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PTPN22

El no receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo 22 (PTPN22) es una proteína citoplasmática codificada por el gen PTPN22 y un miembro de la familia PEST de proteínas tirosina fosfatasas. Esta proteína también se denomina "fosfatasa enriquecida con dominio PEST" ("PEP") o "fosfatasa linfoide" ("LYP"). El nombre LYP se utiliza estrictamente para la proteína humana codificada por PTPN22 , pero el nombre PEP se utiliza sólo para su homólogo de ratón . Sin embargo, ambas proteínas tienen funciones biológicas similares y muestran un 70% de identidad en la secuencia de aminoácidos . PTPN22 funciona como un regulador negativo de la señalización del receptor de células T (TCR) , que mantiene la homeostasis del compartimento de las células T. [5] [6]

Gene

El gen PTPN22 está situado en el brazo p del cromosoma 1 humano. Tiene casi 58.000 pares de bases de largo y contiene 21 exones . [7] En el caso del genoma del ratón, se encuentra en el brazo q del cromosoma 3. Tiene casi 55 700 pares de bases de largo y contiene 23 exones. [8]

Estructura

PTPN22 está compuesto por 807 aminoácidos y pesa 91.705 kDa . En su extremo N posee un dominio catalítico , que muestra el nivel más alto de conservación entre las proteínas humanas y de ratón. Otras partes de PTPN22 están menos conservadas. Después del dominio catalítico, PTPN22 tiene un dominio de aproximadamente 300 aminoácidos de largo llamado "Interdominio". En el extremo C de PTPN22 hay 4 motivos ricos en prolina (P1 - P4), que pueden mediar interacciones con otras proteínas. El motivo P1 es el más importante entre ellos, porque es crucial para la unión de la quinasa CSK , y el alelo que codifica PTPN22 con el motivo P1 mutado se asocia con un mayor riesgo de numerosas enfermedades autoinmunes . [5]

Función

Regulación de la señalización del receptor de células T.

La activación del receptor de células AT por un péptido afín desencadena una vía de señalización que activa una célula T. El primer evento de esta vía es la activación de la quinasa LCK de la familia SRC mediante una desfosforilación de su tirosina de inhibición C terminal (Y505) y mediante una fosforilación de su tirosina de activación (Y394). [9] LCK luego fosforila tirosinas en el complejo CD3 creando un sitio de acoplamiento para el dominio SH2 de la quinasa ZAP70 de la familia SYK , que también está fosforilada allí. Luego, el ZAP70 fosforilado propaga una señal desde un TCR, fosforila otras proteínas y crea un complejo multiproteico que activa las vías de señalización posteriores. [10] PTPN22 posee la capacidad de desfosforilar proteínas incluidas en eventos proximales de la señalización de TCR y sirve como un importante regulador negativo de la activación de las células T. PTPN22 es capaz de unirse a la LCK con Y394 fosforilado, el ZAP70 fosforilado y la cadena ζ fosforilada del complejo CD3. Por tanto, se une a las moléculas de señalización del TCR proximal sólo después de su activación. PTPN22 puede desfosforilar esas proteínas y disminuir la señal de activación obtenida por una célula T. La desfosforilación de las quinasas LCK y ZAP70 por parte de un PTPN22 es específica de la tirosina fosforilada en esas proteínas: solo la Y394 de LCK y la Y493 de ZAP70 están desfosforiladas. [11] En ausencia de PTPN22, una célula T activada recibe una señal de activación más fuerte, que se refleja en una mayor entrada de cationes Ca 2+ al citosol , una mayor fosforilación de LCK, ZAP70 y ERK y una mayor expansión de esas células . . [5] [6] [12] [13] [14] [15] El efecto inhibidor sobre la señalización de TCR también se verificó con el uso del inhibidor PTPN22 en una línea de células T Jurkat y en células T primarias humanas, [14] y también con los experimentos de sobreexpresión de PTPN22 in vitro . [16] [17] La ​​expresión de PTPN22 está regulada positivamente después de una activación de células T y una célula T experimentada con antígeno tiene una mayor expresión de PTPN22 que una célula T vírgenes . [17] [18]

La función reguladora de PTPN22 es particularmente importante durante una activación por péptidos de baja afinidad . En ausencia de PTPN22, las células T no pueden discriminar suficientemente entre antígenos fuertes y débiles y esas células T se vuelven más receptivas, lo que puede detectarse como una mayor regulación positiva de los factores de transcripción y CD69 , una mayor fosforilación de ERK , una mayor capacidad para expandirse in vivo y producir citocinas . Una mayor capacidad de respuesta también puede romper la tolerancia contra los autoantígenos de baja afinidad y es bien visible cuando las células T con deficiencia de PTPN22 entran en un entorno linfopénico . [15] [19]

Regulación de las células T reguladoras.

Una población particular de células T que se ve influenciada por una deficiencia de PTPN22 es la población de células T reguladoras (células Treg). Los ratones con deficiencia de PTPN22 contienen una mayor cantidad de células Treg en los ganglios linfáticos y el bazo y esta diferencia es más visible a medida que aumentan la edad de los ratones. También hay un cambio en la proporción de células Treg efectoras: células Treg centrales a favor de las células Treg efectoras. La deficiencia de PTPN22 aumenta la capacidad de las células Treg para sobrevivir, la diferenciación de las células Treg de las células T vírgenes, pero no la capacidad de proliferar in vivo , y también favorece la transición de las células Treg centrales a células Treg efectoras. [13] [20] [21] [22] Una de las razones del aumento de la supervivencia de las células Treg deficientes en PTPN22 es que esas células tienen una expresión regulada positivamente de GITR , lo que aumenta su expansión in vivo . El tratamiento de ratones con deficiencia de PTPN22 con un anticuerpo bloqueador anti-GITR-L suprime la expansión de las células Treg. [20] La deficiencia de PTPN22 no afecta la función supresora de las células Treg. De hecho, hay algunos artículos que sugieren que las células Treg deficientes en PTPN22 poseen una función supresora mejorada o tienen una mayor capacidad para obtener un fenotipo efector. [13] [19] [21]

Regulación de la adhesividad y la motilidad.

Junto a una señalización TCR, PTPN22 regula la adhesividad y la motilidad de las células T. Las células T deficientes en PTPN22 tienen un intervalo prolongado de contacto con una célula presentadora de antígeno , que presenta un péptido de baja afinidad. Con un péptido de alta afinidad la diferencia no es detectable. Parte de la razón del aumento de la adhesividad de esas células T es que la señalización TCR mejorada da como resultado una mayor activación de RAP1 y una señalización de adentro hacia afuera potenciada para activar la molécula adhesiva LFA-1 . [15] En las células T migratorias podemos ver la localización polarizada del PTPN22 en el borde de ataque de una célula T migratoria, donde se colocaliza con sus sustratos LCK y ZAP70. Una regulación negativa de PTPN22 aumenta la motilidad, la adhesividad y los niveles de LCK fosforilada y ZAP70 fosforilada en esas células. Por el contrario, una sobreexpresión de PTPN22, pero no de PTPN22 catalíticamente inactivo, aumenta la motilidad de las células T migratorias. Una asociación de PTPN22, pero no de su forma mutante asociada a la enfermedad, con LFA-1 da como resultado una disminución de la agrupación de LFA-1 y una disminución de la adhesión. [23] El papel de PTPN22 en la regulación de la adhesión y motilidad mediada por LFA-1 también está respaldado por la observación de una mayor expresión de LFA-1 en células Treg PTPN22 -/- . [13]

Socios de interacción

La parte C-terminal de PTPN22 presenta motivos ricos en prolina que proporcionan sitios de unión para supuestos socios de interacción. Uno de esos compañeros de interacción es la tirosina quinasa citoplasmática CSK, que es un regulador negativo de las quinasas de la familia SRC y una señalización de TCR, así como el PTPN22. CSK se une a dos motivos ricos en prolina (P1 y P2) en la estructura de PTPN22 a través de su dominio SH3 y el motivo P1 es más importante en esta interacción. Una eliminación del motivo P1 disminuye en gran medida el efecto inhibidor de PTPN22 sobre la señalización de TCR. La interacción de esas enzimas es necesaria para su función óptima y la inhibición de la señalización de TCR. [16] [24] También se propuso que la interacción de PTPN22 y CSK regula la localización de PTPN22 y una disociación de este complejo permite la translocación de PTPN22 a balsas lipídicas de una membrana plasmática , donde puede inhibir la señalización de un TCR. El mutante PTPN22, que es incapaz de unirse a CSK, se recluta eficazmente en una membrana plasmática. [14]

Otro socio de interacción de PTPN22 es TRAF3 . Esta proteína se une a PTPN22 y regula su translocalización a la membrana plasmática; en ausencia de TRAF3, hay una mayor cantidad de PTPN22 localizada en la membrana plasmática. [25]

Reglamento de PTPN22

Se reveló que PTPN22 está regulado por una fosforilación. PTPN22 es fosforilado en la serina en la posición 751 por la proteína PKC (probablemente isoforma PKCα) después de la activación de una célula T. Esta fosforilación regula negativamente la función supresora de TCR de PTPN22. También suprime la poliubiquitinación de PTPN22, que se dirige a esta proteína para su degradación y, de este modo, prolonga la vida media de PTPN22. PTPN22 fosforilado interactúa mejor con la CSK que mantiene a PTPN22 alejado de la membrana plasmática, donde puede desfosforilar proteínas de una vía de señalización de TCR. PTPN22 con la serina 751 mutada tiene una vida media más corta, un mayor reclutamiento en la membrana plasmática y una interacción reducida con CSK. [26]

Ratones deficientes en PTPN22

Los ratones jóvenes con deficiencia de PTPN22 no muestran ninguna anomalía en los órganos linfoides periféricos , pero los ratones más viejos con deficiencia de PTPN22 (mayores de 6 meses) desarrollan esplenomegalia y linfadenopatía . En estos ratones más viejos podemos ver un mayor número de células T con fenotipo de células T efectoras/de memoria ( CD44 hi , CD62L lo ), que tienen una mayor expresión de PTPN22 que las células T vírgenes en ratones de tipo salvaje . La expansión de esas células T está respaldada por la deficiencia de PTPN22. Un compartimento de células Treg también se ve influenciado por la deficiencia de PTPN22 in vivo . [12] Al igual que con las células T efectoras/de memoria, los ratones con deficiencia de PTPN22 contienen una mayor cantidad de células Treg en los ganglios linfáticos y el bazo y esta diferencia es más visible a medida que aumentan la edad de los ratones. También hay un cambio en la proporción de células Treg efectoras: células Treg centrales a favor de las células Treg efectoras. [13] [20] [21] [22] La influencia de la deficiencia de PTPN22 en el número de células Treg es consistente con la mayor expresión de PTPN22 en las células Treg que en las células T vírgenes. [17] Otra anomalía de los ratones con deficiencia de PTPN22 es la formación espontánea de grandes centros germinales en el bazo y las placas de Peyer . Esta formación de centros germinales depende de la molécula de coestimulación CD40L y es otra consecuencia de la desregulación de las células T. Los ratones con deficiencia de PTPN22 tienen niveles elevados de anticuerpos. Sin embargo, no hay aumento en los niveles de autoanticuerpos . A pesar de los efectos de la deficiencia de PTPN22 en el compartimento de las células T y la producción de anticuerpos, los ratones con deficiencia de PTPN22 no muestran signos de ninguna enfermedad autoinmune. [12] [13]

Variante asociada a enfermedad de PTPN22

En 2004, Bottini et al. descubrió el polimorfismo de un solo nucleótido en el gen PTPN22 en el nucleótido 1858. En esta variante del gen, la citosina que se produce normalmente se sustituye por timina (C1858T). Esta citosina codifica el codón de un aminoácido arginina en la posición 620 de la estructura lineal de la proteína , pero la mutación a timina provoca el cambio de una arginina a un triptófano (R620W). El aminoácido 620 se coloca en el motivo P1, que participa en la asociación con CSK y la mutación a triptófano disminuye la capacidad de PTPN22 para unirse a CSK. El artículo que reporta la existencia de esta variante también descubrió que es más frecuente en pacientes con Diabetes mellitus tipo 1 . [27] Otros estudios confirmaron la asociación del alelo C1858T con la diabetes tipo 1. [28] [29] [30] Además, el alelo C1858T de PTPN22 está asociado con otras enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide , [31] lupus eritematoso sistémico , artritis idiopática juvenil , [32] anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) asociado vasculitis , enfermedad de Graves , miastenia gravis , enfermedad de Addison . La contribución del alelo C1858T PTPN22 a esas enfermedades se confirmó mediante un metanálisis más sólido . Por otro lado, este alelo no está vinculado a enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple , colitis ulcerosa , pephigus vulgaris y otras. [33] [34] [6] Aún se desconoce la forma exacta en que esta mutación influye en la función de PTPN22. A lo largo de los últimos años han aparecido evidencias que respaldan que la mutación C1858T es una mutación con pérdida de función, pero también evidencias que respaldan que es una mutación con ganancia de función. [sesenta y cinco]

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Otras lecturas

enlaces externos

Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Y2R2 (no receptor de tirosina-proteína fosfatasa tipo 22) en el PDBe-KB .