La inmunología de las mucosas es el estudio de las respuestas del sistema inmunológico que ocurren en las membranas mucosas de los intestinos , el tracto urogenital y el sistema respiratorio . [1] Las membranas mucosas están en constante contacto con microorganismos , alimentos y antígenos inhalados . [2] En estados saludables , el sistema inmunológico de las mucosas protege al organismo contra patógenos infecciosos y mantiene una tolerancia hacia microbios comensales no dañinos y sustancias ambientales benignas. [1] La alteración de este equilibrio entre la tolerancia y la privación de patógenos puede provocar condiciones patológicas como alergias alimentarias , síndrome del intestino irritable , susceptibilidad a infecciones y más. [2]
El sistema inmunológico de las mucosas consta de un componente celular , inmunidad humoral y mecanismos de defensa que previenen la invasión de microorganismos y sustancias extrañas nocivas al cuerpo. Estos mecanismos de defensa se pueden dividir en barreras físicas ( revestimiento epitelial , moco , función de los cilios , peristaltismo intestinal , etc.) y factores químicos ( pH , péptidos antimicrobianos , etc.). [3]
El sistema inmunológico de las mucosas proporciona tres funciones principales:
La integridad de la barrera mucosa impide físicamente que los patógenos entren al cuerpo. [4] La función de barrera está determinada por factores como la edad, la genética , los tipos de mucinas presentes en la mucosa, las interacciones entre células inmunes, nervios y neuropéptidos , y la coinfección . La integridad de la barrera depende de los mecanismos inmunosupresores implementados en la mucosa . [3] La barrera mucosa se forma debido a las uniones estrechas entre las células epiteliales de la mucosa y la presencia de moco en la superficie celular. [4] Las mucinas que forman el moco ofrecen protección contra los componentes de la mucosa mediante un escudo estático y limitan la inmunogenicidad de los antígenos intestinales al inducir un estado antiinflamatorio en las células dendríticas (DC) . [5]
Debido a que las superficies mucosas están en contacto constante con antígenos externos y microbiota , se necesitan muchas células inmunitarias . Por ejemplo, aproximadamente 3/4 de todos los linfocitos se encuentran en las membranas mucosas. [3] Estas células inmunes residen en el tejido linfoide secundario , distribuido en gran medida a través de las superficies mucosas. [3]
El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), proporciona al organismo una importante primera línea de defensa. Junto con el bazo y los ganglios linfáticos , las amígdalas y el MALT se consideran tejido linfoide secundario . [7]
El componente celular de MALT está compuesto principalmente por células dendríticas , macrófagos , células linfoides innatas , células T invariantes asociadas a la mucosa , células T intraepiteliales, células T reguladoras (Treg) y células plasmáticas secretoras de IgA . [1] [3] [8]
Las células T intraepiteliales, generalmente CD8+ , residen entre las células epiteliales de la mucosa . Estas células no necesitan activación primaria como las células T clásicas . En cambio, al reconocer el antígeno , estas células inician sus funciones efectoras, lo que resulta en una eliminación más rápida de los patógenos . [8] Las Treg son abundantes en las membranas mucosas y desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia a través de diversas funciones, especialmente mediante la producción de citocinas antiinflamatorias . [9] Las células presentadoras de antígenos (APC) residentes en las mucosas en personas sanas muestran un fenotipo tolerogénico . [10] Estas APC no expresan TLR2 o TLR4 en sus superficies. Además, en estas células normalmente sólo se encuentran presentes niveles insignificantes del receptor de LPS CD14 . [10] Las células dendríticas de la mucosa determinan el tipo de respuestas inmunes posteriores mediante la producción de ciertos tipos de citoquinas y el tipo de moléculas involucradas en la coestimulación . [3] Por ejemplo, la producción de IL-6 e IL-23 induce la respuesta Th17 , [4] IL-12 , IL-18 e INF-γ inducen la respuesta Th1 , [3] [4] IL-4 induce la respuesta Th2 , [ 4] e IL-10 , TGF-β y ácido retinoico inducen tolerancia. [11] Las células linfoides innatas son abundantes en la mucosa donde, a través de la rápida producción de citocinas en respuesta a señales derivadas de los tejidos , actúan como reguladores de la inmunidad , la inflamación y la homeostasis de la barrera . [12]
El sistema inmunológico adaptativo de la mucosa participa en el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa a través de un mecanismo de exclusión inmune mediado por anticuerpos secretores (principalmente IgA ) que inhiben la penetración de patógenos invasivos en los tejidos del cuerpo e impiden la penetración de proteínas exógenas potencialmente peligrosas . [13] Otro mecanismo de inmunidad adaptativa de la mucosa es la implementación de mecanismos inmunosupresores mediados principalmente por Tregs para prevenir la hipersensibilidad local y periférica a antígenos inofensivos , es decir, la tolerancia oral . [11]
En el intestino, el tejido linfoide se encuentra disperso en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Una gran cantidad de células del sistema inmunológico en los intestinos se encuentran en estructuras en forma de cúpula llamadas placas de Peyer y en pequeños agregados linfoides de la mucosa llamados criptoparches. [14] Por encima de las placas de Peyer hay una capa de células epiteliales , que junto con el moco forman una barrera contra la invasión microbiana en el tejido subyacente. El muestreo de antígenos es una función clave de los parches de Peyer. Por encima de las placas de Peyer hay una capa mucosa mucho más fina que ayuda a la toma de muestras de antígeno. [14] Las células fagocíticas especializadas , llamadas células M , que se encuentran en la capa epitelial de las placas de Peyer, pueden transportar material antigénico a través de la barrera intestinal mediante el proceso de transcitosis . [15] El material transportado de esta manera desde la luz intestinal puede luego ser presentado por las células presentadoras de antígenos presentes en las placas de Peyer . [14] [15] Además, las células dendríticas en las placas de Peyer pueden extender sus dendritas a través de poros transcelulares específicos de células M y también pueden capturar complejos inmunes IgA translocados . [16] Las células dendríticas luego presentan el antígeno a las células T vírgenes en los ganglios linfáticos mesentéricos locales . [17]
Si no se ha violado la homeostasis de la barrera mucosa y no hay patógenos invasivos presentes, las células dendríticas inducen tolerancia en el intestino debido a la inducción de Tregs mediante la secreción de TGF-β y ácido retinoico . [17] Estos Treg viajan aún más a la lámina propia de las vellosidades a través de los vasos linfáticos . Allí, las Treg producen IL-10 e IL-35 , que afectan a otras células inmunes en la lámina propia hacia un estado tolerogénico . [17]
Sin embargo, dañar la homeostasis de la barrera intestinal provoca inflamación . El epitelio en contacto directo con las bacterias se activa y comienza a producir patrones moleculares asociados al peligro (DAMP). [17] Las moléculas de alarma liberadas por las células epiteliales activan las células inmunitarias. [17] [18] Las células dendríticas y los macrófagos se activan en este entorno y producen citoquinas proinflamatorias clave como IL-6 , IL-12 e IL-23 que activan más células inmunes y las dirigen hacia un estado proinflamatorio. . [18] Las células efectoras activadas producen entonces TNF , IFNγ e IL-17 . [18] Los neutrófilos son atraídos hacia el área afectada y comienzan a realizar sus funciones efectoras . [1] Una vez eliminada la infección en curso, se debe detener la respuesta inflamatoria para restaurar la homeostasis . [17] El tejido dañado se cura y todo vuelve a su estado natural de tolerancia . [17]
Al nacer, el sistema inmunológico mucoso de los recién nacidos está relativamente poco desarrollado y necesita colonias de flora intestinal para promover el desarrollo. [7] La composición de la microbiota se estabiliza alrededor de los 3 años. [2] En el período neonatal y en la primera infancia, la interacción de la inmunidad del huésped con el microbioma es fundamental. Durante esta interacción se entrenan varias armas de inmunidad . Contribuyen a la homeostasis y determinan la configuración futura del sistema inmunológico, es decir, su susceptibilidad a infecciones y enfermedades inflamatorias . [2] [3] Por ejemplo, la línea de células B en la mucosa intestinal está regulada por señales extracelulares de microbios comensales que afectan el repertorio de inmunoglobulinas intestinales . [19] La diversidad de la microbiota en la primera infancia protege al cuerpo de la inducción de IgE mucosa , que se asocia con el desarrollo de alergias . [20]
Debido a su estado de primera línea dentro del sistema inmunológico , se está investigando el uso del sistema inmunológico de las mucosas en vacunas para diversas afecciones, incluido el COVID-19, [21] [22] [23] [24] [25] VIH , [ 26] alergias , poliovirus , influenza A y B , rotavirus , vibrio cholerae y muchos otros. [27] [28]