La terapia fotodinámica ( TFD ) es una forma de fototerapia que implica luz y una sustancia química fotosensibilizante utilizada junto con oxígeno molecular para provocar la muerte celular ( fototoxicidad ). [1]
La PDT se utiliza para tratar el acné , la degeneración macular húmeda relacionada con la edad , la psoriasis y el herpes . Se utiliza para tratar cánceres malignos , [2] incluidos los de cabeza y cuello, pulmón, vejiga y piel.
Las ventajas son que se reduce la necesidad de cirugías delicadas y de una recuperación prolongada, y se reduce al mínimo la formación de tejido cicatricial y la desfiguración. Un efecto secundario es la fotosensibilización asociada del tejido cutáneo. [3]
Las aplicaciones de PDT involucran tres componentes: [2] un fotosensibilizador , una fuente de luz y oxígeno tisular . La longitud de onda de la fuente de luz debe ser apropiada para excitar el fotosensibilizador para producir radicales y/o especies reactivas de oxígeno . Estos son radicales libres (Tipo I) generados a través de la abstracción o transferencia de electrones desde una molécula de sustrato y un estado altamente reactivo del oxígeno conocido como oxígeno singlete (Tipo II).
La terapia fotodinámica es un proceso de varias etapas. En primer lugar, se administra un fotosensibilizador, idealmente con una toxicidad insignificante aparte de su fototoxicidad, en ausencia de luz, ya sea sistémica o tópicamente. Cuando aparece una cantidad suficiente de fotosensibilizador en el tejido enfermo, el fotosensibilizador se activa mediante la exposición a la luz durante un período específico. La dosis de luz proporciona suficiente energía para estimular el fotosensibilizador, pero no la suficiente para dañar el tejido sano circundante. El oxígeno reactivo mata las células diana. [3]
En el aire y los tejidos, el oxígeno molecular (O 2 ) se presenta en estado triplete , mientras que casi todas las demás moléculas se encuentran en estado singlete. Las reacciones entre moléculas triplete y singlete están prohibidas por la mecánica cuántica , lo que hace que el oxígeno sea relativamente no reactivo en condiciones fisiológicas. Un fotosensibilizador es un compuesto químico que puede ser promovido a un estado excitado tras la absorción de luz y sufrir un cruce intersistema (ISC) con el oxígeno para producir oxígeno singlete . Esta especie es altamente citotóxica y ataca rápidamente a cualquier compuesto orgánico que encuentre. Se elimina rápidamente de las células, en un promedio de 3 μs. [4]
Cuando un fotosensibilizador está en su estado excitado (3Psen*) puede interactuar con el oxígeno triplete molecular ( 3O2 ) y producir radicales y especies reactivas de oxígeno (ROS), cruciales para el mecanismo de Tipo II. Estas especies incluyen oxígeno singlete (1O2 ) , radicales hidroxilo ( • OH) e iones superóxido ( O2− ). Pueden interactuar con componentes celulares , incluidos lípidos insaturados, residuos de aminoácidos y ácidos nucleicos. Si se produce un daño oxidativo suficiente, esto provocará la muerte de la célula diana (solo dentro del área iluminada). [3]
Cuando una molécula de cromóforo , como una molécula tetrapirrólica cíclica, absorbe un fotón, uno de sus electrones es promovido a un orbital de mayor energía , elevando el cromóforo desde el estado fundamental ( S0 ) a un estado electrónicamente excitado de corta duración (Sn ) compuesto de subniveles vibracionales (Sn ′ ). El cromóforo excitado puede perder energía al decaer rápidamente a través de estos subniveles mediante conversión interna (IC) para poblar el primer estado singlete excitado (S1), antes de relajarse rápidamente de nuevo al estado fundamental. [3]
La desintegración del estado singlete excitado (S1) al estado fundamental (S0) se produce por fluorescencia (S1 → S0). La vida media del estado singlete de los fluoróforos excitados es muy corta ( τ fl. = 10 −9 –10 −6 segundos) ya que las transiciones entre los mismos estados de espín (S → S o T → T) conservan la multiplicidad de espín del electrón y, según las reglas de selección de espín, se consideran, por tanto, transiciones "permitidas". Alternativamente, un electrón en estado singlete excitado (S1) puede sufrir una inversión de espín y poblar el primer estado triplete excitado de menor energía (T1) por medio de un cruce entre sistemas (ISC); un proceso prohibido por espín, ya que el espín del electrón ya no se conserva. El electrón excitado puede entonces sufrir una segunda inversión de espín prohibido y despoblar el estado triplete excitado (T1) decayendo al estado fundamental (S0) mediante fosforescencia (T1→ S0). Debido a la transición de triplete de espín prohibido a singlete, la duración de la fosforescencia ( τP = 10 −3 − 1 segundo) es considerablemente más larga que la de la fluorescencia. [3]
Los fotosensibilizadores tetrapirrólicos en el estado singlete excitado (1Psen*, S>0) son relativamente eficientes en el cruce entre sistemas y, en consecuencia, pueden tener un alto rendimiento cuántico en estado triplete. La mayor vida útil de esta especie es suficiente para permitir que el fotosensibilizador en estado triplete excitado interactúe con las biomoléculas circundantes, incluidos los componentes de la membrana celular. [3]
Los fotosensibilizadores en estado triplete excitado pueden reaccionar mediante procesos de tipo I y tipo II. Los procesos de tipo I pueden involucrar al fotosensibilizador singlete o triplete excitado (1Psen*, S1; 3Psen*, T1), sin embargo, debido a la corta vida útil del estado singlete excitado, el fotosensibilizador solo puede reaccionar si está íntimamente asociado con un sustrato. En ambos casos, la interacción es con sustratos fácilmente oxidables o reducibles. Los procesos de tipo II involucran la interacción directa del fotosensibilizador triplete excitado (3Psen*, T1) con oxígeno molecular ( 3 O 2 , 3 Σ g ). [3]
Los procesos de tipo I se pueden dividir en tipo I(i) y tipo I(ii). El tipo I (i) implica la transferencia de un electrón (oxidación) desde una molécula de sustrato al fotosensibilizador en estado excitado (Psen*), generando un anión radical fotosensibilizador (Psen• − ) y un catión radical sustrato (Subs• + ). La mayoría de los radicales producidos a partir de reacciones de tipo I(i) reaccionan instantáneamente con el oxígeno molecular (O 2 ), generando una mezcla de intermediarios de oxígeno. Por ejemplo, el anión radical fotosensibilizador puede reaccionar instantáneamente con el oxígeno molecular ( 3 O 2 ) para generar un anión radical superóxido (O 2 • − ), que puede producir el radical hidroxilo altamente reactivo (OH•), iniciando una cascada de radicales libres citotóxicos; este proceso es común en el daño oxidativo de los ácidos grasos y otros lípidos. [3]
El proceso de tipo I (ii) implica la transferencia de un átomo de hidrógeno (reducción) al fotosensibilizador en estado excitado (Psen*). Esto genera radicales libres capaces de reaccionar rápidamente con el oxígeno molecular y crear una mezcla compleja de intermediarios reactivos del oxígeno, incluidos los peróxidos reactivos . [3]
Los procesos de tipo II implican la interacción directa del fotosensibilizador en estado triplete excitado (3Psen*) con el oxígeno molecular en estado fundamental ( 3 O 2 , 3 Σ g ); una transición permitida por el espín: el fotosensibilizador en estado excitado y el oxígeno molecular en estado fundamental son del mismo estado de espín (T). [3]
Cuando el fotosensibilizador excitado choca con el oxígeno molecular, se produce un proceso de aniquilación triplete-triplete (3Psen* → 1Psen y 3 O 2 → 1 O 2 ). Esto invierte el espín de los electrones antienlazantes más externos de una molécula de oxígeno ( 3 O 2 ) , generando dos formas de oxígeno singlete ( 1 Δ g y 1 Σ g ), mientras que simultáneamente se despobla el estado triplete excitado del fotosensibilizador (T1 → S0). El estado de oxígeno singlete de mayor energía ( 1 Σ g , 157 kJ mol−1 > 3 Σ g ) tiene una vida muy corta ( 1 Σ g ≤ 0,33 milisegundos (metanol), indetectable en H 2 O/D 2 O) y se relaja rápidamente al estado excitado de menor energía ( 1 Δ g , 94 kJ mol −1 > 3 Σ g ). Por lo tanto, es esta forma de oxígeno singlete de menor energía ( 1 Δ g ) la que está implicada en la lesión celular y la muerte celular. [3]
Las especies de oxígeno singlete altamente reactivas ( 1O2 ) producidas a través del proceso Tipo II actúan cerca de su sitio de generación y dentro de un radio de aproximadamente 20 nm, con una vida útil típica de aproximadamente 40 nanosegundos en sistemas biológicos. [ 3 ]
Es posible que (durante un período de 6 μs) el oxígeno singlete pueda difundirse hasta aproximadamente 300 nm in vivo . En teoría, el oxígeno singlete solo puede interactuar con moléculas y estructuras proximales dentro de este radio. Las ROS inician reacciones con muchas biomoléculas, incluidos los residuos de aminoácidos en las proteínas, como el triptófano ; lípidos insaturados como el colesterol y bases de ácidos nucleicos , particularmente guanosina y derivados de guanina , siendo esta última base más susceptible a las ROS. Estas interacciones causan daño y posible destrucción de las membranas celulares y desactivación de enzimas, lo que culmina en la muerte celular. [3]
Es probable que, en presencia de oxígeno molecular y como resultado directo de la fotoirradiación de la molécula fotosensibilizadora, tanto las vías de tipo I como las de tipo II desempeñen un papel fundamental en la alteración de los mecanismos celulares y de la estructura celular. Sin embargo, hay pruebas considerables que sugieren que el proceso de fotooxigenación de tipo II predomina en la inducción del daño celular, una consecuencia de la interacción entre el fotosensibilizador irradiado y el oxígeno molecular. Las células in vivo pueden estar parcialmente protegidas contra los efectos de la terapia fotodinámica por la presencia de captadores de oxígeno singlete (como la histidina ). Algunas células de la piel son algo resistentes a la PDT en ausencia de oxígeno molecular, lo que respalda aún más la propuesta de que el proceso de tipo II es el núcleo de la muerte celular fotoiniciada. [3]
La eficiencia de los procesos de tipo II depende de la vida útil del estado triplete τ T y del rendimiento cuántico de tripletes (ΦT) del fotosensibilizador. Ambos parámetros se han visto implicados en la eficacia fototerapéutica, lo que respalda aún más la distinción entre mecanismos de tipo I y tipo II. Sin embargo, el éxito de un fotosensibilizador no depende exclusivamente de un proceso de tipo II. Múltiples fotosensibilizadores muestran vidas útiles de tripletes excitados que son demasiado cortas para permitir que se produzca un proceso de tipo II. Por ejemplo, el fotosensibilizador octaetilbenzoclorina metalada con cobre tiene una vida útil del estado triplete de menos de 20 nanosegundos y aún se considera un agente fotodinámico eficiente. [3]
Existen muchos fotosensibilizadores para PDT. Se dividen en porfirinas , clorinas y colorantes . [5] Los ejemplos incluyen ácido aminolevulínico (ALA), ftalocianina de silicio Pc 4, m-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) y mono-L-aspartil clorina e6 ( NPe6 ).
Los fotosensibilizadores disponibles comercialmente para uso clínico incluyen Allumera, Photofrin , Visudyne , Levulan , Foscan , Metvix , Hexvix , Cysview y Laserphyrin , y otros en desarrollo, por ejemplo , Antrin , Photochlor , Photosens , Photrex, Lumacan, Cevira , Visonac, BF-200 ALA, [5] [6] Amphinex [7] y Azadipyrromethenes .
La principal diferencia entre los fotosensibilizadores es la parte de la célula a la que se dirigen. A diferencia de la radioterapia , donde el daño se produce al dirigirse al ADN celular, la mayoría de los fotosensibilizadores se dirigen a otras estructuras celulares. Por ejemplo, el mTHPC se localiza en la envoltura nuclear. [8] En cambio, el ALA se localiza en las mitocondrias [9] y el azul de metileno en los lisosomas. [10]
Las moléculas tetrapirrólicas cíclicas son fluoróforos y fotosensibilizadores. Los derivados tetrapirrólicos cíclicos tienen una similitud inherente con las porfirinas naturales presentes en la materia viva.
Las porfirinas son un grupo de compuestos naturales de color intenso, cuyo nombre proviene de la palabra griega porphura , o púrpura. Estas moléculas desempeñan funciones biológicamente importantes, incluido el transporte de oxígeno y la fotosíntesis , y tienen aplicaciones en campos que van desde la obtención de imágenes fluorescentes hasta la medicina. Las porfirinas son moléculas tetrapirrólicas, con el corazón del esqueleto de un macrociclo heterocíclico, conocido como porfina . El marco fundamental de la porfina consta de cuatro subunidades pirrólicas unidas en lados opuestos ( posiciones α , numeradas 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 y 19) a través de cuatro puentes de metino (CH) (5, 10, 15 y 20), conocidos como átomos/posiciones de carbono meso . El macrociclo planar conjugado resultante puede sustituirse en las posiciones meso y/o β (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y 18): si los hidrógenos meso y β se sustituyen con átomos o grupos que no sean hidrógeno, los compuestos resultantes se conocen como porfirinas. [3]
Los dos protones internos de una porfirina de base libre pueden eliminarse con bases fuertes como los alcóxidos , formando una molécula dianiónica; a la inversa, los dos nitrógenos internos de la pirroleno pueden protonarse con ácidos como el ácido trifluoroacético , lo que produce un intermedio dicatiónico. Las especies aniónicas tetradentadas pueden formar complejos fácilmente con la mayoría de los metales. [3]
El esqueleto altamente conjugado de la porfirina produce un espectro ultravioleta visible (UV-VIS) característico. El espectro generalmente consta de una banda de absorción intensa y estrecha ( ε > 200000 L⋅mol−1 cm−1) alrededor de 400 nm, conocida como banda de Soret o banda B, seguida de cuatro absorciones más débiles y de mayor longitud de onda (450–700 nm) ( ε > 20000 L⋅mol−1⋅cm−1 ( porfirinas de base libre )) conocidas como bandas Q.
La banda de Soret surge de una fuerte transición electrónica desde el estado fundamental al segundo estado singlete excitado (S0 → S2); mientras que la banda Q es el resultado de una transición débil al primer estado singlete excitado (S0 → S1). La disipación de energía a través de la conversión interna (CI) es tan rápida que la fluorescencia solo se observa desde la despoblación del primer estado singlete excitado hasta el estado fundamental de menor energía (S1 → S0). [3]
La característica clave de un fotosensibilizador es la capacidad de acumularse preferentemente en el tejido enfermo e inducir un efecto biológico deseado mediante la generación de especies citotóxicas. Criterios específicos: [11]
Porfímero sódico
El porfímero sódico es un fármaco que se utiliza para tratar algunos tipos de cáncer. Cuando las células cancerosas lo absorben y lo exponen a la luz, el porfímero sódico se activa y destruye las células cancerosas. Es un tipo de agente de terapia fotodinámica (TFD) y también se denomina Photofrin. [13]
La PDT se descubrió por primera vez hace más de un siglo en Alemania, pero no fue hasta que Thomas Dougherty [14] la utilizó más a menudo. Antes del Dr. Dougherty, los investigadores tenían formas de utilizar compuestos sensibles a la luz para tratar enfermedades. Dougherty trató con éxito el cáncer con PDT en modelos preclínicos en 1975. Tres años después, realizó el primer estudio clínico controlado en humanos. En 1994, la FDA aprobó la PDT con el fotosensibilizador porfímero sódico para el tratamiento paliativo del cáncer de esófago avanzado, específicamente la paliación de pacientes con cáncer de esófago completamente obstructivo o para pacientes con cáncer de esófago parcialmente obstructivo. El porfímero sódico también está aprobado por la FDA para el tratamiento de tipos de cáncer de pulmón, más específicamente para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) endobronquial microinvasivo en pacientes para quienes no están indicadas la cirugía y la radioterapia, y también está aprobado por la FDA en los EE. UU. para la displasia de alto grado en el esófago de Barrett. [15] [16] [17]
Las desventajas asociadas con los fotosensibilizadores de primera generación incluyen la sensibilidad cutánea y la absorción a 630 nm, lo que permitió cierto uso terapéutico, pero limitó notablemente su aplicación a un campo más amplio de enfermedades. Los fotosensibilizadores de segunda generación fueron clave para el desarrollo de la terapia fotodinámica. [3]
El ácido 5-aminolevulínico (ALA) es un profármaco que se utiliza para tratar y generar imágenes de múltiples cánceres y tumores superficiales. El ALA es un precursor clave en la biosíntesis de la porfirina natural, hemo . [3]
El hemo se sintetiza en todas las células productoras de energía del cuerpo y es un componente estructural clave de la hemoglobina, la mioglobina y otras hemoproteínas . El precursor inmediato del hemo es la protoporfirina IX (PPIX), un fotosensibilizador eficaz. El hemo en sí no es un fotosensibilizador, debido a la coordinación de un ion paramagnético en el centro del macrociclo, lo que provoca una reducción significativa de la duración de los estados excitados. [3]
La molécula de hemo se sintetiza a partir de glicina y succinil coenzima A (succinil CoA). El paso limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis está controlado por un mecanismo de retroalimentación estricto (negativo) en el que la concentración de hemo regula la producción de ALA. Sin embargo, esta retroalimentación controlada se puede evitar añadiendo artificialmente un exceso de ALA exógeno a las células. Las células responden produciendo PPIX (fotosensibilizador) a un ritmo más rápido que el que la enzima ferroquelatasa puede convertirlo en hemo. [3]
El ALA, comercializado como Levulan , ha demostrado ser prometedor en la terapia fotodinámica (tumores) tanto por administración intravenosa como oral, así como por administración tópica en el tratamiento de afecciones dermatológicas malignas y no malignas, incluida la psoriasis, la enfermedad de Bowen y el hirsutismo (ensayos clínicos de fase II/III). [3]
El ALA se acumula más rápidamente en comparación con otros sensibilizadores administrados por vía intravenosa. Los niveles pico típicos de acumulación tumoral después de la administración de PPIX suelen alcanzarse en varias horas; otros fotosensibilizadores (intravenosos) pueden tardar hasta 96 horas en alcanzar los niveles máximos. El ALA también se excreta más rápidamente del cuerpo (~24 horas) que otros fotosensibilizadores, lo que minimiza los efectos secundarios de la fotosensibilidad. [3]
Se han estudiado los derivados esterificados del ALA con una biodisponibilidad mejorada. Actualmente se encuentra disponible un éster de metil ALA ( Metvix ) para el carcinoma de células basales y otras lesiones cutáneas. Los derivados de éster bencílico (Benvix) y hexílico ( Hexvix ) se utilizan para los cánceres gastrointestinales y para el diagnóstico del cáncer de vejiga. [3]
El anillo monoácido A del derivado de benzoporfirina (BPD-MA), comercializado como Visudyne ( Verteporfin , para inyección), ha sido aprobado por las autoridades sanitarias en múltiples jurisdicciones, incluida la FDA de EE. UU., para el tratamiento de la DMAE húmeda a partir de 1999. También se ha sometido a ensayos clínicos de fase III (EE. UU.) para el tratamiento del cáncer de piel no melanoma cutáneo. [3]
El cromóforo de BPD-MA tiene un máximo de absorción de longitud de onda larga intensificado y desplazado hacia el rojo a aproximadamente 690 nm. La penetración de la luz en el tejido a esta longitud de onda es un 50 % mayor que la lograda con Photofrin ( λ máx. = 630 nm). [3]
La verteporfina tiene otras ventajas sobre el sensibilizador de primera generación Photofrin. El tumor la absorbe rápidamente (la relación tumor-tejido normal óptima es de 30 a 150 minutos después de la inyección intravenosa) y se elimina rápidamente del organismo, lo que minimiza la fotosensibilidad del paciente (1 a 2 días). [3]
El fotosensibilizador clorado, etiopurpurina de estaño, se comercializa como Purlytin. Purlytin ha sido sometido a ensayos clínicos de fase II para el cáncer de mama metastásico cutáneo y el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Purlytin se ha utilizado con éxito para tratar afecciones no malignas como la psoriasis y la reestenosis . [3]
Las clorinas se distinguen de las porfirinas progenitoras por un doble enlace exocíclico reducido, lo que disminuye la simetría del macrociclo conjugado. Esto conduce a una mayor absorción en la porción de longitud de onda larga de la región visible del espectro electromagnético (650–680 nm). La purlitina es una purpurina; un producto de degradación de la clorofila. [3]
La purlytin tiene un átomo de estaño quelado en su cavidad central que causa un corrimiento al rojo de aproximadamente 20 a 30 nm (con respecto a Photofrin y la etiopurpurina no metalada, λ max.SnEt2 = 650 nm). Se ha informado que la purlytin se localiza en la piel y produce una fotorreacción entre 7 y 14 días después de su administración. [3]
La tetra( m -hidroxifenil)clorina ( mTHPC ) se encuentra en ensayos clínicos para cánceres de cabeza y cuello bajo el nombre comercial Foscan . También se ha investigado en ensayos clínicos para cánceres gástricos y pancreáticos, hiperplasia, esterilización de campo después de cirugía de cáncer y para el control de bacterias resistentes a los antibióticos. [3]
Foscan tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete comparable al de otros fotosensibilizadores de clorina, pero con dosis de fármaco y luz más bajas (aproximadamente 100 veces más fotoactivo que Photofrin). [3]
Foscan puede dejar a los pacientes fotosensibles hasta 20 días después de la iluminación inicial. [3]
La texafirina de lutecio , comercializada bajo el nombre comercial Lutex y Lutrin, es una molécula grande similar a la porfirina. Las texafirinas son porfirinas expandidas que tienen un núcleo penta-aza. Ofrece una fuerte absorción en la región de 730 a 770 nm. La transparencia del tejido es óptima en este rango. Como resultado, la PDT basada en Lutex puede (potencialmente) llevarse a cabo de manera más efectiva a mayores profundidades y en tumores más grandes. [3]
Lutex ha entrado en ensayos clínicos de fase II para su evaluación contra el cáncer de mama y los melanomas malignos. [3]
Un derivado de Lutex, Antrin, se ha sometido a ensayos clínicos de fase I para la prevención de la reestenosis de los vasos después de una angioplastia cardíaca mediante la fotoinactivación de las células espumosas que se acumulan dentro de las placas arteriolares. Un segundo derivado de Lutex, Optrin, se encuentra en ensayos de fase I para la DMAE. [3]
Las texafirinas también tienen potencial como radiosensibilizadores ( Xcytrin ) y quimiosensibilizadores. Xcytrin, una texafirina de gadolinio (motexafina gadolinio), se ha evaluado en ensayos clínicos de fase III contra metástasis cerebrales y en ensayos clínicos de fase I para tumores cerebrales primarios. [3]
El 9-acetoxi-2,7,12,17-tetrakis-( β -metoxietil)-porficeno se ha evaluado como un agente para aplicaciones dermatológicas contra la psoriasis vulgar y el cáncer de piel superficial no melanoma. [3]
Una formulación liposomal de ftalocianina de cinc (CGP55847) ha sido sometida a ensayos clínicos (Fase I/II, Suiza) contra carcinomas de células escamosas del tracto aerodigestivo superior. Las ftalocianinas (PC) están relacionadas con las tetraazaporfirinas. En lugar de cuatro átomos de carbono que unen las posiciones meso , como en el caso de las porfirinas, las PC tienen cuatro átomos de nitrógeno que unen las subunidades pirrólicas. Las PC también tienen una vía conjugada extendida: un anillo de benceno se fusiona a las posiciones β de cada una de las cuatro subunidades pirrólicas. Estos anillos fortalecen la absorción del cromóforo a longitudes de onda más largas (con respecto a las porfirinas). La banda de absorción de las PC es casi dos órdenes de magnitud más fuerte que la banda Q más alta de la hematoporfirina. Estas características favorables, junto con la capacidad de funcionalizar selectivamente su estructura periférica, hacen que las PC sean candidatos favorables para fotosensibilizadores. [3]
Un derivado de PC de aluminio sulfonado (Photosense) ha entrado en ensayos clínicos (Rusia) contra neoplasias malignas de piel, mama y pulmón y cáncer del tracto gastrointestinal. La sulfonación aumenta significativamente la solubilidad del PC en solventes polares, incluida el agua, lo que evita la necesidad de vehículos de administración alternativos. [3]
PC4 es un complejo de silicio que se está investigando para la esterilización de componentes sanguíneos contra el cáncer de colon, mama y ovario humanos y contra el glioma. [3]
Una deficiencia de muchos de los PC metálicos es su tendencia a agregarse en un tampón acuoso (pH 7,4), lo que da lugar a una disminución o pérdida total de su actividad fotoquímica. Este comportamiento se puede minimizar en presencia de detergentes. [3]
Las porfirazinas catiónicas metaladas (PZ), incluidas PdPZ + , CuPZ + , CdPZ + , MgPZ + , AlPZ + y GaPZ + , se han probado in vitro en células V-79 (fibroblastos pulmonares de hámster chino). Estos fotosensibilizadores muestran una toxicidad sustancial en la oscuridad. [3]
Las naftalocianinas (NC) son un derivado extendido de la PC. Tienen un anillo de benceno adicional unido a cada subunidad de isoindol en la periferia de la estructura de la PC. Por consiguiente, las NC absorben fuertemente a longitudes de onda incluso más largas (aproximadamente 740–780 nm) que las PC (670–780 nm). Esta absorción en la región del infrarrojo cercano hace que las NC sean candidatas para tumores altamente pigmentados, incluidos los melanomas, que presentan problemas significativos de absorción de la luz visible. [3]
Sin embargo, los problemas asociados con los fotosensibilizadores NC incluyen una menor estabilidad, ya que se descomponen en presencia de luz y oxígeno. Los metalo-NC, que carecen de ligandos axiales, tienen una tendencia a formar agregados de H en solución. Estos agregados son fotoinactivos, lo que compromete la eficacia fotodinámica de los NC. [3]
La naftalocianina de silicio unida al copolímero PEG-PCL (poli(etilenglicol) -bloque -poli(ε-caprolactona)) se acumula selectivamente en las células cancerosas y alcanza una concentración máxima después de aproximadamente un día. El compuesto proporciona imágenes de fluorescencia de infrarrojo cercano (NIR) en tiempo real con un coeficiente de extinción de 2,8 × 10 5 M −1 cm −1 y fototerapia combinatoria con mecanismos terapéuticos fototérmicos y fotodinámicos duales que pueden ser apropiados para tumores resistentes a la adriamicina . Las partículas tenían un tamaño hidrodinámico de 37,66 ± 0,26 nm (índice de polidispersidad = 0,06) y una carga superficial de −2,76 ± 1,83 mV. [18]
La alteración de la funcionalidad periférica de los cromóforos de tipo porfirina puede afectar la actividad fotodinámica. [3]
Las porfirinas de diamino platino muestran una alta actividad antitumoral, lo que demuestra el efecto combinado de la citotoxicidad del complejo de platino y la actividad fotodinámica de las especies de porfirina. [3]
Se han investigado los derivados de PC con carga positiva. Se cree que las especies catiónicas se localizan selectivamente en las mitocondrias. [3]
Se han investigado los derivados catiónicos de zinc y cobre. El PC complejo con zinc cargado positivamente es menos activo fotodinámicamente que su contraparte neutra in vitro contra las células V-79. [3]
Las porfirinas catiónicas solubles en agua que contienen grupos funcionales nitrofenilo , aminofenilo , hidroxifenilo y/o piridinioilo exhiben una citotoxicidad variable para las células cancerosas in vitro , dependiendo de la naturaleza del ion metálico (Mn, Fe, Zn, Ni) y del número y tipo de grupos funcionales. El derivado de piridinioilo de manganeso ha mostrado la actividad fotodinámica más alta, mientras que el análogo de níquel es fotoinactivo. [3]
Otro complejo de metaloporfirina, el quelato de hierro, es más fotoactivo (frente al VIH y al virus de inmunodeficiencia de simios en células MT-4) que los complejos de manganeso; el derivado de zinc es fotoinactivo. [3]
Se analizaron los compuestos porfirinas y PC sulfonados hidrófilos (AlPorphyrin y AlPC) para determinar su actividad fotodinámica. Los análogos disulfonados (con grupos sulfonados adyacentes sustituidos) mostraron una mayor actividad fotodinámica que sus contrapartes di-(simétricas), mono-, tri- y tetra-sulfonadas; la actividad tumoral aumentó con el aumento del grado de sulfonación. [3]
Muchos fotosensibilizadores son poco solubles en medios acuosos, particularmente a pH fisiológico, lo que limita su uso. [3]
Las estrategias de administración alternativas varían desde el uso de emulsiones de aceite en agua (o/w) hasta vehículos portadores como liposomas y nanopartículas. Aunque estos sistemas pueden aumentar los efectos terapéuticos, el sistema portador puede disminuir inadvertidamente el rendimiento cuántico de oxígeno singlete "observado" (ΦΔ): el oxígeno singlete generado por el fotosensibilizador debe difundirse fuera del sistema portador; y dado que se cree que el oxígeno singlete tiene un radio de acción estrecho, es posible que no llegue a las células objetivo. El portador puede limitar la absorción de luz, reduciendo el rendimiento de oxígeno singlete. [3]
Otra alternativa que no presenta el problema de la dispersión es el uso de fracciones . Las estrategias incluyen la unión directa de fotosensibilizadores a moléculas biológicamente activas como los anticuerpos . [3]
Diversos metales forman complejos con macrociclos fotosensibilizadores. Múltiples fotosensibilizadores de segunda generación contienen un ion metálico central quelado. Los principales candidatos son los metales de transición , aunque se han sintetizado fotosensibilizadores coordinados con metales del grupo 13 (Al, AlPcS 4 ) y del grupo 14 (Si, SiNC y Sn, SnEt 2 ). [3]
El ion metálico no confiere una fotoactividad definida al complejo. Los complejos de cobre (II), cobalto (II), hierro (II) y zinc (II) de Hp son todos fotoinactivos en contraste con las porfirinas sin metales. Sin embargo, los fotosensibilizadores de texafirina y PC no contienen metales; solo los complejos metálicos han demostrado una fotosensibilidad eficiente. [3]
El ion metálico central, unido por una serie de fotosensibilizadores, influye fuertemente en las propiedades fotofísicas del fotosensibilizador. La quelación de metales paramagnéticos a un cromóforo PC parece acortar la vida útil de los tripletes (hasta el rango de nanosegundos), lo que genera variaciones en el rendimiento cuántico de tripletes y la vida útil de los tripletes del estado triplete fotoexcitado. [3]
Se sabe que ciertos metales pesados mejoran el cruce entre sistemas (ISC). En general, los metales diamagnéticos promueven el ISC y tienen una vida media de triplete larga. Por el contrario, las especies paramagnéticas desactivan los estados excitados, lo que reduce la vida media del estado excitado y evita las reacciones fotoquímicas. Sin embargo, las excepciones a esta generalización incluyen la octaetilbenzoclorina de cobre. [3]
Muchas especies de texafirina paramagnética metalada exhiben tiempos de vida en estado triplete en el rango de nanosegundos. Estos resultados se reflejan en los PC metalados. Los PC metalados con iones diamagnéticos, como Zn 2+ , Al 3+ y Ga 3+ , generalmente producen fotosensibilizadores con tiempos de vida y rendimientos cuánticos deseables (ΦT 0,56, 0,50 y 0,34 y τ T 187, 126 y 35 μ s, respectivamente). El fotosensibilizador ZnPcS 4 tiene un rendimiento cuántico de oxígeno singlete de 0,70; casi el doble que la mayoría de los otros mPC (ΦΔ al menos 0,40). [3]
Las porfirinas expandidas tienen una cavidad de unión central más grande, lo que aumenta el rango de metales potenciales. [3]
Las metalo-texafirinas diamagnéticas han mostrado propiedades fotofísicas; altos rendimientos cuánticos de tripletes y generación eficiente de oxígeno singlete. En particular, los derivados de zinc y cadmio muestran rendimientos cuánticos de tripletes cercanos a la unidad. En contraste, las metalo-texafirinas paramagnéticas, Mn-Tex, Sm-Tex y Eu-Tex, tienen rendimientos cuánticos de tripletes indetectables. Este comportamiento es paralelo al observado para las metalo-porfirinas correspondientes. [3]
El derivado de cadmio-texafirina ha demostrado actividad fotodinámica in vitro contra células de leucemia humana y bacterias Gram positivas ( Staphylococcus ) y Gram negativas ( Escherichia coli ). Aunque los estudios de seguimiento han sido limitados con este fotosensibilizador debido a la toxicidad del ion cadmio complejado. [3]
Una seco - porfirazina metalizada con cinc tiene un alto rendimiento cuántico de oxígeno singlete (ΦΔ 0,74). Este fotosensibilizador expandido similar a la porfirina ha demostrado ser el que tiene la mejor capacidad de fotosensibilización de oxígeno singlete de todas las seco -porfirazinas descritas. Se han sintetizado derivados de platino y paladio con rendimientos cuánticos de oxígeno singlete de 0,59 y 0,54, respectivamente. [3]
Las purpurinas de estaño (IV) son más activas contra los cánceres humanos en comparación con las purpurinas de zinc (II) análogas. [3]
Los derivados de benzoclorina sulfonada demostraron una respuesta fototerapéutica reducida contra células de leucemia murina L1210 in vitro y carcinoma de células uroteliales trasplantadas en ratas, mientras que las benzoclorinas metaladas con estaño (IV) exhibieron un efecto fotodinámico aumentado en el mismo modelo tumoral. [3]
La octaetilbenzoclorina de cobre demostró una mayor fotoactividad hacia las células leucémicas in vitro y en un modelo de tumor de vejiga de rata. Puede derivar de interacciones entre el grupo catiónico iminio y biomoléculas. Dichas interacciones pueden permitir que se produzcan reacciones de transferencia de electrones a través del estado singlete excitado de corta duración y conduzcan a la formación de radicales e iones radicales. El derivado sin cobre exhibió una respuesta tumoral con intervalos cortos entre la administración del fármaco y la actividad fotodinámica. Se observó una mayor actividad in vivo con el análogo de benzoclorina de zinc. [3]
Las propiedades de los PC están fuertemente influenciadas por el ion metálico central. La coordinación de los iones metálicos de transición da lugar a complejos metálicos con tiempos de vida de triplete cortos (en el rango de los nanosegundos), lo que da lugar a diferentes rendimientos cuánticos de triplete y tiempos de vida (con respecto a los análogos no metalizados). Los metales diamagnéticos como el zinc, el aluminio y el galio generan metaloftalocianinas (MPC) con altos rendimientos cuánticos de triplete (ΦT ≥ 0,4) y tiempos de vida cortos (ZnPCS 4 τ T = 490 Fs y AlPcS4 τ T = 400 Fs) y altos rendimientos cuánticos de oxígeno singlete (ΦΔ ≥ 0,7). Como resultado, se han evaluado ZnPc y AlPc como fotosensibilizadores de segunda generación activos contra ciertos tumores. [3]
El aluminio (Al 3+ ) se ha coordinado con éxito con M-NSBP. El complejo resultante mostró actividad fotodinámica contra ratones Balb/c portadores de tumores EMT-6 (el análogo disulfonado demostró mayor fotoactividad que el derivado mono). [3]
El trabajo con NC de zinc con varios sustituyentes amido reveló que la mejor respuesta fototerapéutica ( carcinoma de pulmón de Lewis en ratones) con un análogo de tetrabenzamido. Los complejos de NC de silicio (IV) con dos ligandos axiales en anticipación de los ligandos minimizan la agregación. Los análogos disustituidos como posibles agentes fotodinámicos (un NC de siloxano sustituido con dos ligandos de metoxietilenglicol) son un fotosensibilizador eficiente contra el carcinoma de pulmón de Lewis en ratones. SiNC[OSi(i-Bu) 2-nC18H37 ] 2 es eficaz contra las células de fibrosarcoma MS-2 de ratones Balb/c. Los NC de siloxano pueden ser fotosensibilizadores eficaces contra los tumores EMT-6 en ratones Balb/c. La capacidad de los derivados de metalo-NC (AlNc) para generar oxígeno singlete es más débil que la de los metalo-PC análogos (sulfonados) (AlPC); según se informa, es de 1,6 a 3 órdenes de magnitud menor. [3]
En los sistemas de porfirina, el ion zinc (Zn 2+ ) parece obstaculizar la actividad fotodinámica del compuesto. Por el contrario, en los sistemas π más altos/expandidos , los colorantes quelados con zinc forman complejos con resultados buenos a altos. [3]
Un estudio exhaustivo de texafirinas metaladas centrado en los iones metálicos lantánidos (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm e Yb descubrió que cuando el Lu (III) diamagnético se combinaba con la texafirina, se generaba un fotosensibilizador eficaz (Lutex). Sin embargo, el uso del ion Gd (III) paramagnético para el metal Lu no mostró actividad fotodinámica. El estudio encontró una correlación entre los tiempos de vida de los estados singlete y triplete excitados y la tasa de ISC de los complejos de texafirina diamagnética, Y(III), In (III) y Lu (III) y el número atómico del catión. [3]
Las metalo-texafirinas paramagnéticas mostraron una rápida ISC. La vida útil de los tripletes se vio fuertemente afectada por la elección del ion metálico. Los iones diamagnéticos (Y, In y Lu) mostraron vidas útiles de tripletes que oscilaron entre 187, 126 y 35 μ s, respectivamente. Se obtuvieron vidas útiles comparables para las especies paramagnéticas (Eu-Tex 6,98 μ s, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10−3, Ho-Tex 0,85 × 10−3, Er-Tex 0,76 × 10−3, Tm-Tex 0,12 × 10−3 e Yb-Tex 0,46). [3]
Los tres complejos paramagnéticos medidos dieron valores significativamente más bajos que las metalo-texafirinas diamagnéticas. [3]
En general, los rendimientos cuánticos de oxígeno singlete siguieron de cerca a los rendimientos cuánticos de triplete. [3]
Varias texafirinas diamagnéticas y paramagnéticas investigadas tienen un comportamiento fotofísico independiente con respecto al magnetismo de un complejo. Los complejos diamagnéticos se caracterizaron por rendimientos cuánticos de fluorescencia relativamente altos, tiempos de vida de singletes y tripletes excitados y rendimientos cuánticos de oxígeno singlete; en marcado contraste con las especies paramagnéticas. [3]
Las especies diamagnéticas con carga +2 parecieron exhibir una relación directa entre sus rendimientos cuánticos de fluorescencia, tiempos de vida en estado excitado, tasa de ISC y el número atómico del ion metálico. La mayor tasa de ISC diamagnética se observó para Lu-Tex; un resultado atribuido al efecto del átomo pesado. El efecto del átomo pesado también se mantuvo para los rendimientos cuánticos y tiempos de vida de tripletes de Y-Tex, In-Tex y Lu-Tex. Los rendimientos cuánticos y tiempos de vida de tripletes disminuyeron con el aumento del número atómico. El rendimiento cuántico de oxígeno singlete se correlacionó con esta observación.
Las propiedades fotofísicas que presentan las especies paramagnéticas son más complejas. Los datos y el comportamiento observados no guardan relación con la cantidad de electrones desapareados ubicados en el ion metálico. Por ejemplo:
Para lograr la destrucción selectiva de células diana, al tiempo que se protegen los tejidos normales, el fotosensibilizador se puede aplicar localmente en la zona diana o se pueden iluminar localmente las dianas. Las afecciones de la piel, incluido el acné , la psoriasis y también los cánceres de piel , se pueden tratar de forma tópica e iluminar localmente. Para los tejidos internos y los cánceres, los fotosensibilizadores administrados por vía intravenosa se pueden iluminar utilizando endoscopios y catéteres de fibra óptica . [ cita requerida ]
Los fotosensibilizadores pueden atacar a especies virales y microbianas, incluyendo el VIH y el SAMR . [19] Mediante la PDT, los patógenos presentes en muestras de sangre y médula ósea pueden descontaminarse antes de que las muestras se utilicen para transfusiones o trasplantes. [20] La PDT también puede erradicar una amplia variedad de patógenos de la piel y de las cavidades bucales. Dada la gravedad que han adquirido los patógenos resistentes a los fármacos, cada vez se investiga más sobre la PDT como una nueva terapia antimicrobiana. [21]
La PDT se encuentra actualmente en ensayos clínicos como tratamiento para el acné severo . Los resultados iniciales han demostrado que es eficaz como tratamiento solo para el acné severo. [22] Una revisión sistemática realizada en 2016 encontró que la PDT es un "método de tratamiento seguro y eficaz" para el acné. [23] El tratamiento puede causar enrojecimiento intenso y dolor moderado a intenso y sensación de ardor en algunas personas. (ver también: Levulan ) Un ensayo de fase II, si bien mostró una mejoría, no fue superior a la luz azul/violeta sola. [24]
La FDA ha aprobado la terapia fotodinámica para tratar la queratosis actínica, el linfoma cutáneo avanzado de células T, el esófago de Barrett, el cáncer de piel de células basales, el cáncer de esófago (garganta), el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de piel de células escamosas (estadio 0). La terapia fotodinámica también se utiliza para aliviar los síntomas de algunos tipos de cáncer, incluido el cáncer de esófago cuando bloquea la garganta y el cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando bloquea las vías respiratorias. [25]
Cuando las células que han absorbido fotosensibilizadores se exponen a una longitud de onda de luz específica, el fotosensibilizador produce una forma de oxígeno, llamada radical de oxígeno, que las mata. La terapia fotodinámica (TFD) también puede dañar los vasos sanguíneos del tumor, lo que le impide recibir la sangre que necesita para seguir creciendo. La TFD puede hacer que el sistema inmunitario ataque las células tumorales, incluso en otras zonas del cuerpo. [25] [26]
La PDT es un tratamiento mínimamente invasivo que se utiliza para tratar muchas afecciones, entre ellas el acné, la psoriasis, la degeneración macular relacionada con la edad y varios tipos de cáncer, como el de piel, pulmón, [27] cerebro, mesotelioma, [28] [29] vejiga, conducto biliar, [30] esófago y cabeza y cuello. [31] [32] [33] [34]
En febrero de 2019, los científicos médicos anunciaron que el iridio unido a la albúmina , creando una molécula fotosensibilizada , puede penetrar las células cancerosas y, después de ser irradiado con luz, destruir las células cancerosas. [35] [36]
Como se mencionó anteriormente [ cita requerida ] , la verteporfina fue ampliamente aprobada para el tratamiento de la DMAE húmeda a partir de 1999. El medicamento se dirige a la neovasculatura causada por la afección.
La fotoinmunoterapia es un tratamiento oncológico para diversos tipos de cáncer que combina la terapia fotodinámica del tumor con el tratamiento de inmunoterapia. La combinación de la terapia fotodinámica con la inmunoterapia mejora la respuesta inmunoestimulante y tiene efectos sinérgicos para el tratamiento del cáncer metastásico. [37] [38] [39]
Algunos fotosensibilizadores se acumulan naturalmente en las células endoteliales del tejido vascular, lo que permite una terapia fotodinámica "dirigida a nivel vascular".
Se demostró que la verteporfina actúa sobre la neovasculatura resultante de la degeneración macular en la mácula dentro de los primeros treinta minutos posteriores a la administración intravenosa del fármaco.
En comparación con los tejidos normales, la mayoría de los tipos de cáncer son especialmente activos tanto en la captación como en la acumulación de agentes fotosensibilizadores, lo que hace que los cánceres sean especialmente vulnerables a la PDT. [40] Dado que los fotosensibilizadores también pueden tener una alta afinidad por las células endoteliales vasculares . [41]
La desinfección fotodinámica de la piel es eficaz para matar microbios tópicos , incluidas bacterias , virus y hongos resistentes a los medicamentos . [42] [ se necesita una mejor fuente ] La desinfección fotodinámica sigue siendo eficaz después de tratamientos repetidos, sin evidencia de formación de resistencia. [43] El método puede tratar eficazmente biopelículas de Pseudomonas aeruginosa resistente a antibióticos polimicrobianos y de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en un modelo de cavidad sinusal maxilar. [44]
A finales del siglo XIX, Finsen demostró con éxito la fototerapia empleando luz filtrada por calor de una lámpara de arco de carbono (la "lámpara Finsen") en el tratamiento de una enfermedad tuberculosa de la piel conocida como lupus vulgar , por la que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1903. [3]
En 1913, otro científico alemán, Meyer-Betz, describió el principal obstáculo de la terapia fotodinámica. Después de inyectarse hematoporfirina (Hp, un fotosensibilizador), experimentó rápidamente una sensibilidad cutánea general al exponerse a la luz solar, un problema recurrente con muchos fotosensibilizadores. [3]
La primera evidencia de que los agentes, colorantes sintéticos fotosensibles, en combinación con una fuente de luz y oxígeno podrían tener un efecto terapéutico potencial se obtuvo a principios del siglo XX en el laboratorio de Hermann von Tappeiner en Múnich, Alemania. Alemania era líder mundial en la síntesis industrial de colorantes en ese momento. [3]
Mientras estudiaba los efectos de la acridina en cultivos de paramecios , Oscar Raab, un estudiante de von Tappeiner, observó un efecto tóxico. Casualmente, Raab también observó que se necesitaba luz para matar a los paramecios. [45] Trabajos posteriores en el laboratorio de von Tappeiner demostraron que el oxígeno era esencial para la "acción fotodinámica", un término acuñado por von Tappeiner. [46]
Von Tappeiner y sus colegas realizaron el primer ensayo de PDT en pacientes con carcinoma de piel utilizando el fotosensibilizador eosina . De seis pacientes con carcinoma basocelular facial , tratados con una solución de eosina al 1% y exposición prolongada a la luz solar o a la luz de una lámpara de arco, cuatro pacientes mostraron una resolución total del tumor y un período libre de recaídas de 12 meses. [47]
En 1924, Policard reveló las capacidades diagnósticas de la fluorescencia de la hematoporfirina cuando observó que la radiación ultravioleta excitaba la fluorescencia roja en los sarcomas de ratas de laboratorio. [48] Policard planteó la hipótesis de que la fluorescencia estaba asociada con la acumulación endógena de hematoporfirina.
En 1948, Figge y sus colaboradores [49] demostraron en animales de laboratorio que las porfirinas presentan una afinidad preferencial por las células que se dividen rápidamente, incluidas las células malignas, embrionarias y regenerativas. Propusieron que las porfirinas podrían utilizarse para tratar el cáncer.
El fotosensibilizador derivado de hematoporfirina (HpD) fue caracterizado por primera vez en 1960 por Lipson. [50] Lipson buscó un agente de diagnóstico adecuado para la detección de tumores. El HpD le permitió a Lipson ser pionero en el uso de endoscopios y fluorescencia de HpD. [51] El HpD es una especie de porfirina derivada de la hematoporfirina. Las porfirinas han sido consideradas durante mucho tiempo como agentes adecuados para el fotodiagnóstico de tumores y la PDT tumoral porque las células cancerosas exhiben una captación y afinidad significativamente mayores por las porfirinas en comparación con los tejidos normales. Esto había sido observado por otros investigadores antes de Lipson.
Thomas Dougherty y sus colaboradores [52] en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center en Buffalo, Nueva York , probaron clínicamente la PDT en 1978. Trataron 113 tumores malignos cutáneos o subcutáneos con HpD y observaron la resolución total o parcial de 111 tumores. [53] Dougherty ayudó a expandir los ensayos clínicos y formó la Asociación Fotodinámica Internacional en 1986. [ cita requerida ]
John Toth, gerente de productos de Cooper Medical Devices Corp/Cooper Lasersonics, advirtió el "efecto químico fotodinámico" de la terapia y escribió el primer informe técnico que denominaba a la terapia "Terapia fotodinámica" (TFD) con los primeros láseres de colorante de argón clínicos alrededor de 1981. La empresa estableció 10 sitios clínicos en Japón donde el término "radiación" tenía connotaciones negativas.
La HpD, con el nombre comercial Photofrin , fue el primer agente de PDT aprobado para uso clínico en 1993 para tratar una forma de cáncer de vejiga en Canadá. Durante la década siguiente, tanto la PDT como el uso de la HpD recibieron atención internacional y una mayor aceptación clínica y condujeron a los primeros tratamientos de PDT aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos , Japón y partes de Europa para su uso contra ciertos cánceres de esófago y cáncer de pulmón de células no pequeñas. [3]
[54] Photofrin tenía las desventajas de una fotosensibilidad prolongada del paciente y una absorción débil en longitudes de onda largas (630 nm). Esto condujo al desarrollo de fotosensibilizadores de segunda generación, incluyendo Verteporfin (un derivado de la benzoporfirina , también conocido como Visudyne) y, más recientemente, fotosensibilizadores dirigibles de tercera generación, como los fotosensibilizadores dirigidos por anticuerpos. [3]
En la década de 1980, David Dolphin, Julia Levy y sus colegas desarrollaron un nuevo fotosensibilizador, la verteporfina. [55] [56] La verteporfina, un derivado de la porfirina, se activa a 690 nm, una longitud de onda mucho más larga que la Photofrin. Tiene la propiedad de ser absorbida preferentemente por la neovasculatura. Se ha probado ampliamente su uso en el tratamiento de cánceres de piel y recibió la aprobación de la FDA en 2000 para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad. Como tal, fue el primer tratamiento médico aprobado para esta afección, que es una de las principales causas de pérdida de visión.
En 1990, Mironov y sus colaboradores desarrollaron un fotosensibilizador llamado Photogem, que, al igual que el HpD, se derivaba de la hematoporfirina. Photogem fue aprobado por el Ministerio de Salud de Rusia y se probó clínicamente entre febrero de 1992 y 1996. Se observó un efecto terapéutico pronunciado en el 91 por ciento de los 1500 pacientes. El 62 por ciento tuvo una resolución total del tumor. Un 29 por ciento adicional tuvo una reducción del tumor de más del 50%. En los pacientes con diagnóstico temprano, el 92 por ciento experimentó una resolución completa. [57]
Los científicos rusos colaboraron con científicos de la NASA que estaban estudiando el uso de LED como fuentes de luz más adecuadas, en comparación con los láseres, para aplicaciones PDT. [58] [59] [60]
Desde 1990, los chinos han estado desarrollando experiencia clínica con PDT, utilizando fotosensibilizadores producidos localmente, derivados de la hematoporfirina. [61] China es notable por su experiencia en la resolución de tumores de difícil acceso. [62]
La terapia PUVA utiliza psoraleno como fotosensibilizador y luz ultravioleta UVA como fuente de luz, pero esta forma de terapia generalmente se clasifica como una forma de terapia separada de la terapia fotodinámica. [63] [64]
Para permitir el tratamiento de tumores más profundos, algunos investigadores están utilizando quimioluminiscencia interna para activar el fotosensibilizador. [65]
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