es uno de los factores de riesgo para desarrollar LES y nefritis lúpica . Además, los niveles más altos de otras citocinas proinflamatorias IL-6 , IL-1β y TNFα después de la estimulación con TLR , observados en pacientes con ITGAM SNP , impulsan aún más la inflamación durante esta enfermedad, causando más daño tisular y creación de complejos inmunes . [7] [12]
Por tanto, CD11b representa una posible diana terapéutica para el tratamiento del LES . De hecho, se han realizado muchos intentos de atacar el CD11b. En primer lugar, la terapia basada en anticuerpos , que resultó ineficaz en el caso del CD11b. [15] Sin embargo, otras terapias que utilizan pequeños agonistas alostéricos de CD11b parecen ser una herramienta prometedora ya que su activación de CD11b conduce a una regulación de las vías proinflamatorias dependientes de TLR y a la protección contra el daño renal. [12]
CD11b parece ser un actor potente en el tratamiento de ciertos tipos de tumores sólidos . Aunque hoy en día existen muchas herramientas para el tratamiento del cáncer , los múltiples factores de esta enfermedad siguen siendo un tema desafiante. Una de ellas son las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores (TAM) , que son células mieloides presentes en el microambiente tumoral que poseen propiedades supresoras, favoreciendo así el crecimiento tumoral . Sin embargo, los TAM no sólo tienen propiedades promotoras de tumores, sino que también pueden mostrar propiedades inhibidoras de tumores. Depende de su estimulación. Las propiedades inhibidoras de tumores incluyen la producción de citoquinas proinflamatorias y la capacidad de presentar antígenos . [14]
El uso de agonistas de CD11b parece ser importante en el tratamiento de tumores . Los agonistas que estabilizan CD11b en su conformación activa dan como resultado una mayor adhesión de CD11b a sus ligandos endoteliales y, en consecuencia, alteran la capacidad de migración transendotelial al sitio de inflamación . Esta terapia agonista está en desarrollo y un candidato prometedor, GB1275, se encuentra actualmente en su primera fase clínica a principios de 2023. Este agonista de CD11b muestra una transmigración alterada de TAM supresores al sitio del tumor y una modulación de TAM hacia un fenotipo proinflamatorio. con mayor presentación de antígenos y producción de citocinas proinflamatorias . Por lo tanto, promete una mejor inhibición tumoral. [14]