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Colangiocarcinoma

El colangiocarcinoma , también conocido como cáncer de las vías biliares , es un tipo de cáncer que se forma en las vías biliares . [2] Los síntomas del colangiocarcinoma pueden incluir dolor abdominal , piel amarillenta , pérdida de peso , picazón generalizada y fiebre. [1] También pueden presentarse heces de color claro u orina oscura . [4] Otros cánceres de las vías biliares incluyen el cáncer de vesícula biliar y el cáncer de la ampolla de Vater . [7]

Los factores de riesgo del colangiocarcinoma incluyen colangitis esclerosante primaria (una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares), colitis ulcerosa , cirrosis , hepatitis C , hepatitis B , infección por ciertos trematodos hepáticos y algunas malformaciones congénitas del hígado. [1] [3] [8] Sin embargo, la mayoría de las personas no tienen factores de riesgo identificables. [3] El diagnóstico se sospecha basándose en una combinación de análisis de sangre , imágenes médicas , endoscopia y, a veces, exploración quirúrgica. [4] La enfermedad se confirma mediante el examen de células del tumor bajo un microscopio . [ 4] Por lo general, es un adenocarcinoma (un cáncer que forma glándulas o secreta mucina ). [3]

El colangiocarcinoma es típicamente incurable en el momento del diagnóstico, por lo que la detección temprana es ideal. [9] [1] En estos casos, los tratamientos paliativos pueden incluir resección quirúrgica , quimioterapia , radioterapia y procedimientos de colocación de stents . [1] En aproximadamente un tercio de los casos que afectan al conducto biliar común y, con menor frecuencia, en otras ubicaciones, el tumor se puede extirpar completamente mediante cirugía, lo que ofrece una posibilidad de curación. [1] Incluso cuando la extirpación quirúrgica es exitosa, generalmente se recomiendan quimioterapia y radioterapia. [1] En ciertos casos, la cirugía puede incluir un trasplante de hígado . [3] Incluso cuando la cirugía es exitosa, la supervivencia a 5 años suele ser inferior al 50%. [6]

El colangiocarcinoma es poco común en el mundo occidental , y se estima que se presenta en 0,5 a 2 personas por cada 100 000 por año. [1] [6] Las tasas son más altas en el sudeste asiático , donde los trematodos hepáticos son comunes. [5] Las tasas en algunas partes de Tailandia son de 60 por cada 100 000 por año. [5] Por lo general, se presenta en personas de entre 70 y 80 años; sin embargo, en aquellos con colangitis esclerosante primaria, a menudo se presenta en los 40 años. [3] Las tasas de colangiocarcinoma dentro del hígado en el mundo occidental han aumentado. [6]

Signos y síntomas

Coloración amarillenta de la piel ( ictericia ) y de los ojos ( ictericia escleral ).

Las indicaciones físicas más comunes del colangiocarcinoma son pruebas anormales de la función hepática , ictericia (coloración amarillenta de los ojos y la piel que ocurre cuando los conductos biliares están bloqueados por un tumor), dolor abdominal (30-50%), picazón generalizada (66%), pérdida de peso (30-50%), fiebre (hasta un 20%) y cambios en el color de las heces o la orina . [10] Hasta cierto punto, los síntomas dependen de la ubicación del tumor: las personas con colangiocarcinoma en los conductos biliares extrahepáticos (fuera del hígado) tienen más probabilidades de tener ictericia, mientras que aquellos con tumores de los conductos biliares dentro del hígado tienen más a menudo dolor sin ictericia. [11]

Los análisis de sangre para evaluar la función hepática en pacientes con colangiocarcinoma suelen revelar un denominado "cuadro obstructivo", con niveles elevados de bilirrubina , fosfatasa alcalina y gamma glutamil transferasa y niveles relativamente normales de transaminasas . Estos hallazgos de laboratorio sugieren una obstrucción de los conductos biliares, en lugar de una inflamación o infección del parénquima hepático , como causa principal de la ictericia. [12]

Factores de riesgo

Ciclo de vida de Clonorchis sinensis , un parásito hepático asociado con el colangiocarcinoma

Aunque la mayoría de las personas no presentan ningún factor de riesgo evidente conocido, se han descrito varios factores de riesgo para el desarrollo de colangiocarcinoma. En el mundo occidental, el más común de ellos es la colangitis esclerosante primaria (CEP), una enfermedad inflamatoria de los conductos biliares que está estrechamente asociada con la colitis ulcerosa (CU). [13] Los estudios epidemiológicos han sugerido que el riesgo de por vida de desarrollar colangiocarcinoma para una persona con CEP es del orden del 10-15%, [14] aunque las series de autopsias han encontrado tasas de hasta el 30% en esta población. [15] Para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con funciones de reparación del ADN alteradas , la progresión de la CEP al colangiocarcinoma puede ser una consecuencia del daño del ADN resultante de la inflamación biliar y los ácidos biliares . [16]

Ciertas enfermedades hepáticas parasitarias también pueden ser factores de riesgo. La colonización con los trematodos hepáticos Opisthorchis viverrini (que se encuentran en Tailandia, Laos PDR y Vietnam) [17] [18] [19] o Clonorchis sinensis (que se encuentran en China, Taiwán, este de Rusia, Corea y Vietnam) [20] [21] se ha asociado con el desarrollo de colangiocarcinoma. Los programas de control ( Programa de Control Integrado de Opistorquiasis ) destinados a desalentar el consumo de alimentos crudos y poco cocinados han tenido éxito en la reducción de la incidencia de colangiocarcinoma en algunos países. [22] Las personas con enfermedad hepática crónica, ya sea en forma de hepatitis viral (por ejemplo, hepatitis B o hepatitis C ), [23] [24] [25] enfermedad hepática alcohólica o cirrosis del hígado debido a otras causas, tienen un riesgo significativamente mayor de colangiocarcinoma. [26] [27] La ​​infección por VIH también se identificó en un estudio como un factor de riesgo potencial para el colangiocarcinoma, aunque no estaba claro si el VIH en sí u otros factores correlacionados y de confusión (por ejemplo, la infección por hepatitis C) eran responsables de la asociación. [26]

La infección con las bacterias Helicobacter bilis y Helicobacter hepaticus puede causar cáncer biliar. [28]

Las anomalías hepáticas congénitas , como la enfermedad de Caroli (un tipo específico de cinco quistes de colédoco reconocidos ), se han asociado con un riesgo de por vida de aproximadamente el 15% de desarrollar colangiocarcinoma. [29] [30] También se ha descubierto que los trastornos hereditarios raros, el síndrome de Lynch II y la papilomatosis biliar, están asociados con el colangiocarcinoma. [31] [32] La presencia de cálculos biliares ( colelitiasis ) no está claramente asociada con el colangiocarcinoma. Sin embargo, los cálculos intrahepáticos (llamados hepatolitiasis ), que son raros en Occidente pero comunes en partes de Asia, se han asociado fuertemente con el colangiocarcinoma. [33] [34] [35] La exposición a Thorotrast , una forma de dióxido de torio que se utilizó como medio de contraste radiológico , se ha relacionado con el desarrollo de colangiocarcinoma hasta 30-40 años después de la exposición; El Thorotrast fue prohibido en los Estados Unidos en la década de 1950 debido a su carcinogenicidad . [36] [37] [38]

Fisiopatología

Diagrama del sistema digestivo que muestra la ubicación del conducto biliar.

El colangiocarcinoma puede afectar cualquier área de los conductos biliares, ya sea dentro o fuera del hígado. Los tumores que se producen en los conductos biliares dentro del hígado se denominan intrahepáticos , los que se producen en los conductos fuera del hígado son extrahepáticos y los tumores que se producen en el sitio donde los conductos biliares salen del hígado pueden denominarse perihiliares . Un colangiocarcinoma que se produce en la unión donde los conductos hepáticos izquierdo y derecho se unen para formar el conducto hepático común puede denominarse epónimamente tumor de Klatskin . [39]

Aunque se sabe que el colangiocarcinoma tiene las características histológicas y moleculares de un adenocarcinoma de células epiteliales que recubren el tracto biliar, se desconoce la célula de origen real. Evidencias recientes han sugerido que la célula transformada inicial que genera el tumor primario puede surgir de una célula madre hepática pluripotente . [40] [41] [42] Se cree que el colangiocarcinoma se desarrolla a través de una serie de etapas, desde la hiperplasia temprana y la metaplasia , pasando por la displasia , hasta el desarrollo de un carcinoma franco , en un proceso similar al que se observa en el desarrollo del cáncer de colon . [43] Se cree que la inflamación crónica y la obstrucción de los conductos biliares, y el flujo biliar deteriorado resultante, desempeñan un papel en esta progresión. [43] [44] [45]

Histológicamente , los colangiocarcinomas pueden variar de indiferenciados a bien diferenciados . A menudo están rodeados por una respuesta tisular fibrótica o desmoplásica enérgica ; en presencia de fibrosis extensa, puede ser difícil distinguir el colangiocarcinoma bien diferenciado del epitelio reactivo normal. No existe una tinción inmunohistoquímica completamente específica que pueda distinguir el tejido ductal biliar maligno del benigno , aunque la tinción para citoqueratinas , antígeno carcinoembrionario y mucinas puede ayudar en el diagnóstico. [46] La mayoría de los tumores (>90%) son adenocarcinomas . [47]

Diagnóstico

Micrografía de un colangiocarcinoma intrahepático, es decir, en el hígado (derecha de la imagen); se observan hepatocitos benignos (izquierda de la imagen). Histológicamente, se trata de un colangiocarcinoma ya que (1) células atípicas similares a las de los conductos biliares (izquierda de la imagen) se extienden desde el tumor en un tabique interlobulillar (la ubicación anatómica normal de los conductos biliares), y (2) el tumor tiene el estroma desmoplásico abundante que se observa a menudo en los colangiocarcinomas. Una tríada portal (arriba a la izquierda de la imagen) tiene un conducto biliar histológicamente normal . Tinción H&E .

Análisis de sangre

No existen análisis de sangre específicos que permitan diagnosticar el colangiocarcinoma por sí solos. Los niveles séricos de antígeno carcinoembrionario (CEA) y CA19-9 suelen estar elevados, pero no son lo suficientemente sensibles ni específicos como para utilizarse como herramienta de detección general . Sin embargo, pueden ser útiles junto con métodos de diagnóstico por imágenes para respaldar un diagnóstico sospechoso de colangiocarcinoma. [48]

Imágenes abdominales

Tomografía computarizada que muestra colangiocarcinoma

La ecografía del hígado y del árbol biliar se utiliza a menudo como modalidad de diagnóstico por imágenes inicial en personas con sospecha de ictericia obstructiva. [49] [50] La ecografía puede identificar la obstrucción y la dilatación ductal y, en algunos casos, puede ser suficiente para diagnosticar el colangiocarcinoma. [51] La tomografía computarizada (TC) también puede desempeñar un papel importante en el diagnóstico del colangiocarcinoma. [52] [53] [54]

Imágenes del árbol biliar

Imagen de CPRE de colangiocarcinoma que muestra estenosis del conducto biliar común y dilatación del conducto biliar común proximal

Aunque las imágenes abdominales pueden ser útiles en el diagnóstico del colangiocarcinoma, a menudo es necesario obtener imágenes directas de los conductos biliares . La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), un procedimiento endoscópico realizado por un gastroenterólogo o un cirujano especialmente capacitado, se ha utilizado ampliamente para este propósito. Aunque la CPRE es un procedimiento invasivo con riesgos asociados, sus ventajas incluyen la capacidad de obtener biopsias y colocar stents o realizar otras intervenciones para aliviar la obstrucción biliar. [12] La ecografía endoscópica también se puede realizar en el momento de la CPRE y puede aumentar la precisión de la biopsia y brindar información sobre la invasión y la operabilidad de los ganglios linfáticos . [55] Como alternativa a la CPRE, se puede utilizar la colangiografía transhepática percutánea (CTP). La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) es una alternativa no invasiva a la CPRE. [56] [57] [58] Algunos autores han sugerido que la CPRM debería sustituir a la CPRE en el diagnóstico de cánceres biliares, ya que puede definir con mayor precisión el tumor y evitar los riesgos de la CPRE. [59] [60] [61]

Cirugía

Fotografía de colangiocarcinoma en hígado humano.

Puede ser necesaria una exploración quirúrgica para obtener una biopsia adecuada y estadificar con precisión a una persona con colangiocarcinoma. La laparoscopia se puede utilizar para estadificar el cáncer y puede evitar la necesidad de un procedimiento quirúrgico más invasivo, como la laparotomía , en algunas personas. [62] [63]

Patología

Inmunohistoquímica para CK19 en el colangiocarcinoma metastásico del hígado. La tinción positiva apoya el diagnóstico, a diferencia del carcinoma hepatocelular , que normalmente es negativo para CK19. [64]

Histológicamente, los colangiocarcinomas son adenocarcinomas clásicamente bien a moderadamente diferenciados . La inmunohistoquímica es útil en el diagnóstico y puede utilizarse para ayudar a diferenciar un colangiocarcinoma del carcinoma hepatocelular y la metástasis de otros tumores gastrointestinales. [65] Los raspados citológicos a menudo no son diagnósticos, [66] ya que estos tumores suelen tener un estroma desmoplásico y, por lo tanto, no liberan células tumorales diagnósticas con raspados.

Puesta en escena

Aunque existen al menos tres sistemas de estadificación para el colangiocarcinoma (por ejemplo, los de Bismuth, Blumgart y el Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer ), ninguno ha demostrado ser útil para predecir la supervivencia. [67] La ​​cuestión de estadificación más importante es si el tumor se puede extirpar quirúrgicamente o si está demasiado avanzado para que el tratamiento quirúrgico tenga éxito. A menudo, esta determinación solo se puede realizar en el momento de la cirugía. [12]

Las pautas generales de operatividad incluyen: [68] [69]

Tratamiento

El colangiocarcinoma se considera una enfermedad incurable y rápidamente letal a menos que todos los tumores puedan resecarse por completo (extirparse quirúrgicamente). Dado que la operabilidad del tumor solo puede evaluarse durante la cirugía en la mayoría de los casos, [70] la mayoría de las personas se someten a una cirugía exploratoria a menos que ya exista una indicación clara de que el tumor es inoperable. [12] Sin embargo, la Clínica Mayo ha informado de un éxito significativo en el tratamiento del cáncer de las vías biliares en etapa temprana con trasplante de hígado utilizando un enfoque protocolizado y criterios de selección estrictos. [71]

La terapia adyuvante seguida de trasplante de hígado puede tener un papel en el tratamiento de ciertos casos irresecables. [72] Las terapias locorregionales, incluida la quimioembolización transarterial (TACE), la radioembolización transarterial (TARE) y las terapias de ablación, tienen un papel en las variantes intrahepáticas del colangiocarcinoma para proporcionar paliación o posible cura en personas que no son candidatas a cirugía. [73]

Quimioterapia y radioterapia adyuvantes

Si el tumor se puede extirpar quirúrgicamente, las personas pueden recibir quimioterapia adyuvante o radioterapia después de la operación para mejorar las posibilidades de curación. Si los márgenes de tejido son negativos (es decir, el tumor ha sido extirpado por completo), la terapia adyuvante tiene un beneficio incierto. Se han informado resultados tanto positivos [74] [75] como negativos [11] [76] [77] con radioterapia adyuvante en este contexto, y no se han realizado ensayos controlados aleatorizados prospectivos hasta marzo de 2007. La quimioterapia adyuvante parece ser ineficaz en personas con tumores completamente resecados. [78] [79] El papel de la quimiorradioterapia combinada en este contexto no está claro. Sin embargo, si los márgenes de tejido tumoral son positivos, lo que indica que el tumor no se extirpó por completo mediante cirugía, entonces generalmente se recomienda la terapia adyuvante con radiación y posiblemente quimioterapia según los datos disponibles. [80] [81]

Tratamiento de la enfermedad avanzada

La mayoría de los casos de colangiocarcinoma se presentan como una enfermedad inoperable (irresecable) [82] en cuyo caso las personas generalmente son tratadas con quimioterapia paliativa , con o sin radioterapia . Se ha demostrado en un ensayo controlado aleatorizado que la quimioterapia mejora la calidad de vida y extiende la supervivencia en personas con colangiocarcinoma inoperable. [83] No existe un régimen de quimioterapia único que se use universalmente, y a menudo se recomienda la inscripción en ensayos clínicos cuando sea posible. [81] Los agentes de quimioterapia utilizados para tratar el colangiocarcinoma incluyen 5-fluorouracilo con leucovorina , [84] gemcitabina como agente único, [85] o gemcitabina más cisplatino , [86] irinotecán , [87] o capecitabina . [88] Un pequeño estudio piloto sugirió un posible beneficio del inhibidor de la tirosina quinasa erlotinib en personas con colangiocarcinoma avanzado. [89] La radioterapia parece prolongar la supervivencia en personas con colangiocarcinoma extrahepático resecado, [90] y los pocos informes de su uso en colangiocarcinoma irresecable parecen mostrar una mejor supervivencia, pero los números son pequeños. [6]

Infigratinib (Truseltiq) es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) que fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021. [91] Está indicado para el tratamiento de personas con colangiocarcinoma metastásico o localmente avanzado previamente tratado que alberga una fusión o reordenamiento de FGFR2. [91]

Pemigatinib (Pemazyre) es un inhibidor de la quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) que fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2020. [92] Está indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma metastásico o localmente avanzado, irresecable y previamente tratado, con una fusión del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) u otro reordenamiento detectado mediante una prueba aprobada por la FDA.

El ivodesinib (Tibsovo) es un inhibidor de moléculas pequeñas de la isocitrato deshidrogenasa 1. La FDA aprobó el ivosidenib en agosto de 2021 para adultos con colangiocarcinoma metastásico o localmente avanzado previamente tratado con una mutación de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. [93]

Durvalumab (Imfinzi) es un inhibidor de los puntos de control inmunitario que bloquea la proteína PD-L1 en la superficie de las células inmunitarias, lo que permite que el sistema inmunitario reconozca y ataque las células tumorales. En ensayos clínicos de fase III, durvalumab, en combinación con la quimioterapia estándar, demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares. [94]

El futibatinib (Lytgobi) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2022. [95]

Pronóstico

La resección quirúrgica ofrece la única posibilidad de curación del colangiocarcinoma. En los casos no resecables, la tasa de supervivencia a cinco años es del 0 % cuando la enfermedad es inoperable porque los ganglios linfáticos distales muestran metástasis [96] , y menos del 5 % en general [97] . La duración media general de la supervivencia es inferior a 6 meses en personas con enfermedad metastásica [98] .

En los casos quirúrgicos, las probabilidades de curación varían según la ubicación del tumor y si el tumor se puede extirpar por completo o solo parcialmente. Los colangiocarcinomas distales (aquellos que surgen del conducto biliar común ) generalmente se tratan quirúrgicamente con un procedimiento de Whipple ; las tasas de supervivencia a largo plazo varían del 15 al 25%, aunque una serie informó una supervivencia a cinco años del 54% para personas sin afectación de los ganglios linfáticos . [99] Los colangiocarcinomas intrahepáticos (aquellos que surgen de los conductos biliares dentro del hígado ) generalmente se tratan con hepatectomía parcial . Varias series han informado estimaciones de supervivencia después de la cirugía que varían del 22 al 66%; el resultado puede depender de la afectación de los ganglios linfáticos y de la integridad de la cirugía. [100] Los colangiocarcinomas perihiliares (aquellos que ocurren cerca de donde los conductos biliares salen del hígado) tienen menos probabilidades de ser operables. Cuando es posible la cirugía, generalmente se tratan con un enfoque agresivo que a menudo incluye la extirpación de la vesícula biliar y, potencialmente, de parte del hígado. En pacientes con tumores perihiliares operables, las tasas de supervivencia a 5 años informadas varían entre el 20 y el 50 %. [101]

El pronóstico puede ser peor para las personas con colangitis esclerosante primaria que desarrollan colangiocarcinoma, probablemente porque el cáncer no se detecta hasta que está avanzado. [15] [102] Algunas evidencias sugieren que los resultados pueden estar mejorando con enfoques quirúrgicos más agresivos y terapia adyuvante . [103]

Epidemiología

El colangiocarcinoma es una forma relativamente rara de cáncer; cada año, se diagnostican aproximadamente entre 2000 y 3000 casos nuevos en los Estados Unidos, lo que se traduce en una incidencia anual de 1 a 2 casos por cada 100 000 personas. [105] Las series de autopsias han informado una prevalencia del 0,01 % al 0,46 %. [82] [106] Existe una mayor prevalencia de colangiocarcinoma en Asia, que se ha atribuido a una infestación parasitaria crónica endémica. La incidencia del colangiocarcinoma aumenta con la edad y la enfermedad es ligeramente más común en hombres que en mujeres (posiblemente debido a la mayor tasa de colangitis esclerosante primaria , un factor de riesgo importante, en los hombres). [47] La ​​prevalencia del colangiocarcinoma en personas con colangitis esclerosante primaria puede ser tan alta como el 30 %, según estudios de autopsia. [15]

Múltiples estudios han documentado un aumento constante en la incidencia del colangiocarcinoma intrahepático; se han observado aumentos en América del Norte, Europa, Asia y Australia. [107] Las razones para la creciente aparición del colangiocarcinoma no están claras; los métodos de diagnóstico mejorados pueden ser parcialmente responsables, pero la prevalencia de factores de riesgo potenciales para el colangiocarcinoma, como la infección por VIH, también ha aumentado durante este período de tiempo. [26]

Tipos de tumores hepáticos según incidencia relativa en adultos en los Estados Unidos, con el colangiocarcinoma en la parte superior derecha. [108]

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