La fibronectina es una glicoproteína de alto peso molecular (~500-~600 kDa ) [5] de la matriz extracelular que se une a proteínas receptoras que atraviesan la membrana llamadas integrinas . [6] Está aprobado para su comercialización como solución tópica en la India por la organización Central Drugs Standard Control en 2020 bajo la marca FIBREGA para heridas crónicas. [7] La fibronectina también se une a otras proteínas de la matriz extracelular como el colágeno , la fibrina y los proteoglicanos de heparán sulfato (por ejemplo, sindecanos ).
La fibronectina existe como un dímero de proteína , que consta de dos monómeros casi idénticos unidos por un par de enlaces disulfuro . [6] La proteína fibronectina se produce a partir de un solo gen, pero el corte y empalme alternativo de su pre-ARNm conduce a la creación de varias isoformas .
Dos tipos de fibronectina están presentes en los vertebrados : [6]
La fibronectina desempeña un papel importante en la adhesión , el crecimiento , la migración y la diferenciación celular , y es importante para procesos como la curación de heridas y el desarrollo embrionario . [6] La expresión , degradación y organización alterada de la fibronectina se ha asociado con una serie de patologías , como el cáncer, la artritis y la fibrosis . [8] [9]
La fibronectina existe como un dímero de proteína, que consta de dos cadenas polipeptídicas casi idénticas unidas por un par de enlaces disulfuro C-terminales . [10] Cada subunidad de fibronectina tiene un peso molecular de ~230 a ~275 kDa [11] y contiene tres tipos de módulos : tipo I, II y III. Los tres módulos están compuestos por dos láminas β antiparalelas que dan como resultado un sándwich Beta ; sin embargo, los tipos I y II se estabilizan mediante enlaces disulfuro dentro de la cadena, mientras que los módulos de tipo III no contienen enlaces disulfuro. La ausencia de enlaces disulfuro en los módulos de tipo III les permite desplegarse parcialmente bajo la aplicación de fuerza. [12]
Se producen tres regiones de empalme variable a lo largo del protómero de fibronectina . Uno o ambos módulos de tipo III "extra" (EIIIA y EIIIB) pueden estar presentes en la fibronectina celular, pero nunca están presentes en la fibronectina plasmática. Existe una región V "variable" entre III 14 y 15 (los módulos de tipo III 14 y 15). La estructura de la región V es diferente de los módulos de tipo I, II y III, y su presencia y longitud pueden variar. La región V contiene el sitio de unión para las integrinas α4β1 . Está presente en la mayoría de la fibronectina celular, pero sólo una de las dos subunidades de un dímero de fibronectina plasmática contiene una secuencia de región V.
The modules are arranged into several functional and protein-binding domains along the length of a fibronectin monomer. There are four fibronectin-binding domains, allowing fibronectin to associate with other fibronectin molecules.[10] One of these fibronectin-binding domains, I1–5, is referred to as the "assembly domain", and it is required for the initiation of fibronectin matrix assembly. Modules III9–10 correspond to the "cell-binding domain" of fibronectin. The RGD sequence (Arg–Gly–Asp) is located in III10 and is the site of cell attachment via α5β1 and αVβ3 integrins on the cell surface. The "synergy site" is in III9 and has a role in modulating fibronectin's association with α5β1 integrins.[13] Fibronectin also contains domains for fibrin-binding (I1–5, I10–12), collagen-binding (I6–9), fibulin-1-binding (III13–14), heparin-binding and syndecan-binding (III12–14).[10]
Fibronectin has numerous functions that ensure the normal functioning of vertebrate organisms.[6] It is involved in cell adhesion, growth, migration, and differentiation. Cellular fibronectin is assembled into the extracellular matrix, an insoluble network that separates and supports the organs and tissues of an organism.
La fibronectina juega un papel crucial en la cicatrización de heridas . [14] [15] Junto con la fibrina , la fibronectina plasmática se deposita en el sitio de la lesión, formando un coágulo de sangre que detiene el sangrado y protege el tejido subyacente . A medida que continúa la reparación del tejido lesionado, los fibroblastos y macrófagos comienzan a remodelar el área, degradando las proteínas que forman la matriz provisional del coágulo sanguíneo y reemplazándolas con una matriz que se parece más al tejido normal circundante. Los fibroblastos secretan proteasas , incluidas las metaloproteinasas de matriz , que digieren la fibronectina plasmática, y luego los fibroblastos secretan fibronectina celular y la ensamblan en una matriz insoluble . Se ha sugerido que la fragmentación de fibronectina por proteasas promueve la contracción de la herida, un paso crítico en la curación de heridas . La fragmentación de la fibronectina expone aún más su región V, que contiene el sitio para la unión de la integrina α4β1 . Se cree que estos fragmentos de fibronectina mejoran la unión de las células que expresan la integrina α4β1, permitiéndoles adherirse y contraer con fuerza la matriz circundante.
La fibronectina es necesaria para la embriogénesis y la inactivación del gen de la fibronectina produce una letalidad embrionaria temprana. [16] La fibronectina es importante para guiar la unión y migración celular durante el desarrollo embrionario . En el desarrollo de los mamíferos , la ausencia de fibronectina conduce a defectos en el desarrollo mesodérmico , del tubo neural y vascular . De manera similar, la ausencia de una matriz de fibronectina normal en los anfibios en desarrollo causa defectos en el patrón mesodérmico e inhibe la gastrulación . [17]
La fibronectina también se encuentra en la saliva humana normal, lo que ayuda a prevenir la colonización de la cavidad bucal y la faringe por bacterias patógenas . [18]
La fibronectina celular se ensambla en una matriz fibrilar insoluble en un proceso complejo mediado por células. [19] El ensamblaje de la matriz de fibronectina comienza cuando las células, a menudo fibroblastos , secretan dímeros de fibronectina compactos y solubles . Estos dímeros solubles se unen a los receptores de integrina α5β1 en la superficie celular y ayudan a agrupar las integrinas. La concentración local de fibronectina unida a integrinas aumenta, lo que permite que las moléculas de fibronectina unidas interactúen más fácilmente entre sí. Luego comienzan a formarse fibrillas cortas de fibronectina entre las células adyacentes. A medida que avanza el ensamblaje de la matriz, las fibrillas solubles se convierten en fibrillas insolubles más grandes que componen la matriz extracelular .
El cambio de fibronectina de fibrillas solubles a insolubles se produce cuando los sitios crípticos de unión de fibronectina quedan expuestos a lo largo de una molécula de fibronectina unida. Se cree que las células estiran la fibronectina tirando de sus receptores de integrina unidos a fibronectina. Esta fuerza despliega parcialmente el ligando de fibronectina , desenmascarando sitios crípticos de unión de fibronectina y permitiendo que las moléculas de fibronectina cercanas se asocien. Esta interacción fibronectina-fibronectina permite que las fibrillas solubles asociadas a células se ramifiquen y se estabilicen en una matriz de fibronectina insoluble .
Se ha demostrado que una proteína transmembrana, CD93 , es esencial para el ensamblaje de la matriz de fibronectina (fibrilogénesis) en células endoteliales de la sangre dérmica humana. [20] Como consecuencia, la eliminación de CD93 en estas células resultó en la interrupción de la fibrilogénesis de fibronectina. Además, las retinas de los ratones knockout para CD93 mostraban una matriz de fibronectina alterada en el frente de brote de la retina. [20]
Se han observado varios cambios morfológicos en tumores y líneas celulares derivadas de tumores que se han atribuido a una disminución de la expresión de fibronectina , un aumento de la degradación de la fibronectina y/o una disminución de la expresión de los receptores de unión a fibronectina , como las integrinas α5β1 . [21]
La fibronectina ha sido implicada en el desarrollo de carcinomas . [22] En el carcinoma de pulmón , la expresión de fibronectina aumenta, especialmente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas . La adhesión de las células del carcinoma de pulmón a la fibronectina mejora la tumorigenicidad y confiere resistencia a los agentes quimioterapéuticos inductores de apoptosis . Se ha demostrado que la fibronectina estimula los esteroides gonadales que interactúan con los receptores de andrógenos de los vertebrados , que son capaces de controlar la expresión de la ciclina D y genes relacionados implicados en el control del ciclo celular . Estas observaciones sugieren que la fibronectina puede promover el crecimiento/supervivencia de tumores de pulmón y la resistencia a la terapia, y podría representar un nuevo objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer .
La fibronectina 1 actúa como un biomarcador potencial de radiorresistencia [23] y de pronóstico pan-cáncer. [24]
La fusión FN1-FGFR1 es frecuente en tumores mesenquimales fosfatúricos. [25] [26]
La fibronectina tiene efectos profundos en la cicatrización de heridas , incluida la formación de un sustrato adecuado para la migración y el crecimiento de las células durante el desarrollo y organización del tejido de granulación , así como la remodelación y resíntesis de la matriz del tejido conectivo. [27] La importancia biológica de la fibronectina in vivo se estudió durante el mecanismo de cicatrización de heridas. [27] Los niveles de fibronectina en plasma disminuyen en la inflamación aguda o después de un traumatismo quirúrgico y en pacientes con coagulación intravascular diseminada . [28]
La fibronectina se localiza en la matriz extracelular de los tejidos embrionarios y adultos (no en las membranas basales de los tejidos adultos), pero puede distribuirse más ampliamente en las lesiones inflamatorias. Durante la coagulación de la sangre, la fibronectina permanece asociada al coágulo y se reticula covalentemente con la fibrina con la ayuda del factor XIII (factor estabilizador de la fibrina). [29] [30] Los fibroblastos desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas al adherirse a la fibrina. La adhesión de los fibroblastos a la fibrina requiere fibronectina y fue más fuerte cuando la fibronectina estaba entrecruzada con la fibrina. Los pacientes con deficiencias de factor XIII muestran deterioro en la cicatrización de heridas ya que los fibroblastos no crecen bien en fibrina que carece de factor XIII. La fibronectina promueve la fagocitosis de partículas tanto por macrófagos como por fibroblastos. El depósito de colágeno en el lugar de la herida por parte de los fibroblastos se realiza con la ayuda de fibronectina. También se observó que la fibronectina estaba estrechamente asociada con las fibrillas de colágeno recién depositadas . Según el tamaño y las características de tinción histológica de las fibrillas, es probable que al menos en parte estén compuestas de colágeno tipo III ( reticulina ). Un estudio in vitro con colágeno nativo demostró que la fibronectina se une al colágeno tipo III en lugar de a otros tipos. [31]
La fibronectina plasmática, que es sintetizada por los hepatocitos , [32] y la fibronectina sintetizada por fibroblastos cultivados son similares pero no idénticas; Se han informado diferencias inmunológicas, estructurales y funcionales. [33] Es probable que estas diferencias resulten del procesamiento diferencial de un único ARNm naciente. Sin embargo, la fibronectina plasmática puede insolubilizarse en la matriz extracelular del tejido in vitro e in vivo . Tanto las fibronectinas plasmáticas como celulares en la matriz forman multímeros unidos por enlaces disulfuro de alto peso molecular . Actualmente se desconoce el mecanismo de formación de estos multímeros. Se ha demostrado que la fibronectina plasmática contiene dos sulfhidrilos libres por subunidad (X), y se ha demostrado que la fibronectina celular contiene al menos uno. Estos sulfhidrilos probablemente estén enterrados dentro de la estructura terciaria , porque los sulfhidrilos quedan expuestos cuando se desnaturaliza la fibronectina. Tal desnaturalización da como resultado la oxidación de los sulfhidrilos libres y la formación de multímeros de fibronectina unidos por enlaces disulfuro. Esto ha llevado a la especulación de que los sulfhidrilos libres pueden estar implicados en la formación de multímeros de fibronectina unidos por enlaces disulfuro en la matriz extracelular. De acuerdo con esto, la modificación con sulfhidrilo de la fibronectina con N-etilmaleimida evita la unión a las capas celulares. Los patrones de escisión tríptico de fibronectina multimérica no revelan los fragmentos con enlaces disulfuro que se esperarían si la multimerización involucrara uno o ambos sulfhidrilos libres. Los sulfhidrilos libres de la fibronectina no son necesarios para la unión de la fibronectina a la capa celular ni para su posterior incorporación a la matriz extracelular. La multimerización de fibronectina por enlaces disulfuro en la capa celular se produce mediante el intercambio de enlaces disulfuro en el tercio amino terminal rico en disulfuro de la molécula. [33]
Además de la integrina, la fibronectina se une a muchas otras moléculas del huésped y no del huésped. Por ejemplo, se ha demostrado que interactúa con proteínas como fibrina , tenascina , TNF-α, BMP-1, rotavirus NSP-4 y muchas proteínas de unión a fibronectina de bacterias (como FBP-A; FBP-B en el N- dominio terminal), así como el glucosaminoglicano, heparán sulfato .
Se ha demostrado que la fibronectina interactúa con:
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