El citoesqueleto es una red compleja y dinámica de filamentos proteicos interconectados presentes en el citoplasma de todas las células , incluidas las de bacterias y arqueas . [2] En los eucariotas , se extiende desde el núcleo celular hasta la membrana celular y está compuesto de proteínas similares en los diversos organismos. Está compuesto por tres componentes principales: microfilamentos , filamentos intermedios y microtúbulos , y todos ellos son capaces de crecer o desensamblarse rápidamente según los requisitos de la célula. [3]
El citoesqueleto puede desempeñar una multitud de funciones. Su función principal es dar a la célula su forma y resistencia mecánica a la deformación, y a través de la asociación con el tejido conectivo extracelular y otras células estabiliza tejidos enteros. [4] [5] El citoesqueleto también puede contraerse, deformando así la célula y el entorno celular y permitiendo que las células migren . [6] Además, está involucrado en muchas vías de señalización celular y en la captación de material extracelular ( endocitosis ), [7] la segregación de cromosomas durante la división celular , [4] la etapa de citocinesis de la división celular, [8] como andamiaje para organizar el contenido de la célula en el espacio [6] y en el transporte intracelular (por ejemplo, el movimiento de vesículas y orgánulos dentro de la célula) [4] y puede ser una plantilla para la construcción de una pared celular . [4] Además, puede formar estructuras especializadas, como flagelos , cilios , lamelipodios y podosomas . La estructura, función y comportamiento dinámico del citoesqueleto pueden ser muy diferentes, dependiendo del organismo y del tipo de célula. [4] [9] [8] Incluso dentro de una célula, el citoesqueleto puede cambiar a través de la asociación con otras proteínas y la historia previa de la red. [6]
Un ejemplo a gran escala de una acción realizada por el citoesqueleto es la contracción muscular . Esto es llevado a cabo por grupos de células altamente especializadas que trabajan juntas. Un componente principal en el citoesqueleto que ayuda a mostrar la verdadera función de esta contracción muscular es el microfilamento . Los microfilamentos están compuestos de la proteína celular más abundante conocida como actina. [10] Durante la contracción de un músculo , dentro de cada célula muscular, los motores moleculares de miosina ejercen colectivamente fuerzas sobre filamentos de actina paralelos . La contracción muscular comienza a partir de impulsos nerviosos que luego hacen que se liberen mayores cantidades de calcio del retículo sarcoplásmico . Los aumentos de calcio en el citosol permiten que comience la contracción muscular con la ayuda de dos proteínas, la tropomiosina y la troponina . [10] La tropomiosina inhibe la interacción entre la actina y la miosina, mientras que la troponina detecta el aumento de calcio y libera la inhibición. [11] Esta acción contrae la célula muscular y, a través del proceso sincrónico en muchas células musculares, todo el músculo.
En 1903, Nikolai K. Koltsov propuso que la forma de las células estaba determinada por una red de túbulos a la que denominó citoesqueleto. El concepto de un mosaico de proteínas que coordina dinámicamente la bioquímica citoplasmática fue propuesto por Rudolph Peters en 1929 [12] mientras que el término ( citoesqueleto , en francés) fue introducido por primera vez por el embriólogo francés Paul Wintrebert en 1931. [13]
Cuando se introdujo por primera vez el citoesqueleto, se pensaba que era una sustancia gelatinosa y poco interesante que ayudaba a los orgánulos a permanecer en su lugar. [14] Se realizaron muchas investigaciones para intentar comprender el propósito del citoesqueleto y sus componentes.
Inicialmente se pensó que el citoesqueleto era exclusivo de los eucariotas, pero en 1992 se descubrió que también estaba presente en los procariotas. Este descubrimiento se produjo tras descubrirse que las bacterias poseen proteínas homólogas a la tubulina y la actina, los principales componentes del citoesqueleto eucariota. [15]
Las células eucariotas contienen tres tipos principales de filamentos citoesqueléticos: microfilamentos , microtúbulos y filamentos intermedios . En las neuronas, los filamentos intermedios se conocen como neurofilamentos . [16] Cada tipo está formado por la polimerización de un tipo distinto de subunidad proteica y tiene su propia forma característica y distribución intracelular . Los microfilamentos son polímeros de la proteína actina y tienen un diámetro de 7 nm. Los microtúbulos están compuestos de tubulina y tienen un diámetro de 25 nm. Los filamentos intermedios están compuestos de varias proteínas, dependiendo del tipo de célula en la que se encuentren; normalmente tienen un diámetro de 8-12 nm. [2] El citoesqueleto proporciona a la célula estructura y forma, y al excluir macromoléculas de parte del citosol , aumenta el nivel de hacinamiento macromolecular en este compartimento. [17] Los elementos del citoesqueleto interactúan extensa e íntimamente con las membranas celulares. [18]
Las investigaciones sobre trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) indican que el citoesqueleto se ve afectado en estas enfermedades. [19] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la degradación de las neuronas, lo que produce temblores, rigidez y otros síntomas no motores. Las investigaciones han demostrado que el ensamblaje y la estabilidad de los microtúbulos en el citoesqueleto se ven comprometidos, lo que hace que las neuronas se degraden con el tiempo. [20] En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau que estabilizan los microtúbulos funcionan mal en la progresión de la enfermedad, lo que provoca una patología del citoesqueleto. [21] También se propone que el exceso de glutamina en la proteína Huntington involucrada en la unión de vesículas al citoesqueleto sea un factor en el desarrollo de la enfermedad de Huntington. [22] La esclerosis lateral amiotrófica produce una pérdida de movimiento causada por la degradación de las neuronas motoras y también implica defectos del citoesqueleto. [23]
Stuart Hameroff y Roger Penrose sugieren un papel de las vibraciones de los microtúbulos en las neuronas en el origen de la conciencia . [24] [25]
Las proteínas accesorias, incluidas las proteínas motoras, regulan y vinculan los filamentos a otros compuestos celulares y entre sí y son esenciales para el ensamblaje controlado de los filamentos del citoesqueleto en ubicaciones particulares. [26]
Se han descubierto varios fármacos citoesqueléticos de moléculas pequeñas que interactúan con la actina y los microtúbulos. Estos compuestos han demostrado ser útiles para estudiar el citoesqueleto y varios tienen aplicaciones clínicas.
Los microfilamentos, también conocidos como filamentos de actina, están compuestos de polímeros lineales de proteínas G-actina y generan fuerza cuando el extremo en crecimiento (más) del filamento empuja contra una barrera, como la membrana celular. También actúan como pistas para el movimiento de las moléculas de miosina que se fijan al microfilamento y "caminan" a lo largo de él. En general, el componente o proteína principal de los microfilamentos es la actina. El monómero de G-actina se combina para formar un polímero que continúa formando el microfilamento (filamento de actina). Estas subunidades luego se ensamblan en dos cadenas que se entrelazan en lo que se denominan cadenas de F-actina . [27] La miosina que se desplaza a lo largo de los filamentos de F-actina genera fuerzas contráctiles en las llamadas fibras de actomiosina, tanto en los músculos como en la mayoría de los tipos de células no musculares. [28] Las estructuras de actina están controladas por la familia Rho de pequeñas proteínas que se unen a GTP, como la propia Rho para los filamentos de acto-miosina contráctiles ("fibras de estrés"), Rac para los lamelipodios y Cdc42 para los filopodios.
Las funciones incluyen:
Los filamentos intermedios forman parte del citoesqueleto de muchas células eucariotas . Estos filamentos, con un diámetro promedio de 10 nanómetros, son más estables (están fuertemente unidos) que los microfilamentos y constituyen componentes heterogéneos del citoesqueleto. Al igual que los filamentos de actina , funcionan en el mantenimiento de la forma celular al soportar tensión ( los microtúbulos , por el contrario, resisten la compresión pero también pueden soportar tensión durante la mitosis y durante el posicionamiento del centrosoma). Los filamentos intermedios organizan la estructura tridimensional interna de la célula, anclando orgánulos y sirviendo como componentes estructurales de la lámina nuclear . También participan en algunas uniones célula-célula y célula-matriz. La lámina nuclear existe en todos los animales y todos los tejidos. Algunos animales, como la mosca de la fruta , no tienen filamentos intermedios citoplasmáticos. En aquellos animales que expresan filamentos intermedios citoplasmáticos, estos son específicos del tejido. [5] Los filamentos intermedios de queratina en las células epiteliales brindan protección para diferentes tensiones mecánicas que puede soportar la piel. También protegen a los órganos contra el estrés metabólico, oxidativo y químico. El fortalecimiento de las células epiteliales con estos filamentos intermedios puede prevenir la aparición de apoptosis , o muerte celular, al reducir la probabilidad de estrés. [29]
Los filamentos intermedios se conocen más comúnmente como el sistema de soporte o "andamio" para la célula y el núcleo, y también desempeñan un papel en algunas funciones celulares. En combinación con proteínas y desmosomas , los filamentos intermedios forman conexiones entre células y anclan las uniones entre células y matriz que se utilizan en la mensajería entre células, así como en las funciones vitales de la célula. Estas conexiones permiten que la célula se comunique a través del desmosoma de múltiples células para ajustar las estructuras del tejido en función de las señales del entorno celular. Se ha demostrado que las mutaciones en las proteínas IF causan problemas médicos graves, como envejecimiento prematuro, mutaciones de desmina que comprometen los órganos, enfermedad de Alexander y distrofia muscular . [5]
Los diferentes filamentos intermedios son:
Los microtúbulos son cilindros huecos de unos 23 nm de diámetro (diámetro del lumen de aproximadamente 15 nm), que suelen estar compuestos por 13 protofilamentos que, a su vez, son polímeros de alfa y beta tubulina . Tienen un comportamiento muy dinámico, uniéndose a GTP para su polimerización. Suelen estar organizados por el centrosoma .
En nueve conjuntos de tripletes (en forma de estrella), forman los centriolos , y en nueve dobletes orientados alrededor de dos microtúbulos adicionales (en forma de rueda), forman cilios y flagelos. La última formación se conoce comúnmente como una disposición "9+2", en la que cada doblete está conectado a otro por la proteína dineína . Como tanto los flagelos como los cilios son componentes estructurales de la célula y son mantenidos por microtúbulos, pueden considerarse parte del citoesqueleto. Hay dos tipos de cilios: cilios móviles y no móviles. Los cilios son cortos y más numerosos que los flagelos. Los cilios móviles tienen un movimiento rítmico de ondulación o batido en comparación con los cilios no móviles que reciben información sensorial para la célula; procesando señales de las otras células o de los fluidos que la rodean. Además, los microtúbulos controlan el batido (movimiento) de los cilios y flagelos. [31] Además, los brazos de dineína unidos a los microtúbulos funcionan como motores moleculares. El movimiento de los cilios y flagelos se crea cuando los microtúbulos se deslizan uno sobre el otro, lo que requiere ATP. [31] Desempeñan funciones clave en:
Además de las funciones descritas anteriormente, Stuart Hameroff y Roger Penrose han propuesto que los microtúbulos funcionan en la conciencia. [32]
Las septinas son un grupo de proteínas de unión a GTP altamente conservadas que se encuentran en eucariotas . Diferentes septinas forman complejos proteicos entre sí. Estos pueden ensamblarse en filamentos y anillos. Por lo tanto, las septinas pueden considerarse parte del citoesqueleto. [36] La función de las septinas en las células incluye servir como un sitio de unión localizado para otras proteínas y prevenir la difusión de ciertas moléculas de un compartimento celular a otro. [36] En las células de levadura, construyen andamiajes para proporcionar soporte estructural durante la división celular y compartimentar partes de la célula. Investigaciones recientes en células humanas sugieren que las septinas construyen jaulas alrededor de patógenos bacterianos, inmovilizando a los microbios dañinos y evitando que invadan otras células. [37]
La espectrina es una proteína del citoesqueleto que recubre el lado intracelular de la membrana plasmática en las células eucariotas. La espectrina forma estructuras pentagonales o hexagonales, formando un andamiaje y desempeñando un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática y la estructura del citoesqueleto. [38]
En la levadura en ciernes (un organismo modelo importante ), la actina forma parches corticales, cables de actina y un anillo citocinético y la tapa. Los parches corticales son cuerpos de actina discretos en la membrana y son vitales para la endocitosis , especialmente el reciclaje de la glucano sintasa, que es importante para la síntesis de la pared celular . Los cables de actina son haces de filamentos de actina y están involucrados en el transporte de vesículas hacia la tapa (que contiene una serie de proteínas diferentes para polarizar el crecimiento celular) y en el posicionamiento de las mitocondrias. El anillo citocinético se forma y se contrae alrededor del sitio de división celular . [39]
Antes del trabajo de Jones et al., 2001, se creía que la pared celular era el factor decisivo para muchas formas celulares bacterianas, incluyendo bastones y espirales. Cuando se estudiaron, se encontró que muchas bacterias deformes tenían mutaciones vinculadas al desarrollo de una envoltura celular . [40] Se pensaba que el citoesqueleto era una característica exclusiva de las células eucariotas , pero se han encontrado homólogos de todas las proteínas principales del citoesqueleto eucariota en procariotas . [41] Harold Erickson señala que antes de 1992, se creía que solo los eucariotas tenían componentes del citoesqueleto. Sin embargo, la investigación a principios de los 90 sugirió que las bacterias y las arqueas tenían homólogos de actina y tubulina, y que estos eran la base de los microtúbulos y microfilamentos eucariotas. [42] Aunque las relaciones evolutivas son tan distantes que no son obvias a partir de comparaciones de secuencias de proteínas únicamente, la similitud de sus estructuras tridimensionales y funciones similares en el mantenimiento de la forma y polaridad celular proporciona evidencia sólida de que los citoesqueletos eucariotas y procariotas son verdaderamente homólogos. [43] Tres laboratorios descubrieron de forma independiente que FtsZ, una proteína ya conocida como un actor clave en la citocinesis bacteriana, tenía la "secuencia característica de tubulina" presente en todas las α-, β- y γ-tubulinas. [42] Sin embargo, es posible que algunas estructuras en el citoesqueleto bacteriano no hayan sido identificadas hasta el momento. [28] [44]
FtsZ fue la primera proteína del citoesqueleto procariota en ser identificada. Al igual que la tubulina, FtsZ forma filamentos en presencia de guanosina trifosfato (GTP), pero estos filamentos no se agrupan en túbulos. Durante la división celular , FtsZ es la primera proteína en desplazarse al sitio de división y es esencial para reclutar otras proteínas que sintetizan la nueva pared celular entre las células en división.
Las proteínas procariotas similares a la actina, como MreB , participan en el mantenimiento de la forma celular. Todas las bacterias no esféricas tienen genes que codifican proteínas similares a la actina, y estas proteínas forman una red helicoidal debajo de la membrana celular que guía a las proteínas involucradas en la biosíntesis de la pared celular . [45]
Algunos plásmidos codifican un sistema separado que involucra una proteína similar a la actina, ParM . Los filamentos de ParM exhiben inestabilidad dinámica y pueden dividir el ADN plasmídico en las células hijas en división mediante un mecanismo análogo al utilizado por los microtúbulos durante la mitosis eucariota . [28] [46]
La bacteria Caulobacter crescentus contiene una tercera proteína, la crescentina , que está relacionada con los filamentos intermedios de las células eucariotas. La crescentina también participa en el mantenimiento de la forma celular, como en las formas helicoidales y vibrioides de las bacterias, pero el mecanismo por el cual lo hace actualmente no está claro. [47] Además, la curvatura podría describirse por el desplazamiento de los filamentos en forma de medialuna, después de la interrupción de la síntesis de peptidoglicano. [48]
El citoesqueleto es una red altamente anisotrópica y dinámica, que se remodela constantemente en respuesta a los cambios en el microambiente celular. La red influye en la mecánica y dinámica celular mediante la polimerización y despolimerización diferencial de sus filamentos constituyentes (principalmente actina y miosina, pero también participan los microtúbulos y los filamentos intermedios). [49] Esto genera fuerzas que desempeñan un papel importante a la hora de informar a la célula sobre su microambiente. En concreto, se ha demostrado que fuerzas como la tensión, la rigidez y las fuerzas de cizallamiento influyen en el destino, la diferenciación, la migración y la motilidad de las células. [49] A través de un proceso llamado “mecanotransducción”, la célula remodela su citoesqueleto para detectar y responder a estas fuerzas.
La mecanotransducción depende en gran medida de las adherencias focales , que esencialmente conectan el citoesqueleto intracelular con la matriz extracelular (ECM). A través de las adherencias focales, la célula puede integrar fuerzas extracelulares en las intracelulares a medida que las proteínas presentes en las adherencias focales experimentan cambios conformacionales para iniciar cascadas de señalización. Se ha demostrado que proteínas como la quinasa de adhesión focal (FAK) y Src transducen señales de fuerza en respuesta a actividades celulares como la proliferación y la diferenciación, y se plantea la hipótesis de que son sensores clave en la vía de la mecanotransducción. [50] Como resultado de la mecanotransducción, el citoesqueleto cambia su composición y/o orientación para adaptarse al estímulo de fuerza y garantizar que la célula responda en consecuencia.
El citoesqueleto modifica la mecánica de la célula en respuesta a fuerzas detectadas. Por ejemplo, el aumento de la tensión dentro de la membrana plasmática aumenta la probabilidad de que se abran los canales iónicos, lo que aumenta la conductancia iónica y hace que la entrada o salida de iones sea mucho más probable. [50] Además, las propiedades mecánicas de las células determinan hasta qué punto y en qué dirección se propagará una fuerza a lo largo de la célula y cómo cambiará la dinámica celular. [51] Una proteína de membrana que no esté estrechamente acoplada al citoesqueleto, por ejemplo, no producirá un efecto significativo en la red de actina cortical si se la somete a una fuerza dirigida específicamente. Sin embargo, las proteínas de membrana que están más estrechamente asociadas con el citoesqueleto inducirán una respuesta más significativa. [50] De esta manera, la anisotropía del citoesqueleto sirve para dirigir de manera más precisa las respuestas celulares a las señales intra o extracelulares.
Las vías y mecanismos específicos por los cuales el citoesqueleto detecta y responde a las fuerzas aún están bajo investigación. Sin embargo, se sabe que el orden de largo alcance generado por el citoesqueleto contribuye a la mecanotransducción. [52] Las células, que tienen alrededor de 10 a 50 μm de diámetro, son varios miles de veces más grandes que las moléculas que se encuentran dentro del citoplasma y que son esenciales para coordinar las actividades celulares. Debido a que las células son tan grandes en comparación con las biomoléculas esenciales, es difícil, en ausencia de una red organizadora, que las diferentes partes del citoplasma se comuniquen. [53] Además, las biomoléculas deben polimerizarse a longitudes comparables a la longitud de la célula, pero los polímeros resultantes pueden estar altamente desorganizados e incapaces de transmitir señales de manera efectiva de una parte del citoplasma a otra. Por lo tanto, es necesario que el citoesqueleto organice los polímeros y garantice que puedan comunicarse de manera efectiva a través de la totalidad de la célula.
Por definición, el citoesqueleto está compuesto de proteínas que pueden formar conjuntos longitudinales (fibras) en todos los organismos. Estas proteínas formadoras de filamentos se han clasificado en 4 clases: proteínas similares a tubulina , proteínas similares a actina , proteínas WACA del citoesqueleto de Walker A y filamentos intermedios . [8] [28]
Las proteínas similares a la tubulina son la tubulina en eucariotas y FtsZ , TubZ y RepX en procariotas. Las proteínas similares a la actina son la actina en eucariotas y MreB y FtsA en procariotas. Un ejemplo de proteína WACA, que se encuentra principalmente en procariotas, es MinD . Ejemplos de filamentos intermedios, que se han encontrado casi exclusivamente en animales (es decir, eucariotas) son las láminas , las queratinas , la vimentina , los neurofilamentos y la desmina . [8]
Aunque las proteínas similares a la tubulina comparten cierta similitud en la secuencia de aminoácidos , su equivalencia en el plegamiento de la proteína y la similitud en el sitio de unión del GTP es más sorprendente. Lo mismo sucede con las proteínas similares a la actina y su estructura y dominio de unión del ATP . [8] [28]
Las proteínas del citoesqueleto suelen estar relacionadas con la forma celular, la segregación del ADN y la división celular en procariotas y eucariotas. Las proteínas que cumplen cada función son muy diferentes. Por ejemplo, la segregación del ADN en todos los eucariotas se produce mediante el uso de tubulina, pero en los procariotas se pueden utilizar proteínas WACA, similares a la actina o similares a la tubulina. La división celular está mediada en eucariotas por la actina, pero en procariotas suele estar mediada por proteínas similares a la tubulina (a menudo del anillo FtsZ) y, a veces, por ESCRT-III ( Thermoproteota ) , que en eucariotas todavía tiene un papel en el último paso de la división. [8]
El movimiento citoplasmático , también conocido como ciclosis, es el movimiento activo del contenido de una célula a lo largo de los componentes del citoesqueleto. Aunque se observa principalmente en plantas, todos los tipos de células utilizan este proceso para el transporte de desechos, nutrientes y orgánulos a otras partes de la célula. [54] Las células de plantas y algas son generalmente más grandes que muchas otras células; por lo que el movimiento citoplasmático es importante en estos tipos de células. Esto se debe a que el volumen adicional de la célula requiere movimiento citoplasmático para mover orgánulos por toda la célula. [55] Los orgánulos se mueven a lo largo de microfilamentos en el citoesqueleto impulsados por motores de miosina que se unen y empujan a lo largo de los haces de filamentos de actina . [54]
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