El pénfigo vulgar es una rara enfermedad crónica de la piel con ampollas y la forma más común de pénfigo . Pénfigo se deriva de la palabra griega pemphix , que significa ampolla. [1] Se clasifica como una reacción de hipersensibilidad de tipo II en la que se forman anticuerpos contra los desmosomas , componentes de la piel que funcionan para mantener ciertas capas de piel unidas entre sí. A medida que los desmosomas son atacados, las capas de piel se separan y el cuadro clínico se asemeja a una ampolla. Estas ampollas se deben a la acantólisis o ruptura de las conexiones intercelulares mediante una respuesta mediada por autoanticuerpos. [2] Con el tiempo, la afección inevitablemente progresa sin tratamiento: las lesiones aumentan de tamaño y distribución por todo el cuerpo, comportándose fisiológicamente como una quemadura grave.
Antes de la llegada de los tratamientos modernos, la mortalidad por la enfermedad se acercaba al 90%. Hoy en día, la tasa de mortalidad con tratamiento oscila entre el 5 y el 15% debido a la introducción de corticosteroides como tratamiento primario. [3] Sin embargo, en 1998, el pénfigo vulgar fue la cuarta causa más común de muerte debido a un trastorno de la piel. Por tanto, todavía se considera "potencialmente mortal".
La enfermedad afecta principalmente a adultos de mediana edad y mayores de entre 50 y 60 años. Históricamente ha habido una mayor incidencia en las mujeres. [4]
El pénfigo vulgar se presenta más comúnmente con ampollas orales (mucosa bucal y palatina, especialmente), pero también incluye ampollas cutáneas. También pueden verse afectadas otras superficies mucosas , como la conjuntiva , la nariz, el esófago , el pene , la vulva , la vagina , el cuello uterino y el ano . Con frecuencia se observan ampollas flácidas sobre la piel sin afectar la piel que cubre las palmas y las plantas. [5]
Las ampollas comúnmente se erosionan y dejan lesiones ulceradas y erosiones . Un signo de Nikolsky positivo (inducción de ampollas en piel normal o en el borde de una ampolla) es indicativo de la enfermedad. [5]
El dolor intenso al masticar puede provocar pérdida de peso y desnutrición . [5]
El pénfigo es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos dirigidos tanto contra la desmogleína 1 como contra la desmogleína 3 presentes en los desmosomas . La pérdida de desmosomas da como resultado una pérdida de cohesión entre los queratinocitos de la epidermis y una alteración de la función de barrera que desempeña la piel intacta. El proceso se clasifica como una reacción de hipersensibilidad de tipo II (en la que los anticuerpos se unen a antígenos en los propios tejidos del cuerpo). En la histología, los queratinocitos basales generalmente todavía están adheridos a la membrana basal , lo que produce una apariencia característica llamada "tombstoning". El líquido trasudativo se acumula entre los queratinocitos y la capa basal (división suprabasal), formando una ampolla y dando lugar a lo que se conoce como signo de Nikolsky positivo . Esta es una característica contrastante del penfigoide ampolloso , que se cree que se debe a anticuerpos antihemidesmosomas, y donde el desprendimiento se produce entre la epidermis y la dermis (ampollas subepidérmicas). Clínicamente, el pénfigo vulgar se caracteriza por extensas ampollas flácidas y erosiones mucocutáneas. Se cree que la gravedad de la enfermedad, así como las lesiones de las mucosas, son directamente proporcionales a los niveles de desmogleína 3. Las formas más leves de pénfigo (como las foliares y las eritematosas) son más antidesmogleína 1.
La enfermedad surge con mayor frecuencia en personas de mediana edad o mayores, y generalmente comienza con una ampolla que se rompe fácilmente. También puede comenzar con ampollas en la boca. Las lesiones pueden llegar a ser bastante extensas.
Al tratarse de una enfermedad rara, el diagnóstico suele ser complicado y lleva mucho tiempo. Al principio de la enfermedad, los pacientes pueden tener erosiones en la boca o ampollas en la piel. Estas ampollas pueden causar picazón o dolor. En teoría, las ampollas deberían presentar un signo de Nikolsky positivo , en el que la piel se desprende al frotarla ligeramente, pero esto no siempre es fiable. El estándar de oro para el diagnóstico es una biopsia por punción del área alrededor de la lesión que se examina mediante tinción inmunofluorescente directa , en la que las células son acantolíticas , es decir, carecen de las conexiones intercelulares normales que las mantienen unidas. Estos también se pueden ver en una prueba de Tzanck . Estas células son básicamente queratinocitos nucleados y redondeados que se forman debido al daño mediado por anticuerpos a la proteína de adhesión celular desmogleína .
El pénfigo vulgar se confunde fácilmente con el impétigo y la candidiasis . La IgG4 se considera patógena. El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas de las infecciones que causan estas otras afecciones y por la falta de respuesta al tratamiento con antibióticos . [6]
Históricamente se han utilizado corticosteroides y otros medicamentos inmunosupresores para reducir los síntomas del pénfigo; sin embargo, los esteroides se asocian con efectos secundarios graves y duraderos y su uso debe limitarse tanto como sea posible. También se han utilizado con distintos grados de éxito inmunoglobulina intravenosa , micofenolato de mofetilo , metotrexato , azatioprina y ciclofosfamida .
Una alternativa establecida a los esteroides son los anticuerpos monoclonales como el rituximab , que se utilizan cada vez más como tratamiento de primera línea. En el verano de 2018, la FDA otorgó la aprobación total al rituximab para esta aplicación, luego de una evaluación rápida exitosa. [7] En numerosas series de casos, muchos pacientes logran la remisión después de un ciclo de rituximab. El tratamiento tiene más éxito si se inicia tempranamente en el curso de la enfermedad, tal vez incluso en el momento del diagnóstico. El tratamiento con rituximab combinado con infusiones mensuales de inmunoglobulina intravenosa ha dado lugar a una remisión a largo plazo sin recurrencia de la enfermedad 10 años después de suspender el tratamiento. [8] Este fue un estudio de prueba pequeño de 11 pacientes con 10 pacientes seguidos hasta su finalización.
Debido al uso exitoso de rituximab, un tratamiento monoclonal anti-CD20, en el manejo de esta enfermedad, se han explorado otros fármacos anti-CD20 como ocrelizumab , [9] veltuzumab , [10] y ofatumumab [11] como tratamientos potenciales.
Las empresas clave en la terapéutica del pénfigo vulgar incluyen Principia Biopharma, Topas Therapeutics y Argenx BVBA. [ cita necesaria ] Rituximab demostró una eficacia superior en comparación con el micofenolato de mofetilo en un ensayo clínico de fase III, cuyos resultados se publicaron en 2021. [12]
El pénfigo vulgar es una enfermedad relativamente rara que sólo afecta a entre 1 y 5 personas por cada millón en el Reino Unido, con una incidencia de entre 1 y 10 casos por cada millón de personas en todo el mundo. Hay una prevalencia estimada de más de 14.000 casos en los Estados Unidos [13] y de más de 42.400 en los siete mercados principales (EE. UU., Reino Unido, Japón, Alemania, Francia, Italia y España), lo que es cinco veces más frecuente que el pénfigo foliáceo . [ cita necesaria ]
Los casos de P. vulgaris generalmente no se desarrollan hasta después de los 50 años aproximadamente. La enfermedad no es contagiosa, lo que significa que no se puede transmitir de persona a persona. [14] En 2012, investigadores israelíes indicaron que habían identificado una causa genética para la enfermedad, que indicaron que tenía 40 veces más probabilidades de afectar a los judíos en comparación con otros grupos demográficos. [15]
El conjunto de datos es pequeño para las enfermedades raras. Algunas fuentes afirman que las mujeres son más afectadas por la enfermedad, mientras que otras, hombres y mujeres se ven igualmente afectados. La organización de defensa de los pacientes NORD considera que personas de muchas culturas y orígenes raciales diferentes se ven afectadas de manera similar, pero con predominio de judíos asquenazíes, personas de ascendencia mediterránea, del norte de India y persa. [16] Tampoco se han encontrado diferencias en la tasa de enfermedad cuando se analizan los factores socioeconómicos. [13] Si no se trata, 8 de cada 10 personas con la enfermedad mueren en un año y la causa de muerte es infección o pérdida de líquidos, lo cual es muy común en las llagas abiertas y en carne viva que son características de P. vulgaris. Con tratamiento, sólo aproximadamente 1 de cada 10 personas con la enfermedad muere, ya sea por la afección o por los efectos secundarios del medicamento. [14]
Un efecto de que la enfermedad sea tan rara es que no hay evidencia suficiente para demostrar que los tratamientos que se utilizan actualmente sean tan efectivos como podrían ser. Los médicos están tratando de encontrar agentes ahorradores de esteroides eficaces para utilizar en el tratamiento y disminuir los efectos secundarios del tratamiento con esteroides a largo plazo. La pequeña cantidad de casos hace que sea difícil probar la significación estadística entre los grupos afectados y de control al probar si estos tipos de tratamientos sistemáticos son efectivos. [17]
En 2016 se informó sobre una investigación sobre el uso de células T genéticamente modificadas para tratar el pénfigo vulgar en ratones. [18] [19] Rituximab ataca indiscriminadamente a todas las células B , lo que reduce la capacidad del cuerpo para controlar las infecciones. En el tratamiento experimental, las células T humanas están diseñadas genéticamente para reconocer sólo aquellas células B que producen anticuerpos contra la desmogleína. En la PV, las células B autorreactivas producen anticuerpos contra Dsg3, lo que altera su función adhesiva y provoca ampollas en la piel. Al expresar Dsg3 en sus superficies, las células CAAR-T atraen a esas células B y las matan. Las células Dsg 3 CAAR-T eliminaron las células B específicas de Dsg3 en placas de laboratorio y en ratones, informaron los investigadores en ese momento.