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CD44

El antígeno CD44 es una glucoproteína de la superficie celular que participa en las interacciones entre células, la adhesión celular y la migración. En los seres humanos, el antígeno CD44 está codificado por el gen CD44 en el cromosoma 11. [5] El CD44 se ha denominado HCAM ( molécula de adhesión celular homing ), Pgp-1 ( glucoproteína fagocítica -1), antígeno Hermes, receptor homing de linfocitos, ECM-III y HUTCH-1.

Distribución tisular e isoformas

El CD44 se expresa en una gran cantidad de tipos de células de mamíferos. La isoforma estándar , denominada CD44s, que comprende los exones 1 a 5 y 16 a 20, se expresa en la mayoría de los tipos de células. Las variantes de empalme del CD44 que contienen exones variables se denominan CD44v. Algunas células epiteliales también expresan una isoforma más grande (CD44E), que incluye los exones v8 a 10. [6]

Función

El CD44 participa en una amplia variedad de funciones celulares, incluida la activación de los linfocitos , la recirculación y el retorno a su lugar de origen, la hematopoyesis y la metástasis tumoral .

El CD44 es un receptor del ácido hialurónico [7] e internaliza metales unidos al ácido hialurónico [8] [9] y también puede interactuar con otros ligandos , como la osteopontina , los colágenos y las metaloproteinasas de matriz (MMP). La función del CD44 está controlada por sus modificaciones postraduccionales. Una modificación crítica implica sialofucosilaciones discretas que dan lugar a la glicoforma de unión a la selectina del CD44 denominada HCELL (por Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand). [10] (ver a continuación)

Las transcripciones de este gen sufren un empalme alternativo complejo que da como resultado muchas isoformas funcionalmente distintas ; sin embargo, no se ha determinado la naturaleza completa de algunas de estas variantes. El empalme alternativo es la base de la diversidad estructural y funcional de esta proteína, y puede estar relacionada con la metástasis tumoral. Las variantes de empalme de CD44 en células de cáncer de colon muestran glicoformas HCELL sialofucosiladas que sirven como ligandos de P, L y E-selectina y receptores de fibrina, pero no de fibrinógeno, en condiciones de flujo hemodinámico pertinentes al proceso de metástasis del cáncer. [11] [12]

La transcripción del gen CD44 se activa al menos en parte por la señalización de beta-catenina y Wnt (también vinculada al desarrollo de tumores).

CELDA

La glicoforma HCELL se descubrió originalmente en células madre hematopoyéticas humanas y blastos leucémicos, [10] [13] [14] [15] y posteriormente se identificó en células cancerosas. [12] [16] [17] [18] [19] HCELL funciona como un " receptor de localización ósea", que dirige la migración de células madre hematopoyéticas humanas y células madre mesenquimales a la médula ósea. [14] La ingeniería de glicanos ex vivo de la superficie de células vivas se ha utilizado para reforzar la expresión de HCELL en cualquier célula que exprese CD44. [20] La glicosilación de CD44 también controla directamente su capacidad de unión a la fibrina y al fibrinógeno inmovilizado. [11] [21]

Importancia clínica

La proteína es un determinante del sistema de grupos sanguíneos de la India .

Además, se ha informado de variaciones en CD44 como marcadores de la superficie celular para algunas células madre de cáncer de mama y próstata . En la investigación del cáncer de mama, la expresión de CD44+/CD24- se utiliza habitualmente como marcador de células madre de mama y se utiliza para clasificar las células de cáncer de mama en una población enriquecida en células con características similares a las de las células madre [22] y se ha visto como un indicador de un mayor tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer epitelial de ovario . [23]

Las células endometriales en mujeres con endometriosis demuestran una mayor expresión de variantes de empalme de CD44 y una mayor adherencia a las células peritoneales. [24]

Las isoformas variantes del CD44 también son relevantes para la progresión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [25] [26]

Los anticuerpos monoclonales contra las variantes CD44 incluyen bivatuzumab para v6.

CD44 en el cáncer

CD44 es una molécula de superficie celular multiestructural y multifuncional involucrada en la proliferación celular , diferenciación celular , migración celular , angiogénesis , presentación de citocinas , quimiocinas y factores de crecimiento a los receptores correspondientes y acoplamiento de proteasas a la membrana celular , así como en la señalización para la supervivencia celular . Todas estas propiedades biológicas son esenciales para las actividades fisiológicas de las células normales, pero también están asociadas con las actividades patológicas de las células cancerosas . Experimentos en animales han demostrado que la focalización de CD44 por anticuerpos , oligonucleótidos antisentido y proteínas solubles en CD44 reduce notablemente las actividades malignas de varias neoplasias , lo que enfatiza el potencial terapéutico de los agentes anti-CD44.

Los altos niveles de la molécula de adhesión CD44 en las células leucémicas son esenciales para generar leucemia. [27] Además, debido a que el empalme alternativo y las modificaciones postraduccionales generan muchas secuencias CD44 diferentes, incluidas, tal vez, secuencias específicas de tumores, la producción de agentes anti-CD44 específicos de tumores puede ser un enfoque terapéutico realista. [28]

En muchos cánceres ( el cáncer renal y los linfomas no Hodgkin son excepciones), un alto nivel de expresión de CD44 no siempre se asocia con un resultado desfavorable. [29] Por el contrario, en algunas neoplasias, la sobreexpresión de CD44 se asocia con un resultado favorable. Esto es cierto en el cáncer de próstata , donde la variante de transcripción CD44v5 (incluye el quinto exón 'v5') se asocia con un mejor pronóstico (mayor tiempo hasta la recurrencia después de la cirugía). [30] [29] En el cáncer de próstata, la exclusión del exón v5 a través del empalme alternativo se asoció con la presencia de la proteína de unión al ARN KHDRBS1 y se incluyó en presencia de una mayor expresión de YTHDC1 o metadherina . [30]

En otros casos, distintos grupos de investigación que analizaron la misma enfermedad neoplásica llegaron a conclusiones contradictorias respecto de la correlación entre la expresión de CD44 y el pronóstico de la enfermedad, posiblemente debido a diferencias en la metodología. Estos problemas deben resolverse antes de aplicar la terapia anti-CD44 a los cánceres humanos. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que CD44 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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