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Acetilcolinesterasa

La acetilcolinesterasa ( símbolo HGNC ACHE ; EC 3.1.1.7; nombre sistemático acetilcolina acetilhidrolasa ), también conocida como AChE, AChase o acetilhidrolasa , es la principal colinesterasa del organismo. Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y algunos otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores :

acetilcolina + H 2 O = colina + acetato

Se encuentra principalmente en las uniones neuromusculares y en las sinapsis químicas de tipo colinérgico , donde su actividad sirve para terminar la transmisión sináptica . Pertenece a la familia de enzimas carboxilesterasas. Es el objetivo principal de la inhibición por compuestos organofosforados como agentes nerviosos y pesticidas .

Estructura y mecanismo de la enzima

Mecanismo de acción de la AChe [5]

La AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. Tiene una actividad catalítica muy alta : cada molécula de AChE degrada alrededor de 5000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, [6] acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [7] [8] El sitio activo de la AChE comprende dos subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [9] [10]

El subsitio aniónico aloja la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos catiónicos e inhibidores . Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren una garganta que conduce al sitio activo. [11] [12] [13] Los 14 aminoácidos de la garganta aromática están altamente conservados en diferentes especies. [14] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina da como resultado una disminución de 3000 veces en la reactividad. [15] La garganta tiene aproximadamente 20 angstroms de profundidad y cinco angstroms de ancho. [16]

El subsitio esterático, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 203, histidina 447 y glutamato 334. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada en otras serina proteasas excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar del aspartato . Además, la tríada es de quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [17] La ​​reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acil-enzima y colina libre . Luego, la acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, asistida por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [18] [19]

Especies

La AChE se encuentra en muchas especies biológicas, incluidos los humanos y otros mamíferos, no vertebrados y plantas. [20] [21] [22] [23]

En los seres humanos, la AChE es una enzima colinérgica que participa en la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en sus componentes, colina y acetato. [20] En general, en los mamíferos, la AChE participa principalmente en la terminación de la transmisión de impulsos en las sinapsis colinérgicas mediante la hidrólisis rápida del neurotransmisor acetilcolina. [20] En los no vertebrados, la AChE desempeña un papel similar en los procesos de conducción nerviosa en la unión neuromuscular. Por lo general, se encuentra en las membranas de estos animales y controla las corrientes iónicas en las membranas excitables. [22] [23]

En las plantas, las funciones biológicas de la AChE no están tan claras, y su existencia ha sido reconocida por evidencia indirecta de su actividad. Por ejemplo, un estudio sobre Solanum lycopersicum (tomate) identificó 87 genes SlAChE que contenían el dominio de la lipasa/acilhidrolasa GDSL. El estudio también mostró una regulación positiva y negativa de los genes SlAChE en condiciones de estrés salino. [20]

Se ha descubierto que algunos hongos marinos producen compuestos que inhiben la AChE. Sin embargo, el papel específico y los mecanismos de la AChE en los hongos no están tan bien estudiados como en los mamíferos. [23] La presencia y el papel de la AChE en las bacterias no están bien documentados. [23]

Función biológica

Durante la neurotransmisión , la ACh se libera desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, retransmitiendo la señal desde el nervio. La AChE se concentra en la hendidura sináptica, donde termina la transmisión de la señal hidrolizando la ACh. [6] La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza al combinarse con acetil-CoA a través de la acción de la colina acetiltransferasa . [24] [25]

Un fármaco colinomimético interrumpe este proceso al actuar como un neurotransmisor colinérgico que es inmune a la acción lisante de la acetilcolinesterasa. [ cita requerida ]

Relevancia de la enfermedad

Los fármacos o toxinas que inhiben la AChE provocan la persistencia de altas concentraciones de ACh dentro de las sinapsis, lo que lleva a un aumento de la señalización colinérgica dentro del sistema nervioso central , los ganglios autónomos y las uniones neuromusculares . [26]

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE

Los inhibidores irreversibles de la AChE pueden provocar parálisis muscular , convulsiones, constricción bronquial y muerte por asfixia . Los organofosforados (OP), ésteres de ácido fosfórico, son una clase de inhibidores irreversibles de la AChE. [27] La ​​escisión de los OP por la AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterático, que se hidroliza lentamente (en el orden de días) y puede unirse covalentemente . Los inhibidores irreversibles de la AChE se han utilizado en insecticidas (p. ej., malatión ) y gases nerviosos para la guerra química (p. ej., sarín y VX ). Los carbamatos , ésteres de ácido N-metil carbámico, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado con fines médicos (p. ej., fisostigmina para el tratamiento del glaucoma ). Los inhibidores reversibles ocupan el sitio esterático durante períodos cortos de tiempo (segundos a minutos) y se utilizan para tratar una variedad de enfermedades del sistema nervioso central. La tetrahidroaminoacridina (THA) y el donepezilo están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer . La rivastigmina también se usa para tratar el Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis . [28] [29] [30] [31] [32] [33]

Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es el microARN Mir-132 , que puede limitar la inflamación en el cerebro silenciando la expresión de esta proteína y permitiendo que la ACh actúe con capacidad antiinflamatoria. [34]

También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, el tetrahidrocannabinol , es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa. [35]

Distribución

La AChE se encuentra en muchos tipos de tejido conductor: nervios y músculos, tejidos centrales y periféricos, fibras motoras y sensoriales, y fibras colinérgicas y no colinérgicas. La actividad de la AChE es mayor en las neuronas motoras que en las neuronas sensoriales. [36] [37] [38]

La acetilcolinesterasa también se encuentra en las membranas de los glóbulos rojos , donde diferentes formas constituyen los antígenos del grupo sanguíneo Yt . [39] La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su ensamblaje oligomérico y modo de unión a la superficie celular. [ cita requerida ]

Gen AChE

En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un único gen AChE, mientras que algunos invertebrados tienen múltiples genes de acetilcolinesterasa. Cabe señalar que los vertebrados superiores también codifican un parálogo BCHE (butirilcolinesterasa) estrechamente relacionado con un 50 % de identidad de aminoácidos con ACHE. [40] La diversidad en los productos transcritos del único gen mamífero surge del empalme alternativo del ARNm y de las asociaciones postraduccionales de subunidades catalíticas y estructurales. Existen tres formas conocidas: T (cola), R (lectura continua) y H (hidrofóbica). [41]

Doloryo

La principal forma de acetilcolinesterasa que se encuentra en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocida como especie hidrófila, forma oligómeros unidos por disulfuro con subunidades estructurales que contienen colágeno o lípidos . En las uniones neuromusculares, la AChE se expresa en forma asimétrica, que se asocia con ColQ o subunidad. En el sistema nervioso central, se asocia con PRiMA , que significa ancla de membrana rica en prolina, para formar una forma simétrica. En cualquier caso, el ancla ColQ o PRiMA sirve para mantener la enzima en la unión intercelular, ColQ para la unión neuromuscular y PRiMA para las sinapsis.

Doloryo

La otra forma, que se empalma de manera alternativa y se expresa principalmente en los tejidos eritroides , difiere en el extremo C y contiene un péptido hidrofóbico escindible con un sitio de anclaje PI . Se asocia con las membranas a través de las fracciones de fosfoinosítido (PI) agregadas postraduccionalmente. [42]

DolorR

El tercer tipo, hasta ahora, sólo se ha encontrado en Torpedo sp. y ratones, aunque se ha planteado la hipótesis de que también se encuentra en otras especies. Se cree que está implicado en la respuesta al estrés y, posiblemente, en la inflamación. [43]

Nomenclatura

Las variaciones de nomenclatura de la ACHE y de las colinesterasas en general se analizan en Colinesterasa § Tipos y nomenclatura .

Inhibidores

En el caso de la acetilcolinesterasa (AChE), los inhibidores reversibles son aquellos que no se unen de forma irreversible a la AChE ni la desactivan. [44] Se están estudiando fármacos que inhiben de forma reversible la acetilcolinesterasa como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y la miastenia gravis , entre otras. Algunos ejemplos son la tacrina y el donepezil . [45]

La exposición a inhibidores de la acetilcolinesterasa es una de las varias explicaciones estudiadas para los síntomas cognitivos crónicos que mostraron los veteranos después de regresar de la Guerra del Golfo . A los soldados se les administró bromuro de piridostigmina (PB) como protección contra las armas de agentes nerviosos. Al estudiar los niveles de acetilcolina mediante microdiálisis y HPLC -ECD, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur determinaron que el PB, cuando se combina con un elemento de estrés, puede provocar respuestas cognitivas. [46]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000087085 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023328 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Katzung BG (2001). "Introducción a la farmacología autónoma". Farmacología básica y clínica (8.ª ed.). McGraw-Hill. págs. 75-91. ISBN 978-0-07-160405-5.
  6. ^ ab Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO, et al. (2001). "Capítulo 6. Neurotransmisores: acetilcolina". Neurociencia (2.ª ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-697-7.
  7. ^ Quinn DM (1987). "Acetilcolinesterasa: estructura enzimática, dinámica de reacción y estados de transición virtuales". Chemical Reviews . 87 (5): 955–79. doi :10.1021/cr00081a005.
  8. ^ Taylor P, Radić Z (1994). "Las colinesterasas: de los genes a las proteínas". Revista anual de farmacología y toxicología . 34 : 281–320. doi :10.1146/annurev.pa.34.040194.001433. PMID  8042853.
  9. ^ Sussman JL, Harel M, Frolow F, Oefner C, Goldman A, Toker L, et al. (agosto de 1991). "Estructura atómica de la acetilcolinesterasa de Torpedo californica: una proteína prototípica de unión a la acetilcolina". Science . 253 (5022): 872–9. Bibcode :1991Sci...253..872S. doi :10.1126/science.1678899. PMID  1678899. S2CID  28833513.
  10. ^ Sussman JL, Harel M, Silman I (junio de 1993). "Estructura tridimensional de la acetilcolinesterasa y de sus complejos con fármacos anticolinesterásicos". Chem. Biol. Interact . 87 (1–3): 187–97. Bibcode :1993CBI....87..187S. doi :10.1016/0009-2797(93)90042-W. PMID  8343975.
  11. ^ Radić Z, Gibney G, Kawamoto S, MacPhee-Quigley K, Bongiorno C, Taylor P (octubre de 1992). "Expresión de la acetilcolinesterasa recombinante en un sistema de baculovirus: propiedades cinéticas de mutantes de glutamato 199". Bioquímica . 31 (40): 9760–7. doi :10.1021/bi00155a032. PMID  1356436.
  12. ^ Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Ariel N, Segall Y, Velan B, et al. (febrero de 1995). "Contribución de las fracciones aromáticas de la tirosina 133 y del subsitio aniónico triptófano 86 a la eficiencia catalítica y la modulación alostérica de la acetilcolinesterasa". J. Biol. Chem . 270 (5): 2082–91. doi : 10.1074/jbc.270.5.2082 . PMID  7836436.
  13. ^ Ariel N, Ordentlich A, Barak D, Bino T, Velan B, Shafferman A (octubre de 1998). "El 'parche aromático' de tres residuos proximales en el centro activo de la acetilcolinesterasa humana permite modos de interacción versátiles con inhibidores". Biochem. J . 335 (1): 95–102. doi :10.1042/bj3350095. PMC 1219756 . PMID  9742217.  Icono de acceso abierto
  14. ^ Ordentlich A, Barak D, Kronman C, Flashner Y, Leitner M, Segall Y, et al. (agosto de 1993). "Disección de los determinantes de la especificidad del sustrato del centro activo de la acetilcolinesterasa humana. Identificación de residuos que constituyen el sitio aniónico, el sitio hidrofóbico y el bolsillo acilo". J. Biol. Chem . 268 (23): 17083–95. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85305-X . PMID  8349597. Icono de acceso abierto
  15. ^ Tougu V (2001). "Acetilcolinesterasa: mecanismo de catálisis e inhibición". Química medicinal actual: agentes del sistema nervioso central . 1 (2): 155–170. doi :10.2174/1568015013358536. Icono de acceso cerrado
  16. ^ Cheng S, Song W, Yuan X, Xu Y (2017). "Movimientos de garganta de la acetilcolinesterasa revelados por simulaciones de dinámica molecular de microsegundos". Scientific Reports . 7 (1): 3219. Bibcode :2017NatSR...7.3219C. doi : 10.1038/s41598-017-03088-y . PMC 5468367 . PMID  28607438. 
  17. ^ Tripathi A (octubre de 2008). "Acetilcolinsterasa: una enzima versátil del sistema nervioso". Anales de neurociencias . 15 (4): 106–111. doi :10.5214/ans.0972.7531.2008.150403.
  18. ^ Pauling L (1946). "Arquitectura molecular y reacciones biológicas" (PDF) . Chemical & Engineering News . 24 (10): 1375–1377. doi :10.1021/cen-v024n010.p1375.
  19. ^ Fersht A (1985). Estructura y mecanismo de las enzimas . San Francisco: WH Freeman. pág. 14. ISBN 0-7167-1614-3.
  20. ^ abcd Sarangle Y, Bamel K, Purty RS (2023). "Identificación de la familia de genes similares a la acetilcolinesterasa y su expresión bajo estrés salino en Solanum lycopersicum". Revista de regulación del crecimiento de las plantas . 43 (3): 940–960. doi :10.1007/s00344-023-11152-3. S2CID  265016505.
  21. ^ Tripathi A, Srivastava UC (2 de enero de 2010). "Acetilcolinesterasa: una enzima versátil del sistema nervioso". Anales de neurociencias . 15 (4): 106–111. doi :10.5214/ans.0972.7531.2008.150403.
  22. ^ ab Gaitonde D, Sarkar A, Kaisary S, Silva CD, Dias C, Rao DP, et al. (2006). "Actividades de acetilcolinesterasa en caracoles marinos (Cronia contracta) como biomarcador de contaminantes neurotóxicos a lo largo de la costa de Goa, costa oeste de la India". Ecotoxicología . 15 (4): 353–358. Bibcode :2006Ecotx..15..353G. doi :10.1007/s10646-006-0075-3. PMID  16676216. S2CID  25702252.
  23. ^ abcd Nie Y, Yang W, Liu Y, Yang J, Lei X, Gerwick WH, et al. (2020). "Inhibidores de la acetilcolinesterasa y extracción de antioxidantes de hongos marinos: bioensayos, análisis LC-MS/MS acoplados a bioactividad y redes moleculares". Ciencia y tecnología de la vida marina . 2 (4): 386–397. Código Bibliográfico :2020MLST....2..386N. doi : 10.1007/s42995-020-00065-9 .
  24. ^ Whittaker VP (1990). "La contribución de los fármacos y las toxinas a la comprensión de la función colinérgica" (PDF) . Tendencias en las ciencias farmacológicas . 11 (1): 8–13. doi :10.1016/0165-6147(90)90034-6. hdl : 11858/00-001M-0000-0013-0E8C-5 . PMID  2408211.
  25. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, et al. (2008). Neurociencia (4.ª ed.). Sinauer Associates. págs. 121–122. ISBN 978-0-87893-697-7.
  26. ^ English BA, Webster AA (2012). "Acetilcolinesterasa y sus inhibidores". Introducción al sistema nervioso autónomo . Elsevier. págs. 631–633. doi :10.1016/b978-0-12-386525-0.00132-3. ISBN . 978-0-12-386525-0.
  27. ^ "Hoja técnica de datos sobre diazinón del Centro Nacional de Información sobre Pesticidas" (PDF) . Consultado el 24 de febrero de 2012 .
  28. ^ "Aplicación clínica: acetilcolina y enfermedad de Alzheimer" . Consultado el 24 de febrero de 2012 .
  29. ^ Stoelting RK (1999). Medicamentos anticolinesterásicos y agonistas colinérgicos", en Farmacología y fisiología en la práctica anestésica. Lippincott-Raven. ISBN 978-0-7817-5469-9Archivado desde el original el 3 de marzo de 2016 . Consultado el 26 de febrero de 2012 .
  30. ^ Taylor P, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG (1996). "5: Farmacología autónoma: fármacos colinérgicos". La base farmacológica de la terapéutica . The McGraw-Hill Companies. págs. 161-174. ISBN 978-0-07-146804-6Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 26 de febrero de 2012 .
  31. ^ Blumenthal D, Brunton L, Goodman LS, Parker K, Gilman A, Lazo JS, et al. (1996). "5: Farmacología autonómica: fármacos colinérgicos". Goodman & Gilman's The pharmaceutical basis of therapeutics . Nueva York: McGraw-Hill. pág. 1634. ISBN 978-0-07-146804-6.
  32. ^ Drachman DB, Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, et al. (1998). Principios de medicina interna de Harrison (14.ª ed.). The McCraw-Hill Companies. págs. 2469–2472. ISBN 978-0-07-020291-7.
  33. ^ Raffe RB (2004). Sistemas nerviosos autónomo y somático en la farmacología ilustrada de Netter . Elsevier Health Science. pág. 43. ISBN 978-1-929007-60-8.
  34. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, et al. (2009). "El microARN-132 potencia la señalización antiinflamatoria colinérgica al actuar sobre la acetilcolinesterasa". Inmunidad . 31 (6): 965–73. doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.019 . PMID  20005135.
  35. ^ Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE, Koob GF, Olson AJ, Dickerson TJ, et al. (2006). "Un vínculo molecular entre el componente activo de la marihuana y la patología de la enfermedad de Alzheimer". Mol. Pharm . 3 (6): 773–7. doi :10.1021/mp060066m. PMC 2562334. PMID  17140265 . 
  36. ^ Massoulié J, Pezzementi L, Bon S, Krejci E, Vallette FM (julio de 1993). "Biología molecular y celular de las colinesterasas". Progress in Neurobiology . 41 (1): 31–91. doi :10.1016/0301-0082(93)90040-Y. PMID  8321908. S2CID  21601586.
  37. ^ Chacko LW, Cerf JA (1960). "Localización histoquímica de la colinesterasa en la médula espinal de anfibios y alteraciones tras la sección de la raíz ventral". Journal of Anatomy . 94 (Pt 1): 74–81. PMC 1244416 . PMID  13808985. 
  38. ^ Koelle GB (1954). "La localización histoquímica de las colinesterasas en el sistema nervioso central de la rata". Revista de neurología comparada . 100 (1): 211–35. doi :10.1002/cne.901000108. PMID  13130712. S2CID  23021010.
  39. ^ Bartels CF, Zelinski T, Lockridge O (mayo de 1993). "La mutación en el codón 322 del gen de la acetilcolinesterasa humana (ACHE) explica el polimorfismo del grupo sanguíneo YT". Am. J. Hum. Genet . 52 (5): 928–36. PMC 1682033. PMID  8488842 . 
  40. ^ Johnson G, Moore SW (2012). "¿Por qué se ha conservado la butirilcolinesterasa? Diversificación estructural y funcional en un gen duplicado". 2012. Neurochem. Int . 16 (5): 783–797. doi :10.1016/j.neuint.2012.06.016. PMID  22750491. S2CID  39348660.
  41. ^ Massoulié J, Perrier N, Noureddine H, Liang D, Bon S (2008). "Preguntas antiguas y nuevas sobre las colinesterasas". Chem. Biol. Interact . 175 (1–3): 30–44. Bibcode :2008CBI...175...30M. doi :10.1016/j.cbi.2008.04.039. PMID  18541228.
  42. ^ "Gen Entrez: acetilcolinesterasa ACHE (grupo sanguíneo Yt)".
  43. ^ Dori A, Ifergane G, Saar-Levy T, Bersudsky M, Mor I, Soreq H, et al. (2007). "Lectura continua de la acetilcolinesterasa en neuropatías asociadas a la inflamación". Life Sci . 80 (24–25): 2369–74. doi :10.1016/j.lfs.2007.02.011. PMID  17379257.
  44. ^ Millard CB, Kryger G, Ordentlich A, Greenblatt HM, Harel M, Raves ML, et al. (junio de 1999). "Estructuras cristalinas de la acetilcolinesterasa fosfonilada envejecida: productos de reacción de agentes nerviosos a nivel atómico". Bioquímica . 38 (22): 7032–9. doi :10.1021/bi982678l. PMID  10353814. S2CID  11744952.
  45. ^ Julien RM, Advokat CD, Comaty JE (12 de octubre de 2007). Introducción a la acción de las drogas (undécima ed.). Editores dignos. págs.50. ISBN 978-1-4292-0679-2.
  46. ^ Macht VA, Woodruff JL, Maissy ES, Grillo CA, Wilson MA, Fadel JR, et al. (agosto de 2019). "El bromuro de piridostigmina y el estrés interactúan para afectar la función inmunitaria, la neuroquímica colinérgica y el comportamiento en un modelo de rata de la enfermedad de la Guerra del Golfo". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 80 : 384–393. doi :10.1016/j.bbi.2019.04.015. PMC 6790976 . PMID  30953774. 
  47. ^ Puopolo T, Liu C, Ma H, Seeram NP (19 de abril de 2022). "Efectos inhibidores de los cannabinoides sobre las actividades enzimáticas de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa". Cannabis medicinal y cannabinoides . 5 (1): 85–94. doi : 10.1159/000524086 . PMC 9149358 . PMID  35702400. 

Lectura adicional

Enlaces externos